Le système du complément correspond à une cascade enzymatique participant à la défense de l'organisme contre l'infection par l'activation d'une réponse inflammatoire locale. Les protéines du complément sont souvent présentes dans le sérum comme des précurseurs d'enzymes inactives (également appelés zymogènes); d'autres se situent à la surface cellulaire. (Voir aussi Revue générale du système immunitaire.)
Le système du complément relie l'immunité innée et l'immunité acquise en exerçant les fonctions suivantes (1):
Augmentation de la réponse anticorps et de la mémoire immunologique en facilitant la présentation d'antigènes aux lymphocytes B et T.
Lyse des cellules étrangères via le complexe d'attaque membranaire (MAC)
Élimination des complexes immuns et des cellules apoptotiques par opsonisation
Les sous-produits solubles de l'activation du complément ont plusieurs fonctions biologiques (p. ex., stimulation de la chimiotaxie, activation de la dégranulation mastocytaire indépendamment des immunoglobulines E [IgE]).
Activation du complément
Il existe 3 voies d'activation du complément:
Classique
Lectine
Alternative
Les 3 voies d'activation, parfois appelées cascades du complément, ont des déclencheurs distincts, mais convergent au niveau du clivage de C3 (1). La voie classique est activée (déclenchée) par des mécanismes soit dépendants des anticorps (p. ex., complexes antigène-anticorps), soit indépendants des anticorps (p. ex., reconnaissance d'une cellule endommagée). La voie des lectines est activée par des glycoprotéines associées aux agents pathogènes (c.-à-d., les lectines liant le mannose du sérum liées aux groupes glucidiques des agents pathogènes), et la voie alterne est activée par l'hydrolyse spontanée de C3 et d'autres molécules (p. ex., motifs moléculaires associés aux micro-organismes). Les 3 voies forment des C3 convertases puis des C5 convertases, conduisant finalement à la formation du MAC.
Voies d'activation du complément
Les voies classiques, alternatives et celle qui dépend des lectines convergent vers une voie commune finale lorsque la convertase C3 (C3 con) clive C3 en C3a et C3b. Ac = anticorps; Ag = antigène; C1-INH =inhibiteur de C1; MAC = complexe d'attaque de la membrane (membrane attack complex); MASP = MBL-associated serine protease; MBL = mannose-binding lectines. Le surlignage indique l'activation. |
Les composants de la voie classique sont désignés par un C et un numéro (p. ex., C1, C3), fondés sur l'ordre dans lequel ils ont été identifiés (et non par leur séquence fonctionnelle dans la voie). Les composants de la voie alternative sont souvent désignés par des lettres (p. ex., facteur B, facteur D) ou sont nommés (p. ex., properdine).
La voie classique d'activation est soit:
Anticorps-dépendante, active lorsque C1 interagit avec des antigène-IgM ou des antigène-IgG agrégés
Anticorps indépendante, survenant quand les polyanions (p. ex., l'héparine, la protamine, l'ADN et l'ARN des cellules apoptosiques), les bactéries Gram négatives ou la protéine C réactive réagissent directement avec C1.
C1 initie la voie classique d'activation du complément et est un échafaudage moléculaire constitué de C1q et d'un complexe protéase tétramérique dépendant du calcium (C1r₂C1s₂) (2). C1q reconnaît divers motifs moléculaires, notamment les complexes immuns anticorps-antigène, la protéine C réactive, les cellules apoptotiques et les surfaces des agents pathogènes. Lorsque C1q se lie à ces cibles, il déclenche l'activation de C1r, qui active ensuite C1s. Cette voie est régulée par l'inhibiteur de C1. L'angio-œdème héréditaire est le plus souvent dû à des déficits génétiques ou à des défauts fonctionnels de l'inhibiteur de C1.
L'activation de la voie des lectines est indépendante des anticorps; elle se produit lorsque la lectine liant le mannose (MBL, mannose-binding lectin), une protéine sérique, se lie à des groupes glucidiques tels que le mannose, le fucose ou N-acétylglucosamine sur les parois cellulaires bactériennes, de levures ou des virus. Cette voie, une fois activée, ressemble par ailleurs à la voie classique, structurellement et fonctionnellement.
L'activation de la voie alternative se produit lorsque des motifs moléculaires associés aux micro-organismes (MAMP), tels que les composants des surfaces des cellules microbiennes (p. ex., parois de levures, lipopolysaccharides de la paroi cellulaire bactérienne [endotoxine]), ou des formes pathologiques d'Ig (p. ex., facteur néphritique, IgA agrégées) clivent de petites quantités de C3. Cette voie est toujours quelque peu active, mais elle est fortement régulée par la properdine, le facteur H et le facteur DAF (decay-accelerating factor [DAF, CD55]).
