La linfangioleiomiomatosis (LAM) es el crecimiento solapado, progresivo de células musculares lisas en los pulmones, los vasos sanguíneos y linfáticos pulmonares y las pleuras. Es rara y aparece mayormente en mujeres jóvenes. Los síntomas consisten en disnea, tos, dolor torácico y hemoptisis; los derrames quilosos y el neumotórax espontáneo son frecuentes. El diagnóstico se sospecha por los síntomas y la radiografía de tórax y se confirma con una TC de alta resolución. El tratamiento es la terapia con sirolimús o el trasplante pulmonar. El pronóstico es incierto, pero el trastorno es lentamente progresivo y en el transcurso de los años a menudo conduce a la insuficiencia respiratoria y la muerte.
La linfangioleiomiomatosis (LAM) es una enfermedad rara que afecta típicamente a mujeres entre 20 y 40 años. Existe mayor riesgo en las mujeres de raza blanca. La linfangioleiomiomatosis afecta a < 1 cada 1 millón de personas por año (1); sin embargo, con los avances en el cribado, la prevalencia está aumentando (2).
La linfangioleiomiomatosis se caracteriza por la proliferación de células atípicas de músculo liso en todo el tórax, que incluye el parénquima pulmonar, el sistema vascular, los linfáticos y las pleuras, que conduce a la distorsión de la arquitectura pulmonar, enfisema quístico y deterioro progresivo de la función pulmonar.
Referencias generales
1. Harknett EC, Chang WY, Byrnes S, et al. Use of variability in national and regional data to estimate the prevalence of lymphangioleiomyomatosis. QJM 2011;104(11):971-979. doi:10.1093/qjmed/hcr116
2. Lynn E, Forde SH, Franciosi AN, et al. Updated Prevalence of Lymphangioleiomyomatosis in Europe. Am J Respir Crit Care Med 2024;209(4):456-459. doi:10.1164/rccm.202310-1736LE
Etiología de la linfangioleiomiomatosis
Se piensa que la causa de la linfangioleiomiomatosis son mutaciones genéticas de pérdida de función de las proteínas de esclerosis tuberosa, tuberina y hamartina. La expresión no regulada de factores de crecimiento ha sido implicada en la patogenia. La hipótesis de que las hormonas sexuales femeninas participan en la patogenia sigue sin comprobarse.
La enfermedad en general aparece espontáneamente, pero tiene muchas similitudes con los hallazgos pulmonares de la esclerosis tuberosa; la linfangioleiomiomatosis aparece en algunos pacientes con esclerosis tuberosa y es considerada por algunos autores como una forma leve o incompleta de dicha esclerosis. Se describieron mutaciones en el gen 2 del complejo de esclerosis tuberosa (TSC-2) en células de linfangioleiomiomatosis y angiomiolipomas (hamartomas renales benignos formados por músculo liso, vasos sanguíneos y tejido adiposo). Los angiomiolipomas ocurren en hasta el 50% de los pacientes con linfangioleiomiomatosis (LLM). Estas observaciones sugieren 1 de 2 posibilidades:
El mosaicismo somático para las mutaciones de TSC-2 dentro de los pulmones y los riñones produce focos de enfermedad superpuestos sobre un fondo de células normales dentro de estos tejidos (aunque podrían esperarse varios sitios separados de enfermedad). Estas mutaciones producen una sobreexpresión no regulada de factores de crecimiento (p. ej., factor de crecimiento endotelial vascular [VEGF], factor de crecimiento similar a la insulina [IGF], factor de crecimiento derivado de plaquetas [PDGF], factor de crecimiento de fibroblastos [FGF]), que también se piensa que contribuyen a la progresión de la enfermedad. Las metaloproteinasas de la matriz y las catepsinas pueden ser responsables de las migraciones celulares y la diferenciación, que contribuyen a la remodelación tisular.
