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Maladie de von Willebrand

Par

David J. Kuter

, MD, DPhil, Harvard Medical School

Examen médical juin 2022
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La maladie de von Willebrand est un déficit quantitatif héréditaire ou fonctionnel du facteur de von Willebrand, qui provoque un dysfonctionnement plaquettaire. La tendance aux hémorragies est habituellement légère. Les tests de dépistage retrouvent habituellement un taux de plaquettes normal et, parfois, un temps partiel de thromboplastine (= TPP, TCK, TCA, TPP) légèrement allongé. Le diagnostic repose sur de faibles taux de l'antigène du facteur von Willebrand et d'activité du facteur von Willebrand (activité du cofacteur de la ristocétine). Le traitement comprend la surveillance des hémorragies par le traitement substitutif (concentré viralement inactivé, de facteur VIII de pureté intermédiaire) ou par la desmopressine.

Le facteur von Willebrand est synthétisé et sécrété par l'endothélium vasculaire pour intégrer la matrice périvasculaire. Le facteur von Willebrand favorise la phase d'adhésion plaquettaire de l' hémostase Revue générale de l'hémostase L'hémostase, l'arrêt d'une hémorragie secondaire d'une lésion vasculaire nécessite l'activité combinée des facteurs suivants Facteurs vasculaires Plaquettes Facteurs de coagulation plasmatique... en apprendre davantage par sa liaison avec un récepteur sur la membrane de surface plaquettaire (glycoprotéine Ib/IX), qui relie les plaquettes à la paroi vasculaire. Le facteur von Willebrand est également nécessaire pour maintenir un taux plasmatique normal en facteur VIII. Les taux de facteur von Willebrand peuvent de manière transitoire augmenter en réaction à un stress, à un effort, à une grossesse, à une inflammation, ou à une infection.

La maladie de von Willebrand est classée en 3 grands types:

  • Type 1: un déficit quantitatif de facteur von Willebrand, qui est la forme la plus fréquente et est une affection autosomique dominante. La concentration du facteur von Willebrand et l'activité de la maladie de von Willebrand sont réduites proportionnellement.

  • Type 2: une altération qualitative de la synthèse et de la fonction du facteur von Willebrand qui peut résulter de diverses anomalies génétiques et est une affection autosomique dominante.

  • Type 3: un trouble autosomique récessif rare dans laquelle les homozygotes n'ont pas de facteur von Willebrand détectable

Quatre sous-types différents de type 2 sont reconnus, se distinguant par différentes anomalies fonctionnelles de la molécule de VWF:

  • Dans le type 2A, le facteur von Willebrand ne se lie pas aux plaquettes et il existe une réduction des multimères de facteur von Willebrand de haut poids moléculaire.

  • Dans le type 2B, les plaquettes se lient avidement au facteur von Willebrand de haut poids moléculaire, entraînant une augmentation de la clairance des plaquettes et des multimères de haut poids moléculaire. VWF

  • Dans le type 2M, il existe une diminution de la liaison plaquettaire au facteur von Willebrand et le taux de facteur von Willebrand est réduit. La distribution des multimères du facteur von Willebrand est préservée, mais le rapport entre l'activité du facteur von Willebrand et la concentration est réduit.

  • Dans le type 2 N, il existe une altération de la liaison du facteur von Willebrand au facteur VIII et une réduction significative des taux de facteur VIII (c'est-à-dire, à 1 à 5%) similaire à celle observée dans l'hémophilie A.

La maladie de von Willebrand, comme l' hémophilie A Hémophilie Les hémophilies sont des troubles hémorragiques héréditaires causées par des déficits en facteur VIII ou IX de la coagulation. L'importance du déficit détermine la probabilité de survenue des... en apprendre davantage , est une maladie héréditaire qui peut avoriser un déficit en facteur VIII dans la maladie de von Willebrand, mais ce déficit est habituellement modéré (c.-à-d., de 20 à 40%).

La maladie de von Willebrand acquise est rare et se caractérise par de faibles taux de facteur von Willebrand par diminution de la production ou augmentation de la clairance du facteur von Willebrand hors de la circulation, mais n'est pas héréditaire. Elle survient en cas de troubles lymphoprolifératifs, myéloprolifératifs et auto-immuns.

