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Histiocytose à cellules de Langerhans

Par

Jeffrey M. Lipton

, MD, PhD, Hofstra Northwell School of Medicine, Hempstead, NY;


Carolyn Fein Levy

, MD, Hofstra Northwell School of Medicine

Dernière révision totale juil. 2019| Dernière modification du contenu juil. 2019
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L'histiocytose à cellules de Langerhans est une prolifération de cellules dendritiques mononucléaires qui infiltrent les organes de manière localisée ou diffuse. La plupart des cas surviennent chez l'enfant. Le tableau clinique peut comprendre des infiltrats pulmonaires; lésions osseuses; éruptions cutanées; et un dysfonctionnement hépatique, hématopoïétique et endocrinien. Le diagnostic repose sur la biopsie. Les facteurs prédictifs d'un mauvais pronostic sont un âge < 2 ans et la dissémination, en particulier au système hématopoïétique, au foie, a la rate, ou plusieurs de ces organes. Les traitements comprennent des mesures de support et une chimiothérapie ou un traitement local chirurgical ou radiothérapique, selon l'extension de la maladie.

L'histiocytose à cellules de Langerhans est un trouble des cellules dendritiques (cellules présentatrices d'antigènes). Elle peut provoquer des syndromes cliniques distincts qui ont été historiquement décrits comme un granulome éosinophile, la maladie d'Hand-Schüller-Christian et la maladie de Letterer-Siwe. Ces syndromes peuvent avoir des manifestations variables de la même maladie sous-jacente et parce que la plupart des patients atteints d'histiocytose à cellules de Langerhans ont des manifestations de plus d'un de ces syndromes, les désignations des syndromes distincts (à l'exception du granulome éosinophile) sont à présent la plupart du temps d'une importance historique. Les estimations de la prévalence de l’histiocytose à cellules de Langerhans varient largement (p. ex., de 1:50 000 à 1:200 000). L'incidence est de 5 à 8 cas/million d'enfants.

Tous les patients qui ont une histiocytose à cellules de Langerhans ont une activation de la voie de signalisation RAS-RAF-MEK-ERK. Des mutations BRAFV600E sont identifiées chez 50 à 60% des patients porteurs d'histiocytose à cellules de Langerhans. Cette mutation est monoallélique et agit comme un oncogène dominant. Environ 10 à 15% des patients ont une mutation MAP2K1. En raison de ces mutations, l'histiocytose à cellules de Langerhans est maintenant considérée comme un cancer de la lignée myéloïde entraîné par un oncogène.

Dans l'histiocytose à cellules de Langerhans, la prolifération anormale de cellules dendritiques infiltre un ou plusieurs organes. Les os, la peau, les dents, les gencives, les oreilles, les glandes endocrines, le poumon, le foie, la rate, les ganglions et la moelle osseuse peuvent être atteints. Le dysfonctionnement d'un organe est favorisé directement par l'infiltration ou par la compression d'un organe voisin hypertrophié. Chez la moitié des cas environ, plus d'un organe est atteint.

Symptomatologie

La symptomatologie de l'histiocytoses à cellules de Langerhans varie considérablement en fonction de l'organe atteint.

Les patients sont répartis en 2 groupes selon les organes atteints:

  • Système unique

  • Multisystémique

La maladie d'un seul système est l'implication unifocale ou multifocale de l'un des organes suivants: os, peau, ganglions lymphatiques, poumons, système nerveux central ou autres, sites rares (p. ex., thyroïde, thymus). Un exemple de maladie d'un seul système est le granulome éosinophile.

Une maladie multisystémique est une maladie qui touche deux ou plusieurs systèmes d'organes. Les organes à risque (organes dans lesquels la maladie induit un pronostic défavorable), qui comprennent le foie, la rate et les organes du système hématopoïétique peuvent ou non être affectés. Un exemple de maladie multisystémique sans risque d'atteinte d'organe est la maladie de Hand-Schüller-Christian. Un exemple de maladie multisystémique avec atteinte des organes à risque est la maladie de Letterer-Siwe.