La linfangioleiomiomatosis representa una neoplasia de bajo grado, destructiva, metastatizante, tal vez de origen uterino, que se propaga a través del sistema linfático.
Signos y síntomas de la linfangioleiomiomatosis
Los síntomas iniciales de la linfangioleiomiomatosis son fatiga y disnea (especialmente durante el esfuerzo). Estos síntomas pueden malinterpretarse como síntomas de asma o de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Con menor frecuencia pueden ocurrir tos, dolor torácico y hemoptisis. Hay pocos signos de enfermedad, pero algunas mujeres tienen crepitantes y roncus. Raramente, ocurre hipertensión pulmonar.
Muchos pacientes presentan neumotórax espontáneo pneumotórax, así como derrames pleurales. También puede presentarse con manifestaciones de linfadenopatía axial, causando frecuentemente obstrucción linfática, como quilotórax, ascitis quilosa y quiluria. Se cree que los síntomas empeoran durante el embarazo.
Los angiomiolipomas renales, aunque suelen ser asintomáticos, pueden causar hemorragia si alcanzan gran crecimiento (p. ej., > 4 cm) y en general se manifiestan como hematuria o dolor lumbar.
Diagnóstico de linfangioleiomiomatosis
Radiografía de tórax y TC de alta resolución (TCAR)
Prueba de la función pulmonar
Prueba de VEGF-D
Biopsia de pulmón si la TC de alta resolución y la evaluación de VEGF-D no son diagnósticas
El diagnóstico de la linfangioleiomiomatosis se sospecha en mujeres jóvenes con disnea más cambios intersticiales con volúmenes pulmonares normales o aumentados en la radiografía de tórax, neumotórax espontáneo o derrame quiloso (1). La linfangioleiomiomatosis a menudo se diagnostica erróneamente como otra forma de enfermedad pulmonar intersticial.
La TC de alta resolución se recomienda en todas las pacientes en las que se presume este trastorno; los hallazgos de quistes múltiples pequeños, distribuidos en forma difusa, de pared delgada, suelen ser patognomónicos de linfangioleiomiomatosis. En los estudios de diagnóstico por imágenes puede identificarse neumotórax, derrames pleurales y derrames quilosos (en el tórax o el abdomen).
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Se recomienda la prueba de VEGF-D (factor de crecimiento endotelial vascular D) en suero. Los niveles séricos de VEGF-D están elevados en la mayoría de las mujeres con linfangioleiomiomatosis y son normales en mujeres con otras formas de enfermedad pulmonar quística. Un nivel elevado de VEGF-D puede confirmar la linfangioleiomiomatosis, pero un nivel normal no excluye el diagnóstico (2).
La biopsia (quirúrgica) solo está indicada cuando los hallazgos de la TC de alta resolución y la evaluación de VEFG-D no son diagnósticos. Los hallazgo de proliferación anormal de células de músculo liso (células LAM) asociada con cambios quísticos en el examen histológico confirman la enfermedad.
Las pruebas de función pulmonar apoyan el diagnóstico y son especialmente útiles para la monitorización. Los hallazgos típicos son los de un patrón obstructivo u obstructivo restrictivo mixto. Los pulmones suelen estar hiperinsuflados con un aumento de la capacidad pulmonar total (CPT) y del volumen de gas torácico. En general, hay atrapamiento de gas (un aumento del volumen residual [VR] y relación VR/CPT). La presión parcial de oxígeno arterial (PaO2) y la capacidad de difusión pulmonar para el monóxido de carbono (DLCO) están comúnmente reducidas. En la mayoría de las pacientes, se reduce el rendimiento durante el ejercicio.
Referencias del diagnóstico
1. McCarthy C, Gupta N, Johnson SR, Yu JJ, McCormack FX. Lymphangioleiomyomatosis: pathogenesis, clinical features, diagnosis, and management. Lancet Respir Med 2021;9(11):1313-1327. doi:10.1016/S2213-2600(21)00228-9
2. McCormack FX, Gupta N, Finlay GR, et al: Official American Thoracic Society/Japanese Respiratory Society Clinical Practice Guidelines: Lymphangioleiomyomatosis Diagnosis and Management. Am J Respir Crit Care Med 194 (6):748–761, 2016.