Symptomatologie de la maladie de von Willebrand

Les manifestations hémorragiques de la maladie de von Willebrand comprennent des ecchymoses, des saignements muqueux, des saignements à partir de petites coupures cutanées qui peuvent s'arrêter et redémarrer pendant des heures, une augmentation des saignements menstruels et parfois des saignements après une intervention chirurgicale (p. ex., extraction dentaire, amygdalectomie). Les plaquettes fonctionnent cependant suffisamment bien pour que des pétéchies et purpuras surviennent rarement. Les patients qui ont une maladie de von Willebrand de type III peuvent également présenter des hémorragies spontanées sous-cutanées (hématomes) et sont particulièrement à risque d'hémorragie potentiellement mortelle en cas de diverses interventions chirurgicales mineures et majeures.

Diagnostic de la maladie de von Willebrand

  • Concentration totale plasmatique de l'antigène du facteur von Willebrand

  • Tests fonctionnels du facteur von Willebrand

  • Taux de facteur plasmatique VIII

  • Temps de thromboplastine partielle (TCA)

La maladie de von Willebrand est suspectée devant des troubles hémorragiques inexpliqués, notamment en cas d'antécédents familiaux de diathèses similaires. Les tests de coagulation de dépistage montrent une numération plaquettaire normale, INR normal, et parfois un temps partiel de thromboplastine (= TPP, TCK, TCA, TPP) légèrement allongé. Les mesures du temps de saignement ne sont pas fiables et ne sont plus pratiquées.

Le diagnostic nécessite la mesure de l'antigène facteur von Willebrand plasmatique total, de la fonction du facteur von Willebrand telle que déterminée par la capacité du plasma à permettre l'agglutination des plaquettes normales par la ristocétine (activité cofacteur de la ristocétine), et le taux de facteur VIII plasmatique. Cependant, les stimuli (tels que la grossesse et l'inflammation) qui augmentent de manière transitoire les taux de facteur von Willebrand peuvent entraîner des faux négatifs en cas de maladie de von Willebrand de type I; il peut être parfois nécessaire de répéter les tests après la résolution de ces stimuli.

Dans le type 1 de la maladie de von Willebrand les résultats sont concordants; c'est-à-dire, que l'antigène facteur von Willebrand (VWF), la fonction du facteur von Willebrand et le taux de facteur VIII dans le plasma sont diminués de manière équivalente. L'importance de cette diminution varie entre environ 15 et 60% de la normale et détermine la gravité d'une hémorragie anormale. Les taux d'antigènes facteur von Willebrand (VWF) peuvent également être abaissés à 40% de la normale chez les patients sains de groupe sanguin O.

Les sous-types de type 2 sont suspectés si les résultats de tests sont discordants, c'est-à-dire, avec un taux d'antigènes facteur von Willebrand (VWF) plus élevé que prévu pour le niveau d'anormalité de l'activité cofacteur de la ristocétine. Le taux d'antigènes facteur von Willebrand est plus élevé que prévu parce que le défaut du facteur von Willebrand de type 2 est qualitatif (perte de multimères de VWF de haut poids moléculaire) et non quantitatif. Le diagnostic peut être confirmé par une concentration réduite des polymères de grande taille de facteur von Willebrand à l'électrophorèse sur gélose. D'autres études fonctionnelles spécialisées de la fixation du VWF à haut poids moléculaire permettent l'identification des quatre sous-types spécifiques de type 2.

Les patients ont une maladie de von Willebrand de type 3 n'ont pas de facteur von Willebrand détectable et ont un déficit marqué en facteur VIII.

Chez la plupart des femmes atteintes de maladie de von Willebrand de type 1, les taux de VWF reviennent souvent à la normale pendant la grossesse.

Traitement de la maladie de von Willebrand

  • Desmopressine

  • Remplacement du facteur von Willebrand (VWF) selon les besoins

La maladie de von Willebrand n'est traitée qu'en cas d'hémorragie active ou d'intervention invasive (p. ex., chirurgie, extraction dentaire).