Ici, les syndromes sont décrits selon leur désignation historique, mais peu de patient se présentent avec un tableau clinique caractéristique, et en dehors du granulome éosinophile, ces désignations ne sont plus utilisées.

Granulome éosinophile (maladie d'un système unique)

Le granulome éosinophile unifocale ou multifocal (60 à 80% des cas d’histiocytose à cellules de Langerhans) atteint préférentiellement le grand enfant et l’adulte jeune en général autour de 30 ans; les pics d’incidence sont entre les âges de 5 et 10 ans. L'atteinte osseuse est très fréquente, elle entraîne des douleurs et/ou une incapacité à porter du poids et (parfois, une tuméfaction chaude et douloureuse) en regard de la lésion.

Maladie de Hand-Schüller-Christian (maladie multisystémique sans atteinte des organes à risque)

Ce syndrome (15 à 40% des cas d’histiocytose à cellules de Langerhans) se manifeste chez l’enfant âgé de 2 à 5 ans et, plus rarement, chez le grand enfant et l’adulte. Les signes classiques de ce trouble systémique comprennent l'atteinte des os plats du crâne, les côtes, le pelvis, l'omoplate ou plusieurs de ces éléments. Les os longs et les vertèbres lombosacrées sont moins souvent en cause; les poignets, les mains, les genoux, les pieds et les vertèbres cervicales sont rarement atteints. Dans les cas classiques, le patient présente une exophtalmie due à une masse tumorale orbitaire. On observe rarement une perte de la vision ou un strabisme dû à l'atteinte du nerf optique ou du muscle orbitaire. La perte de dents induite par une infiltration apicale et gingivale est fréquente chez le patient âgé.

Les otites moyenne et externe chroniques, par atteinte de la mastoïde et de la partie pétreuse de l'os temporal avec subocclusion partielle du canal auditif sont assez fréquentes. Le diabète insipide, dernier composant de la triade classique, qui comprend l’atteinte des os plats et une proptose, affecte de 5 à 50% des patients. Le pourcentage est plus élevé chez l'enfant atteint d'une forme systémique de la maladie et qui présente une infiltration de l'orbite et du crâne. Jusqu’à 40% des enfants atteints d’une forme systémique de la maladie sont de petite taille. L'infiltration de l'hypothalamus peut entraîner une hyperprolactinémie et un hypogonadisme.

Maladie de Letterer-Siwe (maladie multisystémique avec atteinte des organes à risque)

Ce syndrome (10% des cas d’histiocytose à cellules de Langerhans), un trouble systémique, est la forme la plus sévère d’histiocytose à cellules de Langerhans. Habituellement, il s'agit d'un enfant est < 2 ans qui a une éruption squameuse, eczématiforme, séborrhéique, parfois purpurique, du cuir chevelu, des conduits auditifs externes, de l'abdomen, des plis du cou et du visage. Les lésions cutanées facilitent l'envahissement microbien et peuvent entraîner un sepsis. On observe fréquemment, un écoulement auriculaire, des adénopathies, une hépatosplénomégalie et, dans les cas sévères, une atteinte hépatique avec hypoprotidémie et diminution de la synthèse des facteurs de la coagulation. On peut également observer une anorexie, une irritabilité, un retard de croissance et des symptômes pulmonaires (p. ex., toux, tachypnée, pneumothorax). Une anémie importante et parfois une neutropénie peuvent survenir; la thrombopénie est un facteur de mauvais pronostic. Les parents rapportent fréquemment une poussée dentaire précoce, alors qu'il s'agit en fait d'une rétraction des gencives, exposant ainsi la dentition de lait. L'enfant semble maltraité ou négligé.

Diagnostic

  • Biopsie

Le diagnostic d’histiocytose à cellules de Langerhans est suspecté chez le patient (en particulier le jeune patient) qui présente des infiltrats pulmonaires inexpliqués, des lésions osseuses ou des anomalies craniofaciales ou oculaires; et chez l’enfant de < 2 ans qui a des éruptions cutanées typiques ou une maladie multiviscérale sévère inexpliquée.

