(Voir aussi Revue générale des lymphomes.)
Les lymphomes non hodgkiniens sont plus fréquents que les lymphomes d'Hodgkin. C'est le 6e cancer par ordre de fréquence aux États-Unis et représente 5% de tous les nouveaux cancers aux États-Unis chaque année et 4% de tous les décès par cancer. Plus de 70 000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année, dans toutes les classes d'âge. Les lymphomes non hodgkiniens ne représentent pas une entité unique, mais plutôt un ensemble de pathologies malignes des lymphocytes avec un certain nombre de sous-groupes subdivisés en types agressifs et indolents. L'incidence augmente avec l'âge (âge médian, 50 ans).
Étiologie
La cause des lymphomes non hodgkiniens est inconnue, bien que, comme pour les leucémies, il existe des arguments en faveur d'une origine virale (p. ex., Human T-cell Leukemia-lymphoma virus, virus Epstein-Barr, virus de l'hépatite B, virus de l'hépatite C, VIH, human herpesvirus 8). Les bactéries telles que Helicobacter pylori augmentent également le risque de lymphome.
Les patients présentant un risque accru de lymphome non hodgkinien comprennent ceux qui ont un
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Déficit immunitaire secondaire (p. ex., induit par des médicaments immunosuppresseurs, tels que ceux utilisés dans les troubles rhumatologiques et la transplantation d'organes solides)
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Exposition à certains produits chimiques (p. ex., certains herbicides et insecticides)
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Inflammation chronique et hyperplasie réactive des ganglions lymphatiques
Le lymphome non hodgkinien est le 2e cancer le plus fréquent chez les patients infectés par le VIH, et chez certains patients un SIDA peut être découvert lors du diagnostic du lymphome. En effet, tous les patients qui ont un lymphome non hodgkinien sont d'abord dépistés pour le VIH et les virus de l'hépatite.
Les facteurs génétiques semblent avoir un rôle. Des données récentes montrent que certains polymorphismes mononucléotidiques augmentent le risque de lymphome. De plus, les patients ayant un parent au premier degré atteint d'un lymphome hodgkinien ou non hodgkinien présentent un risque accru de lymphome non hodgkinien.
Physiopathologie
La plupart (80 à 85%) des lymphomes non hodgkiniens proviennent des lymphocytes B; les autres lymphomes non hodgkiniens proviennent des lymphocytes T ou des cellules NK (Natural Killer). La cellule atteinte peut être soit un précurseur soit une cellule mature. Le stade de la différenciation lymphocytaire à laquelle se produit l'événement oncogène détermine la présentation et l'évolution de la maladie.
La plupart des lymphomes sont nodaux avec une atteinte variable de la moelle osseuse et du sang périphérique. Un tableau clinique proche d'une leucémie, avec hyperlymphocytose périphérique et atteinte médullaire, peut être retrouvé jusque dans 50% des formes de l'enfant et environ 20% de certaines formes de l'adulte. Les patients considérés comme ayant un lymphome comprennent ceux qui ont les caractéristiques suivantes
Une phase leucémique évidente est moins fréquente dans les lymphomes agressifs.
Une hypogammaglobulinémie provoquée par une diminution progressive de la production d'immunoglobulines est présente chez 15% des patients au moment du diagnostic. Elle augmente le risque d'infection bactérienne grave et peut nécessiter un remplacement par une immunoglobuline intraveineuse.
Classification
La classification anatomopathologique des lymphomes non hodgkiniens continue à évoluer, du fait de l'évolution des connaissances nouvelles sur les cellules à l'origine de la maladie et les bases biologiques de ce groupe hétérogène. La 2016 WHO classification est satisfaisante car elle intègre l'immunophénotype, le génotype et la cytogénétique mais de nombreux autres systèmes existent (p. ex., classification de Lyon).