Les 3 voies d'activation convergent en une voie finale commune lorsque la convertase C3 clive C3 en C3a et C3b. Le clivage de C3 peut aboutir à la formation du complexe d'attaque de la membrane (MAC, membrane attack complex), le composant cytotoxique du système du complément. Le MAC induit une lyse des cellules étrangères.
Cette image représente le MAC. La cytotoxicité dépendante du complément active le MAC, ce qui provoque la fuite ou l'explosion d'une cellule maligne ou infectée. Le complexe C1Q (C1q), constitué de C1Q (bleu et vert) avec des sérine protéases composées de dimères de C1r (violet) et C1s (orange), se fixe aux anticorps immunoglobulines qui se sont liés à de nombreuses copies d'un antigène à la surface de la cellule affectée (dans cet exemple, une tumeur à cellules B CD19-positives). Cette séquence active le MAC, qui crée des pores dans la membrane cellulaire.
Carol and Mike Werner/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Le facteur I, avec des cofacteurs dont la protéine cofacteur de membrane (CD46), inactive C3b et C4b.
Déficits et anomalies du complément
Des déficits ou des défauts des composants spécifiques du complément ont été reliés à des troubles spécifiques tels que les exemples suivants:
Déficit en C1, C2, C3, MBL, MBL-associated serine protease 2 (MASP-2), facteur H, facteur I, ou récepteur 2 du complément (CR2): susceptibilité aux infections bactériennes récurrentes
Une carence en C5, C9, en facteur B, en facteur D ou en properdine: susceptibilité aux infections par Neisseria
Défauts de C1, C4 et C5: Lupus érythémateux disséminé
Défauts du CR2: immunodéficience commune variable
Défauts du récepteur 3 du complément (CR3): déficit d'adhésion des leucocytes de type 1
Des mutations des gènes des facteurs B, H, I, la protéine du cofacteur membranaire (CD46), ou de C3: développement de la variante atypique du syndrome hémolytique et urémique avec thrombose microvasculaire
Les défauts du facteur DAF (decay-accelerating factor (causés par des mutations du gène PIGA) provoquent une hémoglobinurie paroxystique nocturne
Activités biologiques du complément
Certaines fractions du complément ont d'autres fonctions immunitaires qui sont médiées par les récepteurs du complément (CR) présents sur diverses cellules. Plusieurs récepteurs du complément (CR) se sont vu attribuer un numéro de cluster de différenciation (CD).
Le CR1 (CD35) favorise la phagocytose et participe à l'élimination des complexes immuns.
Le CR2 (CD21) régule la production d'anticorps par les lymphocytes B et est le récepteur du virus Epstein-Barr.
Les récepteurs CR3 (CD11b/CD18), CR4 (CD11c/CD18) et C1q jouent un rôle dans la phagocytose.
Les composants du complément génèrent des anaphylatoxines, des opsonines et le MAC (3). Les composants sont responsables de la médiation de l'élimination des agents pathogènes, de l'inflammation, de l'anaphylaxie et de l'homéostasie cellulaire.
C3a, C5a et C4a (faiblement) ont une activité anaphylatoxique. Ils provoquent la dégranulation des mastocytes qui induit une augmentation de la perméabilité vasculaire et une contraction musculaire lisse.
Le C3b agit comme une opsonine en recouvrant les microrganismes et ainsi augmentant leur phagocytose.
Le C3d augmente la production d'anticorps par les lymphocytes B.
Le C5a est un chimioattracteur des neutrophiles; il régule les activités des neutrophiles et des monocytes et peut augmenter l'adhérence des cellules, la dégranulation et la libération d'enzymes intracellulaires des granulocytes, la production de métabolites toxiques de l'oxygène, et le lancement d'autres événements métaboliques cellulaires.
C5b, ainsi que C6, C7, C8 et plusieurs molécules C9, forment le MAC (C5b-C9), qui sont des pores transmembranaires qui tuent les agents pathogènes et les cellules sensibles par lyse osmotique.
Références
1. Mastellos DC, Hajishengallis G, Lambris JD. A guide to complement biology, pathology and therapeutic opportunity. Nat Rev Immunol. 2024;24(2):118-141. doi:10.1038/s41577-023-00926-1
2. Lu J, Kishore U. C1 Complex: An Adaptable Proteolytic Module for Complement and Non-Complement Functions. Front Immunol. 2017;8:592. doi:10.3389/fimmu.2017.00592
3. Kareem S, Jacob A, Mathew J, Quigg RJ, Alexander JJ. Complement: Functions, location and implications. Immunology. 2023;170(2):180-192. doi:10.1111/imm.13663
