Leucémie myéloïde chronique (LMC)

Le chromosome Philadelphie (Ph) est présent dans 90 à 95% des cas de leucémie myéloïde chronique. Le chromosome Ph est le produit d'une translocation réciproque entre les chromosomes 9 et 22, t(9;22). Au cours de cette translocation, un fragment du chromosome 9 contenant l'oncogène ABL est transféré sur le chromosome 22 et fusionné au gène BCR. Le gène de fusion chimérique BCR-ABL est responsable de la production de l'oncoprotéine tyrosine kinase bcr-Abl.

L'oncoprotéine bcr-abl a une activité tyrosine kinase non contrôlée qui dérégule la prolifération cellulaire, diminue l'adhésion des cellules leucémiques au stroma de la moelle osseuse et protège les cellules leucémiques de la mort cellulaire programmée normale (apoptose).

La leucémie myéloïde chronique se développe lorsqu’une cellule-souche progénitrice pluripotente anormale initie une production excessive de toutes les cellules de la lignée myéloïde, principalement dans la moelle osseuse, mais aussi dans des sites extramédullaires (p. ex., rate, foie). Bien que la production de granulocytes prédomine, le clone malin comprend des globules rouges, des mégacaryocytes, des monocytes et même une certaine proportion de lymphocytes B et T. Les cellules-souches normales sont inhibées et peuvent émerger après suppression du clone leucémique de la leucémie myéloïde chronique par le traitement.

Non traitée, la leucémie myéloïde chronique passe par 3 phases:

• Phase chronique: une phase chronique indolente initiale qui peut durer 5 à 6 ans

• Phase accélérée: échec du traitement, aggravation de l'anémie, thrombopénie ou thrombocytose progressives ou aggravation persistante de la splénomégalie, évolution clonale, augmentation des basophiles du sang, et augmentation des blastes osseux ou sanguins (jusqu'à 19%)

• Phase blastique: accumulation de blastes dans les sites extramédullaires (p. ex., os, système nerveux central, ganglions lymphatiques, peau), blastes dans le sang ou la moelle augmentés à ≥ 20%

La phase blastique conduit à des complications d'évolution rapide similaires à celles observées dans la leucémie aiguë (sepsis, hémorragies). Certains patients progressent directement de la forme chronique vers la phase blastique.

Environ 85% des patients atteints de leucémie myéloïde chronique sont en phase chronique. Les patients sont souvent asymptomatiques au début; puis la survenue insidieuse de symptômes non spécifiques (p. ex., fatigue, asthénie, anorexie, amaigrissement, sudations nocturnes, sensation de plénitude abdominale particulièrement dans l'hypochondre gauche, d’une arthrite goutteuse, de symptômes de leucostase tels que des acouphènes, une stupeur et une urticaire), peut motiver une consultation.

Initialement, il est inhabituel de constater une pâleur, des hémorragies et des adénopathies; mais la mise en évidence d’une splénomégalie (modérée ou plus rarement volumineuse) est plus fréquente (60 à 70% des cas). Avec la progression de la maladie, la splénomégalie peut devenir très volumineuse et s'accompagner d'une pâleur et d'hémorragies. La fièvre, des adénopathies et une atteinte cutanée maculopapuleuse sont des signes traduisant l'évolution de la maladie.

• Numération formule sanguine

• Examen de la moelle osseuse

• Examens cytogénétiques (chromosome Ph)

La leucémie myéloïde chronique est le plus souvent suspectée sur une NFS effectuée pour d'autres raisons ou lors du bilan d'une splénomégalie. Le nombre des granulocytes est élevé, habituellement < 50 000/mcL (≤ 50 × 10⁹/L) chez les patients asymptomatiques et entre 200 000/mcL (200 × 10⁹/L) à 1 000 000/mcL (1000 × 10⁹/L) dans les cas symptomatiques. La neutrophilie (différentiel de globules blancs décalé à gauche), la basophilie et l’éosinophilie sont fréquentes. La numération plaquettaire est normale ou modérément augmentée et chez certains patients, la thrombocytose est la manifestation initiale. Le taux d'hémoglobine est généralement > 10 g/dL (> 100 g/L).

Le frottis sanguin permet de différencier la leucémie myéloïde chronique de l'hyperleucocytose d'une autre origine. Dans la leucémie myéloïde chronique, le frottis périphérique montre souvent des granulocytes immatures ainsi qu'une éosinophilie et une basophilie absolues. Cependant, chez certains patients si le nombre de globules blancs est ≤ 50 000/mcL (≤ 50 × 10⁹/L) et même parfois avec des numérations de globules blancs plus élevées, les granulocytes immatures peuvent ne pas être vus.

L'examen de la moelle osseuse doit être systématique avec étude du caryotype, de la cellularité et évaluation de la myélofibrose.

Le diagnostic est confirmé par la découverte du chromosome Ph dans des prélèvements examinés par des tests cytogénétiques ou moléculaires. L'anomalie Ph cytogénétique classique est absente chez 5% des patients, mais l'utilisation de la fluorescence in situ hybridization (FISH) ou de la reverse transcription Polymerase Chain Reaction (RT-PCR) peut confirmer le diagnostic.