On distingue généralement les lymphomes non hodgkiniens indolents des lymphomes agressifs:
Chez l'enfant, les lymphomes non hodgkiniens sont presque toujours agressifs. Les lymphomes folliculaires et les autres lymphomes de bas grade sont inhabituels. Le traitement des lymphomes agressifs (lymphome de Burkitt, lymphome diffus à grands lymphocytes B et lymphome lymphoblastique) pose des problèmes spécifiques, notamment du fait de l'atteinte gastro-intestinale (en particulier de l'iléon terminal); de la diffusion méningée (nécessitant un traitement ou une prophylaxie du LCR); et des autres sites sanctuaires de la maladie (p. ex., testicules, cerveau). En outre, ces lymphomes étant potentiellement curables, l'impact des effets indésirables et le pronostic doivent être pris en compte, en particulier les risques de cancer secondaire tardif, les séquelles cardiorespiratoires, la préservation de la fertilité et les conséquences sur le développement. Les recherches actuelles se concentrent sur ces domaines, ainsi que sur les événements moléculaires et sur les facteurs prédictifs de lymphome chez l'enfant et l'adulte.
Symptomatologie
La plupart des patients ont au début un des signes suivants
Les ganglions augmentés de volumes sont élastiques, isolés initialement et secondairement se fondent par la suite en masses. Les ganglions affectés ne sont généralement pas douloureux, contrairement aux ganglions des infections virales. L'atteinte ganglionnaire est localisée chez certains patients, mais, dans la plupart des cas, elle est multifocale. L'examen clinique initial doit rechercher soigneusement des ganglions cervicaux, axillaires, inguinaux et fémoraux.
Chez certains patients, des ganglions médiastinaux et rétropéritonéaux augmentés de volume produisent des symptômes de compression. Les plus importants d'entre eux sont
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Compression de la veine cave supérieure: essoufflement et œdème facial (Syndrome cave supérieur)
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Compression de l'arbre biliaire externe: ictère
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Compression des uretères: hydronéphrose
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Occlusion intestinale: vomissements et constipation
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Perturbation du drainage lymphatique: liquide pleural ou péritonéal chyleux ou lymphœdème d'un membre inférieur
La peau est atteinte dans certains lymphomes non hodgkiniens. Les lymphomes non hodgkiniens à lymphocytes B peuvent affecter le cuir chevelu (lymphomes non hodgkiniens folliculaires) ou les jambes (grosses cellules), causant généralement des nodules érythémateux légèrement surélevés. Dans les lymphomes non hodgkiniens à lymphocytes T cutanés, les lésions cutanées peuvent consister en des tumeurs, des plaques ou des papules ou un érythème diffus non palpable ou des papules discrètes.
Les symptômes systémiques (p. ex., fatigue, fièvres, sueurs nocturnes, perte de poids) sont les premières manifestations chez certains patients. Ces patients peuvent ne pas avoir remarqué de lymphadénopathie ou ne pas avoir de maladie externe palpable; ces patients nécessitent une imagerie TDM ou PET pour mettre en évidence la ou les lésion(s).
Une anémie est présente initialement chez près de 33% des patients et est retrouvée finalement dans la plupart des cas. Elle peut être provoquée par le saignement d'un lymphome gastro-intestinal, qu'il y ait ou non une thrombopénie; par une hémolyse par hypersplénisme, ou une anémie hémolytique Coombs positive; par une infiltration médullaire par un lymphome; ou par la myélosuppression induite par une chimiothérapie ou une radiothérapie.
Manifestations de certains lymphomes particuliers
Les lymphomes/leucémies T de l'adulte (associés à HTLV-1 [Human T-lymphotrophic virus-1) ont une évolution clinique fulminante, avec infiltration cutanée, lymphadénopathies, hépatosplénomégalie et leucémie. Les cellules leucémiques des lymphocytes T malins qui ont très fréquemment des noyaux multilobés. Une hypercalcémie est fréquente, plus liée à des facteurs humoraux qu'à un envahissement osseux direct.
Les lymphomes anaplasiques à grandes cellules peuvent causer des lésions cutanées, des adénopathies et des lésions viscérales rapidement progressives. Cette maladie peut être confondue avec un lymphome d'Hodgkin ou un carcinome métastatique non différencié.