Dans le cas des patients atteints de la maladie de von Willebrand de type 1, la desmopressine, un analogue de la vasopressine (hormone antidiurétique) qui stimule la libération du facteur von Willebrand dans le plasma peut augmenter les taux de facteur VIII, et peut être utile. La desmopressine est habituellement inefficace dans la maladie de von Willebrand de type 2 et 3. Dans la maladie de von Willebrand de type 2B, la desmopressine peut aggraver la thrombopénie.

Pour s'assurer de la réponse adéquate à ce médicament, on administre au patient une dose test et on mesure la réponse de l'antigène facteur von Willebrand (VWF). La desmopressine 0,3 mcg/kg dans 50 mL sérum physiologique à 0,9% IV en 15 à 30 min, permet au patient de subir des interventions mineures (p. ex., extraction dentaire, chirurgie mineure) sans nécessiter un traitement substitutif. Si un traitement substitutif est indiqué, la desmopressine peut réduire la dose nécessaire.

Une dose de desmopressine est efficace pendant environ 4 à 6 heures. Il faut environ 48 heures pour que le facteur von Willebrand s'accumule à nouveau, permettant à la 2e injection de desmopressine d'être aussi efficace que la dose initiale. Chez de nombreux patients, la desmopressine intra-nasale peut être aussi efficace que le traitement IV et permet souvent de prévenir les saignements pendant les interventions chirurgicales mineures. Une utilisation fréquente peut entraîner une hyponatrémie Hyponatrémie Une hyponatrémie est une diminution de la concentration plasmatique de sodium < 136 mEq/L (< 136 mmol/L) causée par un excès d'eau par rapport au sodium. Les causes fréquentes comprennent... en apprendre davantage .

Dans la maladie de von Willebrand de type 2, la maladie de von Willebrand de type 3 ou la maladie de von Willebrand de type 1 chez des patients qui subissent des procédures plus invasives, le traitement comprend le remplacement du facteur von Willebrand par des perfusions de concentrés de facteur VIII de pureté intermédiaire contenant des composants de facteur von Willebrand (VWF). Ces concentrés sont viralement inactivés et ne peuvent donc pas transmettre le VIH Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) L'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est due à 1 de 2 rétrovirus similaires (VIH-1 et VIH-2) qui détruisent les lymphocytes CD4+ et perturbent le fonctionnement de l'immunité... en apprendre davantage Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou les virus des hépatites Causes de l'hépatite L'hépatite est un processus inflammatoire du foie caractérisé par une nécrose hépatocellulaire diffuse ou focale. L'hépatite peut être aiguë ou chronique (généralement définie par une durée... en apprendre davantage . Parce qu'ils n'entraînent pas d'infection post-transfusionnelle, ces concentrés sont préférables aux cryoprécipités fréquemment utilisés antérieurement. Les concentrés de facteur VIII de haute pureté sont préparés par immunochromatographie et ne contiennent pas de facteur von Willebrand et ne doivent pas être utilisés.

Chez les femmes qui ont des saignements menstruels abondants dus à une maladie de von Willebrand, une brève période de traitement par l'acide tranexamique par voie orale ou de la desmopressine intranasale peut diminuer les saignements. L'acide tranexamique peut également être utile en cas de maladie de von Willebrand de type 1 et de type 2 en cas de procédures chirurgicales mineures (p. ex., extraction dentaire, biopsie cutanée, biopsie mammaire excisionnelle).

Points clés

  • Les patients qui ont une maladie de von Willebrand présentent des ecchymoses et un purpura, habituellement muqueux, et rarement des saignements articulaires.

  • Les tests de dépistage montrent une numération plaquettaire normale, INR normal, et parfois un temps partiel de thromboplastine (= TPP, TCK, TCA, TPP) légèrement allongé.

  • Les tests de confirmation comprennent les taux d'antigènes facteur von Willebrand (VWF) plasmatique total, la fonction du facteur von Willebrand (évaluation du co-facteur de la ristocétine du facteur von Willebrand) et le taux de facteur VIII plasmatique.

  • La desmopressine ou parfois le concentré de facteur VIII de pureté intermédiaire est administré en cas de saignement actif et avant une procédure invasive.

  • L'acide tranexamique oral peut être utile en cas de saignements menstruels excessifs ou pour des interventions chirurgicales mineures.

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