Lors de la phase accélérée de la leucémie myéloïde chronique, une anémie et une thrombopénie apparaissent habituellement. Les basophiles peuvent augmenter et la maturation granulocytaire être anormale. Le pourcentage de cellules myéloïdes immatures peut augmenter. Dans la moelle osseuse, une myélofibrose peut se développer et des sidéroblastes en anneau peuvent être présents, de même qu'une aplasie des globules rouges, qui peut être manquée en raison de l'augmentation de la cellularité médullaire. L'évolution du clone malin peut être liée à l'apparition de nouvelles anomalies chromosomiques, avec souvent un chromosome 8 supplémentaire, un isochrome 17q [i(17q)] ou une reduplication de BCR-ABL1.

L’évolution ultérieure peut se faire vers une phase blastique, sous forme myéloblastique (60% des cas), lymphoblastique (30%), mégacaryoblastique (10%) et, rarement, érythroblastique. Chez 80% de ces patients, d’autres anomalies chromosomiques se produisent.

• Inhibiteurs de la tyrosine kinase

• Parfois, greffe de cellules-souches hématopoïétiques allogéniques

Le traitement de la leucémie myéloïde chronique dépend du stade de la maladie. Pendant la phase chronique asymptomatique, les inhibiteurs de la tyrosine kinase (p. ex., imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib, ponatinib) sont le choix thérapeutique initial; ils ne sont pas curatifs mais sont extrêmement efficaces. Les inhibiteurs de la tyrosine kinase sont également parfois utilisés en phase accélérée ou blastique. La greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques est réservée aux patients atteints de leucémie myéloïde chronique en phase accélérée ou blastique ou à ceux présentant une maladie résistante aux inhibiteurs de la tyrosine kinase disponibles.

L'asciminib (liant à la poche ABL) est disponible dans la leucémie myéloïde chronique (LMC) déjà traitée par deux inhibiteurs de tyrosine kinase ou plus ou en phase chronique en cas de mutation T315I.

Sauf lorsque la transplantation de cellules-souches est couronnée de succès, le traitement n’est pas démontré être curatif. Cependant, les inhibiteurs de la tyrosine kinase prolongent la survie. Certains patients peuvent arrêter les inhibiteurs de tyrosine kinase et rester en rémission. La durabilité de ces rémissions n'est pas encore connue.

Les inhibiteurs de la tyrosine kinase inhibent l'oncogène BCR-ABL, responsable de l'induction de la leucémie myéloïde chronique (LMC). Ces médicaments sont extrêmement efficaces et permettent l'obtention d'une rémission hématologique et cytogénétique avec disparition de la leucémie myéloïde chronique chromosome Ph–positive (LMC Ph+) et sont bien plus efficaces que les autres traitements médicamenteux (p. ex., interféron avec ou sans cytarabine).

La réponse aux inhibiteurs de la tyrosine kinase est le facteur pronostique le plus important chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique. La réponse du patient est mesurée au début puis à 3 mois, 6 mois et 1 an. La réponse peut être évaluée soit par un test moléculaire (mesure de la protéine BCR-ABL), soit par un test cytogénétique (mesure des cellules à chromosome Ph+), mais les deux sont recommandés dans la mesure du possible. Une réponse moléculaire majeure est définie comme une BCR-ABL sanguine < 1/1000e (ou moins) de la valeur attendue pour la leucémie myéloïde chronique non traitée. Si, après 12 mois, une réponse moléculaire majeure est obtenue, la réponse peut être contrôlée tous les 3 à 6 mois par une réaction en chaîne de polymérase quantitative en temps réel de la protéine BCR-ABL et des tests cytogénétiques.

Rarement, d'autres médicaments sont utilisés comme palliatifs dans la leucémie myéloïde chronique (CML). Ces médicaments comprennent l'hydroxyurée, le busulfan et l'interféron recombinant ou l'interféron pégylé. Le bénéfice principal de l'hydroxyurée est de réduire la splénomégalie et de contrôler la masse tumorale afin de réduire le risque de syndrome de lyse tumorale. Aucun de ces médicaments ne semble prolonger la survie, bien que l'interféron puisse induire une rémission clinique chez environ 19% des patients.

La greffe de cellules souches, allogéniques en raison de sa toxicité et de l'efficacité des inhibiteurs de la tyrosine kinase, est utilisé de manière sélective. La transplantation est réservée aux patients atteints de leucémie myéloïde chronique en phase accélérée ou blastique résistante aux inhibiteurs de BCR-ABL. La greffe peut être curative.

Avec les inhibiteurs de tyrosine kinase, la survie est > 90%, 5 ans après le diagnostic en phase chronique de leucémie myéloïde aiguë. Avant l’utilisation des inhibiteurs de kinase, 5 à 10% des patients mouraient dans les 2 ans suivant le diagnostic; 10 à 15% mouraient chaque année par la suite. La médiane de survie était de 4 à 7 ans. La plupart (90%) des décès font suite à une crise blastique ou à une phase accélérée de la maladie. La médiane de survie après une crise blastique était d'environ 3 à 6 mois, ou plus en cas de rémission.

La source d'information suivante en anglais peut être utile. S'il vous plaît, notez que LE MANUEL n'est pas responsable du contenu de cette ressource.

1. Leukemia and Lymphoma Society: Resources for Healthcare Professionals: fournit des informations sur la recherche et les essais cliniques et des ressources pour les soins spécialisés