Diagnostic
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Biopsie de ganglion lymphatique
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Un myélogramme unilatéral et une biopsie de moelle osseuse sont pratiqués chez la plupart des patients
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FDG-PET/TDM thoracique et abdomino-pelvienne pour la classification par stades
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IRM du cerveau et/ou de la moelle épinière si des symptômes neurologiques sont présents
Comme dans le lymphome d'Hodgkin, le diagnostic de lymphome non hodgkinien est habituellement évoqué devant
La présence d'une adénopathie indolore peut également faire évoquer une mononucléose infectieuse, une toxoplasmose, une infection à cytomégalovirus, une primo-infection à VIH ou une leucémie.
Les anomalies de la rx thorax peuvent mimer un carcinome pulmonaire, une sarcoïdose ou une tuberculose.
Moins fréquemment, les patients sont diagnostiqués devant une hyperlymphocytose retrouvée sur une NFS réalisée pour des symptômes non spécifiques. Dans ces circonstances, le diagnostic différentiel inclut les leucémies, une infection due au virus Epstein-Barr ou un syndrome de Duncan (syndrome lymphoprolifératif lié à l'X).
Les tests nécessaires pour établir le diagnostic sont suivis de tests pour compléter la classification par stade et évaluer l'étiologie et le pronostic.
Tests diagnostiques
Les ganglions lymphatiques augmentés de volume sont biopsiés. Si un ganglion est palpable, aucune imagerie n'est nécessaire initialement, bien qu'une TDM ou une échographie puissent être nécessaires pour planifier correctement les tests ultérieurs.
Si la lésion est facilement palpable, une biopsie excisionnelle est préférable. Si la lésion est située dans le poumon ou l'abdomen, une biopsie au trocart (de calibre 18 à 20) réalisée sous guidage TDM ou échographique peut souvent obtenir un prélèvement permettant le diagnostic. Une biopsie à l'aiguille fine (percutanée ou bronchoscopique) ne produira pas de tissu suffisant, en particulier pour le diagnostic initial; la biopsie au trocart est préférée si elle est jugée sans danger.
Les biopsies doivent être examinées par un pathologiste spécialisé dans le diagnostic du lymphome. Si ce service n'est pas disponible localement, les lames doivent être envoyées à un laboratoire de référence ayant une expertise en hématopathologie. La classification correcte du lymphome non hodgkinien est essentielle à la planification du traitement. Les lymphomes non hodgkiniens sont potentiellement curables, mais sans diagnostic précis, un traitement optimal peut ne pas être choisi.
Les critères histologiques sur la biopsie sont la destruction de l'architecture normale des ganglions lymphatiques et un envahissement de la capsule et de la graisse adjacente par les cellules malignes. Les études d'immunophénotypage visant à déterminer l'origine cellulaire caractérisent le sous-type spécifique et permettent d'évaluer le pronostic et de définir la prise en charge thérapeutique; ces études peuvent aussi être faites sur des cellules sanguines si elles sont présentes, mais généralement ces colorations sont appliquées sur du tissu fixé au formol et inclus dans de la paraffine. La mise en évidence de l'Ag leucocytaire commun CD45 par la méthode d'immunoperoxydase élimine le diagnostic de carcinome métastatique, qui fait souvent partie des diagnostics différentiels " des cancers indifférenciés ". La recherche de l'Ag leucocytaire commun, l'identification de la plupart des marqueurs de surface et des réarrangements géniques (pour documenter la clonalité des lymphomes B ou T) peuvent être réalisés sur tissus fixés. La cytogénétique et la cytométrie en flux nécessitent du tissu frais.
Examens de classification par stades
Une fois le diagnostic de lymphome posé, des examens de classification par stades sont effectués.
Une FDG-PET/TDM combinée du thorax, de l'abdomen et du bassin est recommandée. La PET/TDM permet de localiser avec précision les lésions, leur taille (par la TDM) et le métabolisme de la tumeur (par la FDG-PET). Si la FDG-PET/TDM au n'est pas disponible, une TDM du thorax, de l'abdomen et du bassin est effectué.