Des rx sont souvent effectuées en raison des symptômes initiaux. Les lésions osseuses sont habituellement nettement soulignées, arrondies ou ovales, leur bordure en biseau donne une impression de profondeur. Cependant, certaines lésions ne peuvent pas être distinguées radiologiquement des lésions observées dans le sarcome d'Ewing et le sarcome ostéogénique, ainsi que dans d'autres maladies bénignes ou malignes et dans l'ostéomyélite.

Le diagnostic repose sur la biopsie. Les cellules de Langerhans sont habituellement volumineuses, sauf dans les lésions anciennes. L'identification de ces cellules par un anatomopathologiste spécialisé dans le domaine des histiocytoses à cellules de Langerhans est facilitée par les marquages immunohistochimiques en particulier le CD1a, CD207 (langérine) et la protéine S-100 (bien que non spécifique). Le tissu tumoral doit être testé pour rechercher la mutation BRAFV600E et d'autres mutations. Une fois le diagnostic établi, l'extension de la maladie est déterminée par une imagerie médicale et des examens de laboratoire appropriés.

Les examens de laboratoire utilisés pour définir l'extension de la maladie sont les suivants:

  • Numération formule sanguine

  • Pannel métabolique complet

  • Tests de coagulation

  • Analyse d'urine tôt le matin

Les études d'imagerie comprennent les suivantes:

  • Contrôle du squelette, comprenant la radiographie thoracique

  • Échographie de l'abdomen

  • IRM du cerveau (pour évaluer l'hypophyse)

  • IRM de la colonne vertébrale

  • IRM ou TDM du crâne (pour rechercher des lésions osseuses temporales)

  • IRM ou TDM de l'orbite (pour rechercher les lésions osseuses faciales)

  • TDM thoracique (si la radiographie thoracique est anormale)

  • TDM ou IRM de l'abdomen (si l'examen révèle une hépatosplénomégalie ou si le bilan hépatique est anormal)

  • PET/TDM si disponible (car elle permet d'identifier les lésions osseuses non observées sur un examen squelettique)

Pronostic

Généralement, les patients qui ont une maladie d'un système unique (organes à risque unique, multifocal et du système nerveux central) et une maladie multisystémique sans atteinte d'un organe à risque sont considérés à faible risque. Les patients qui ont une maladie multisystémique et l'atteinte d'un organe à risque sont considérés comme présentant un risque élevé.

Le pronostic de l'histiocytoses à cellules de Langerhans est favorable en présence des deux paramètres suivants:

  • Une maladie limitée à la peau, aux ganglions ou à l'os

  • Âge > 2 ans

La morbidité et la mortalité sont augmentées chez le jeune patient qui a des maladies touchant plusieurs organes, en particulier dans les cas suivants

  • Âge < 2 ans

  • Atteinte des organes à risque (système hématopoïétique, foie ou rate)

L'atteinte des os zygomatiques, sphénoïdes, orbitaires, ethmoïdaux ou temporaux est le signe d'une catégorie de lésions à risque pour le système nerveux central qui entraîne un risque plus élevé de maladie neurodégénérative dans le crâne et le visage.

Sous traitement, le taux de survie globale des patients qui ont une maladie multisystémique sans risque d'atteinte des organes est de 100%, mais la survie sans événement est d’environ 70%. La mort est rare chez les patients dont les organes sont atteints et qui ne répondent pas au traitement initial. La récidive de la maladie est fréquente. Une évolution chronique par poussées est parfois observée, en particulier chez l'adulte.

Certains éléments suggèrent que les patients qui ont une mutation BRAFV600E sont plus sujets aux rechutes.

Traitement

  • Soins de support

  • Parfois, un traitement hormonal substitutif pour un hypopituitarisme, le plus souvent un diabète insipide

  • Chimiothérapie en cas d'atteinte multisystémique, d'implication multifocale d'un seul système et une implication dans certains sites tels que des lésions de la base du crâne

  • Parfois chirurgie, injection de corticostéroïdes ou, rarement, radiothérapie (généralement pour une atteinte osseuse unifocale)

Ces syndromes étant rares et complexes, les patients sont généralement adressés à des institutions expérimentées dans le traitement de l'hystiocytose à cellules de Langerhans. La majorité des patients doivent être traités par des protocoles développés par l'Histiocyte Society.