Tratamiento de la linfangioleiomiomatosis
Sirolimús
Trasplante de pulmón
El sirolimus (un inhibidor de mTOR) puede ayudar a estabilizar o retardar el deterioro de la función pulmonar en los pacientes con insuficiencia pulmonar moderada (volumen espiratorio forzado en 1 segundo [VEF1] < 70% del valor teórico). El tratamiento con sirolimús se recomienda para pacientes con función pulmonar anormal o en deterioro (1). Los tratamientos alternativos, como la manipulación hormonal con progestágenos, el tamoxifeno, la ooforectomía o la terapia antiinflamatoria con tetraciclina son en gran medida ineficaces y no se recomiendan.
El neumotórax puede ser difícil de tratar porque a menudo es recidivante, bilateral y responde menos a las medidas habituales. El neumotórax recidivante requiere abrasión pleural, pleurodesis con talco o química o pleurectomía. La embolización para prevenir la hemorragia debe considerarse para los angiomiolipomas > 4 cm.
El tratamiento estándar de la linfangioleiomiomatosis es el trasplante de pulmón, pero el trastorno puede reaparecer en los pulmones trasplantados.
La mayoría de las pacientes toleran bien los viajes aéreos (2).
Referencias del tratamiento
1. Feemster LC, Lyons PG, Chatterjee RS, et al. Summary for Clinicians: Lymphangioleiomyomatosis Diagnosis and Management Clinical Practice Guideline. Ann Am Thorac Soc 2017;14(7):1073-1075. doi:10.1513/AnnalsATS.201609-685CME
2. Taveira-DaSilva AM, Burstein D, Hathaway OM, et al. Pneumothorax after air travel in lymphangioleiomyomatosis, idiopathic pulmonary fibrosis, and sarcoidosis. Chest 2009;136(3):665-670. doi:10.1378/chest.08-3034
Pronóstico de la linfangioleiomiomatosis
El pronóstico para los pacientes con linfangioleiomiomatosis es incierto porque la enfermedad es demasiado rara y la evolución clínica de las pacientes con linfangioleiomiomatosis es variable. En general, la enfermedad es lentamente progresiva, que conduce por último a la insuficiencia respiratoria y la muerte. Las tasas de supervivencia estimadas a 10 años son variables, pero superan el 90% y son más favorables de lo que se creía previamente (1). Debe advertirse a las mujeres que la progresión puede acelerarse durante el embarazo.
Referencia del pronóstico
1. Gupta N, Lee HS, Ryu JH, et al. The NHLBI LAM Registry: Prognostic Physiologic and Radiologic Biomarkers Emerge From a 15-Year Prospective Longitudinal Analysis. Chest 2019;155(2):288-296. doi:10.1016/j.chest.2018.06.016
Conceptos clave
La linfangioleiomiomatosis (LAM) puede imitar la enfermedad pulmonar intersticial, pero en realidad es un crecimiento raro, lentamente progresivo, de células de músculo liso en varios órganos, incluyendo los pulmones.
Considere este diagnóstico en mujeres jóvenes con disnea inexplicable y cambios intersticiales con volúmenes pulmonares normales o aumentados en la radiografía de tórax, neumotórax espontáneo o derrame pleural quiloso.
Realice TC de alta resolución y la prueba de VEGF-D (por las siglas en inglés de factor de crecimiento vascular endotelial D); si los resultados no son concluyentes, considere una biopsia pulmonar quirúrgica.
Considerar la posibilidad de tratamiento con sirolimús para linfangioleiomiomatosis con función pulmonar anormal o que se deteriora en forma progresiva.
Más información
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