Un myélogramme et une biopsie de moelle osseuse sont effectués chez presque tous les patients qui ont un lymphome non hodgkinien. Bien que des biopsies bilatérales de la crête iliaque postérieure puissent être réalisées, une biopsie unilatérale est possible. La biopsie de la moelle osseuse peut ne pas être nécessaire pour la classification par stades des lymphomes non hodgkiniens à grandes cellules si une PET a été effectuée parce que la PET-FDG a une grande sensibilité pour détecter l'atteinte de la moelle osseuse; cela ne vaut pas pour les lymphomes non hodgkiniens de bas grade ou les lymphomes non hodgkiniens à lymphocytes T, dans lesquels la biopsie de la moelle osseuse est systématique.
Exploration destinées aux complications et pronostic
Les tests sanguins comprennent généralement une NFS, un comptage des GB, les tests de la fonction rénale et hépatique (dont la créatinine sérique, la bilirubine, le calcium, l'AST, l'albumine, la phosphatase alcaline et la lactate déshydrogénase), l'acide urique, la bêta-2 microglobuline et la vitamine D. Une électrophorèse des protéines sériques avec taux d'IgG, d'IgA et d'IgM est également effectuée.
D'autres examens biologiques sont effectués en fonction des signes (p. ex., IRM du cerveau et/ou de la moelle épinière en cas de symptômes neurologiques). Si les taux d'acide urique sont élevés, le taux de G6PD sérique est vérifié car le déficit en G6PD exclut le traitement par la rasburicase (pour éviter un syndrome de lyse tumorale).
Test de l'étiologie
Les patients qui ont un lymphome non hodgkinien doivent être dépistés à la recherche du HIV et de l'hépatite B et C. Les patients chez qui on a diagnostiqué une leucémie/lymphome à cellules T adultes (ATLL) sont également testés à la recherche du virus lymphotrope T de type 1 humain (human T-cell lymphotropic virus type 1, HTLV-1) ( Infections à HTLV).
Classification par stades
Une fois le diagnostic établi, le stade est déterminé afin de guider le traitement. Le système communément utilisé est la classification par stade d'Ann Arbor qui intègre les symptômes; les signes d'examen clinique; l'imagerie, dont la rx thorax, la TDM du thorax, et abdomino-pelvienne et la PET; et la biopsie de moelle osseuse dans certains cas. Les modifications de Cotswold de la classification d'Ann Arbor ( Modification de Cotswold de la classification par stades d'Ann Arbor des lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens) intègre en plus la valeur pronostique de l'importance de la masse tumorale de la tumeur et les sites de la maladie.
Bien que des formes localisées de lymphome non hodgkinien (stade I) existent, la maladie est habituellement disséminée lors de sa découverte.
Modification de Cotswold de la classification par stades d'Ann Arbor des lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens
Pronostic
Le pronostic varie selon le type et le stade du lymphome et les facteurs individuels du patient. En général, les patients qui ont un lymphome à lymphocytes T périphériques ou NK/T ont un pronostic plus sombre que ceux qui ont un lymphome non hodgkinien à lymphocytes B. Le pronostic de chacun des sous-types de lymphomes non hodgkiniens est lié aux différences de la biologie cellulaire tumorale.
Le système de cotation pronostique le plus couramment utilisé est l'IPI (International Prognostic Index) for Diffuse Large B-cell Lymphoma Prognosis (R-IPI). Le score IPI n'est utilisé que dans le lymphome diffus à grandes cellules B. Il existe également des systèmes de notation du lymphome folliculaire (FLIPI) et du lymphome à cellules du manteau (MIPI). Des calculatrices en ligne permettent d'estimer le pronostic dans d'autres types de lymphome non hodgkinien également.