Les soins de support généraux, en particulier une hygiène rigoureuse, sont essentiels pour limiter les lésions auriculaires, cutanées et dentaires. Le débridement ou la résection des zones sévèrement touchées du tissu gingival limitent l'atteinte buccale. La dermite séborrhéique du cuir chevelu est améliorée par l'utilisation 2 fois/semaine de shampooing à base de sélénium. Lorsque le shampooing est inefficace, une corticothérapie locale de courte durée sera appliquée en petite quantité sur des zones peu étendues.

La prise en charge d'éventuels handicaps chroniques est nécessaire chez le patient présentant une maladie systémique, avec, en particulier, des troubles orthopédiques et cutanés, qu'ils soient fonctionnels ou esthétiques, des signes de neurotoxicité, ainsi que des problèmes psychologiques, qui peuvent bénéficier d'un soutien psychosociologique.

Une hormonothérapie de substitution est nécessaire chez nombre de patients pour corriger le diabète insipide ou d'autres conséquences de l'hypopituitarisme.

La chimiothérapie est indiquée en cas d'atteinte multisystémique, d'atteinte multifocale d'un seul système et de certains sites comme les lésions du crâne (dont les os zygomatiques, orbitaires, sphénoïdes, temporaux et ethmoïdes). Les protocoles de l'Histiocyte Society sont utilisés; les protocoles thérapeutiques varient selon la catégorie de risque. Pratiquement tous les patients présentant une bonne réponse au traitement peuvent arrêter celui-ci. Des protocoles pour les mauvais répondeurs avec des objectifs de rescue agressive précoce sont à l'étude.

La chirurgie locale, l'injection de corticostéroïdes, le curetage ou rarement, la radiothérapie sont utilisées pour une maladie touchant un seul os. Ces traitements doivent être effectués par des spécialistes expérimentés dans le traitement de l'histiocytose à cellules de Langerhans. Les lésions d'accès facile et de topographie non critique sont l'objet d'un curetage chirurgical. La chirurgie est évitée lorsqu'elle risque d'avoir pour conséquence des dégâts esthétiques et/ou orthopédiques importants avec perte fonctionnelle.

Historiquement, la radiothérapie était parfois proposée au patient à risque élevé de déformations du squelette, de baisse de l'acuité visuelle secondaire due à une exophtalmie, de fractures pathologiques, de tassements vertébraux, de lésions de la moelle épinière ou au patient qui se plaint de douleurs intenses. Cependant, avec la chimiothérapie et les médicaments ciblés, cela est rarement nécessaire.

Le patient avec histiocytose à cellules de Langerhans qui évolue malgré le traitement standard, répond habituellement à une chimiothérapie plus agressive. Le patient qui ne répond pas à la chimiothérapie de rattrapage peut bénéficier d'une transplantation de cellules souches hématopoïétiques de basse intensité, d'une chimiothérapie expérimentale ou d'un traitement à base d'immunosuppresseurs ou d'un autre traitement immunomodulateur. Les patients qui ont des mutations de BRAFV600E chez qui plusieurs lignes de traitement sont en échec peuvent être candidats à un traitement par inhibiteur de RAS-RAF-MEK-ERK (p. ex., le vémurafénib).

Points clés

  • L'histiocytose à cellules de Langerhans implique une prolifération de cellules dendritiques mononucléaires qui infiltrent un ou plusieurs organes.

  • Les manifestations varient énormément selon les organes atteints.

  • Les lésions osseuses causent des douleurs; les lésions de la base du crâne peuvent affecter la vision, l'audition et les fonctions hypophysaires (qui causent en particulier un diabète insipide).

  • Le foie, la rate, les ganglions lymphatiques et la moelle osseuse peuvent être affectés, ce qui entraîne un pronostic moins favorable.

  • Utiliser la chirurgie ou le curetage avec ou sans injection de corticostéroïdes pour les lésions osseuses uniques.

  • Effectuer une chimiothérapie en cas d'atteinte multiviscérale, multifocale et du crâne.

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