L'IPI (International Prognostic Index) prend en compte 5 facteurs de risque:
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Âge > 60 ans
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Un mauvais " performance status " (pouvant être évalué en utilisant le système de l'Eastern Cooperative Oncology Group tool)
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Des LDH élevées,
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> 1 site extra-ganglionnaire
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Une maladie au stade III ou IV
La survie diminue avec l'augmentation du nombre de facteurs de risque. Les patients des groupes à haut risque (patients présentant 4 ou 5 facteurs de risque) ont aujourd'hui une survie à 5 ans de 50%. Les patients n'ayant aucun de ces facteurs de risque ont un taux de guérison très élevé. Le score initial de l'IPI utilise les 5 facteurs comme variables discrètes (c'est-à-dire, un âge de plus de 60 ans ou de moins de 60 ans). Une modification récente, la Diffuse Large B-cell Lymphoma Prognosis (IPI24), qui calcule la probabilité d'être indemne de maladie à 24 mois après le diagnostic, intègre les facteurs ci-dessus comme variables continues et intègre également le nombre absolu de lymphocytes.
Traitement
Les traitements varient considérablement selon le type cellulaire. De ce fait ces traitements sont trop nombreux pour être décrits de façon détaillée. On peut définir les grandes lignes de traitement en fonction du caractère localisé ou disséminé de la maladie et de la forme agressive ou indolente. Les lymphomes de Burkitt et les lymphomes cutanés à cellules T sont discutés ailleurs.
Maladie localisée (stade I)
Dans le lymphome non hodgkinien de stade I (rare parce que la plupart des patients ont un stade II à IV au moment du diagnostic), la radiothérapie externe peut être le seul traitement initial. La radiothérapie régionale peut permettre un contrôle à long terme et même guérir environ 40% des patients de stade I.
Les lymphomes lymphoblastiques de stade I ou de type Burkitt doivent être traités intensivement par une polychimiothérapie et une prophylaxie neuroméningée.
Maladie avancée (stades II-IV)
La plupart des patients qui ont tous les types de lymphome non hodgkinien qui ont une maladie de stade II à IV sont des candidats à la chimio-immunothérapie. Dans ces cas, la radiothérapie peut être utilisée pour limiter le nombre de cycles de chimio-immunothérapie ou pour fournir un traitement localisé pour réduire les sites résiduels massifs de la maladie.
Le traitement des lymphomes de bas grade est très variable. Ces lymphomes étant hautement traitables mais ne peuvent pas être guéris de manière fiable, le traitement peut ne pas être recommandé initialement chez les patients asymptomatiques, bien qu'avec l'avènement de l'immunothérapie par rituximab anti-CD20, certains d'entre eux puissent recevoir une immunothérapie seule. Cette stratégie peut retarder la nécessité d'introduire une chimiothérapie myélosuppressive, mais il n'a pas été démontré que l'immunothérapie précoce seule avait un impact sur la survie globale. Les patients présentant des symptômes ou ceux qui ont une maladie volumineuse qui mettent en danger les organes vitaux sont traités par chimio-immunothérapie. Dans certains cas, l'anticorps anti-CD20 radiomarqué peut être utilisé pour cibler le rayonnement sur la cellule tumorale sans endommager les organes normaux proches.
Dans le cas des lymphomes B agressif (p. ex., diffus à grands lymphocytes B), le traitement standard est l'association rituximab plus cyclophosphamide, hydroxydaunorubicine (doxorubicine), vincristine, et prednisone (R-CHOP). Une réponse complète avec régression de la maladie est attendue dans 80% des cas, avec un taux de guérison global de 60%. Ces résultats varient significativement selon le score IPI. Les patients exempts de maladie à 24 mois ou plus après le diagnostic ont une espérance de vie similaire à celle de la population appariée selon l'âge et le sexe. Ce facteur clé peut guider les stratégies de suivi de cette population de patients.
Les taux de guérison ont été améliorés par le R-CHOP, de sorte que la transplantation autologue n'est pas utilisée comme traitement adjuvant en cas de réponse métabolique complète (c'est-à-dire, déterminée par la PET) à la fin du traitement.
L'approche dans le lymphome non hodgkinien périphérique à lymphocytes T et le lymphome primitif du système nerveux central est différente. Chez ces patients, greffe de cellules souches autologues est proposée aux répondeurs initiaux avant que la rechute se produise.
Rechute de lymphome
Les patients atteints de le lymphome diffus à grandes cellules B ou de lymphome non hodgkinien à cellules du manteau qui ne sont pas en rémission à la fin du traitement ou qui rechutent sont traités par des protocoles de sauvetage suivis d'une greffe de cellules souches autologues s'ils ont < 75 ans et sont en bonne santé. Ce traitement peut guérir 40% de cette population de patients. Dans ces situations, les cellules souches sont obtenues chez le patient par leucophérèse du sang périphérique. Chez les patients jeunes et chez ceux qui ont des cellules tumorales circulantes dans le sang, les cellules souches provenant d'un frère ou d'une sœur compatible (greffes allogéniques) peuvent être très efficaces. En général, plus le patient est âgé, moins une greffe allogénique sera proposée, car elle présente des taux plus élevés de complications de la transplantation.
Les patients non éligibles à la transplantation ou qui rechutent après la transplantation reçoivent des thérapies de sauvetage. Ces thérapies varient considérablement et changent constamment à mesure que de nouveaux agents sont développés.
Dans les lymphomes agressifs une guérison peut être espérée chez 30 à 50% des patients éligibles après traitement myéloablatif et transplantation.
Dans le cas des lymphomes indolents, la guérison après autogreffe de cellules souches est incertaine, bien que le taux de rémission puisse être supérieur à celui obtenu par un traitement de 2e ligne sans greffe. La transplantation allogénique d'intensité réduite est une option potentiellement curative chez certains patients qui présentent un lymphome indolent.
La mortalité des patients qui subissent une transplantation myéloablative a diminué de manière très importante à 1 à 2% pour la plupart des autogreffes et à 15% à 20% pour la plupart des allogreffes (selon l'âge).
Complications du traitement
Une complication immédiate de la plupart des thérapies est l'infection qui se produit pendant les périodes de neutropénie. Bien que l'utilisation de facteurs de croissance qui stimulent la production de GB soit utile, l'infection continue de constituer un problème.
Les effets secondaires gastro-intestinaux de la chimiothérapie peuvent être largement soulagés et évités par les antiémétiques et les programmes intestinaux. Les patients recevant des anthracyclines sont à risque de cardiomyopathie et/ou d'arythmies.
Après un traitement réussi, les patients doivent être adressés à une clinique de survie au cancer pour un plan de soins qui peut être mis en œuvre par l'équipe de soins généralistes du patient. Ce programme est adapté aux comorbidités du patient et aux risques spécifiques du traitement reçu.
Les médicaments et les rayonnements ont des complications tardives. Au cours des 10 premières années après le traitement, il existe un risque de myélodysplasie ou de leucémie aiguë en raison de lésions de la moelle osseuse dues aux agents de chimiothérapie. Après 10 ans, le risque de cancers secondaires augmente surtout chez les patients qui ont reçu une radiothérapie thoracique.
Points clés
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Les lymphomes non hodgkiniens sont un groupe de cancers connexes impliquant les lymphocytes; ils varient de manière significative en matière de taux de croissance et de réponse au traitement.
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Généralement, la maladie avait déjà diffusé au moment du diagnostic.
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Les tests moléculaires et génétiques sont essentiels pour le diagnostic et la prise en charge.
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Traiter la maladie localisée par radiothérapie.
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Traiter la maladie plus avancée par l'immunothérapie, la chimiothérapie, la greffe de cellules souches hématopoïétiques ou une association en fonction du type et du stade du lymphome non hodgkinien.
Médicaments mentionnés dans cet article
| Nom du médicament | Sélectionner les dénominations commerciales |
|---|---|
cyclophosphamide |
CYTOXAN (LYOPHILIZED) |
rasburicase |
ELITEK |
vincristine |
MARQIBO KIT |
prednisone |
RAYOS |
rituximab |
RITUXAN |
