La neurofibromatose est un syndrome neurocutané (un syndrome avec des manifestations neurologiques et cutanées).
Types de neurofibromatose
Il existe plusieurs types de neurofibromatose.
La neurofibromatose de type 1 (NF1, ou maladie de von Recklinghausen) est la plus répandue, elle survient chez 1 sujet sur 2500 à 3000. Elle est cause de manifestations neurologiques, cutanées et parfois orthopédiques. Le gène de la NF1 est situé sur la bande 17q11.2 et code la synthèse de la neurofibromine; > 1000 mutations ont été identifiées. Bien qu'il s'agisse d'un trouble autosomique dominant Autosomique dominant Les maladies génétiques dues à la mutation d'un seul gène (anomalies mendéliennes) sont les plus faciles à analyser et les mieux comprises. Si l'expression d'un caractère ne nécessite qu'une... en apprendre davantage , 20 à 50% des cas sont provoqués par une mutation de novo des cellules germinales.
La neurofibromatose de type 2 (NF2) représente 10% des cas, elle se produit chez environ 1 sujet sur 35 000. Elle se manifeste principalement sous la forme de neurinomes congénitaux bilatéraux de l'acoustique Schwannome vestibulaire Un schwannome vestibulaire, également appelé neurinome de l'acoustique, est une tumeur dérivée des cellules de Schwann du 8e nerf crânien. Les symptômes comprennent une perte unilatérale de... en apprendre davantage (schwannomes vestibulaires). Le gène de la NF2 est situé sur la bande 22q11 et code la synthèse de Merlin, un suppresseur de tumeur; 200 mutations ont été identifiées. La plupart des sujets atteints de NF2 l'ont héritée de l'un de leurs parents.
La schwannomatose, une maladie rare, est classée comme un 3e type de neurofibromatose. Dans 15% des cas, ce type est familial et il est lié à une mutation germinale du gène SMARCB1, un gène suppresseur de tumeur situé sur 22q11.23, très proche du gène NF2. Dans les autres cas, la base génétique n'est pas bien comprise, mais dans les tissus de certains patients, d'autres mutations du même gène sont impliquées. Deux schwannomes ou plus se développent dans les nerfs spinaux et périphériques et sont parfois très douloureux; cependant, aucun neurinome de l'acoustique ne se développe. La schwannomatose était considérée comme une forme de NF2 parce que de multiples schwannomes sont présents dans ces deux pathologies; cependant, le tableau clinique est différent, et les gènes impliqués sont distincts.
Neurofibromes périphériques et centraux
Les tumeurs peuvent être périphériques ou centrales.
Les tumeurs périphériques sont fréquentes dans la NF1 et peuvent se développer n'importe où sur les nerfs périphériques. Les tumeurs sont des neurofibromes qui se développent à partir des gaines nerveuses et sont constituées de mélanges de cellules de Schwann, de fibroblastes, de cellules neuronales et de mastocytes. La plupart apparaissent pendant l'adolescence. Parfois, ils se transforment en tumeurs malignes périphériques de la gaine des nerfs. Il existe de multiples formes:
Les neurofibromes cutanés sont mous et charnus.
Les neurofibromes sous-cutanés sont fermes et nodulaires.
Les neurofibromes plexiformes nodulaires se développent aux dépens des racines rachidiennes, typiquement de part et d'autre du trou de conjugaison réalisant des masses intra- et extra-spinales (tumeur en sablier). Le contingent intrarachidien de la tumeur peut entraîner une compression médullaire.
Les neurofibromes plexiformes diffus (tuméfactions sous-cutanées molles parfois associées à une hypertrophie des tissus avoisinants et à des lésions osseuses dysplasiques) peuvent être sources de déformations inesthétiques et de déficits en aval du neurinome. Les neurofibromes plexiformes peuvent devenir malins et ils semblent être les précurseurs les plus courants des tumeurs malignes de la gaine des nerfs périphériques chez les sujets qui ont une NF1.
Les schwannomes sont dérivés des cellules de Schwann, ils se transforment rarement en tumeur maligne et peuvent être observés dans les nerfs périphériques, n'importe où dans le corps.
Les tumeurs centrales ont plusieurs formes:
Gliomes optiques: ces tumeurs sont astrocytomes pilocytiques de bas grade, qui peuvent être asymptomatiques ou peuvent progresser suffisamment pour comprimer le nerf optique et provoquer une cécité. Elles se produisent chez les jeunes enfants; ces tumeurs peuvent généralement être identifiées avant l'âge de 5 ans et se développent rarement après l'âge de 10 ans. Ils se produisent dans la NF1.
Névromes acoustiques Schwannome vestibulaire Un schwannome vestibulaire, également appelé neurinome de l'acoustique, est une tumeur dérivée des cellules de Schwann du 8e nerf crânien. Les symptômes comprennent une perte unilatérale de... en apprendre davantage (schwannomes vestibulaires): ces tumeurs peuvent causer des vertiges, une ataxie, une surdité, des acouphènes dues à la compression du 8e nerf crânien; ils provoquent parfois une faiblesse faciale due à la compression du 7e nerf adjacent. Ils sont le signe distinctif de la NF2.
Méningiomes Méningiomes Les méningiomes sont des tumeurs habituellement bénignes des méninges qui peuvent comprimer le tissu cérébral adjacent. Les symptômes dépendent de la topographie de la tumeur. Le diagnostic... en apprendre davantage
: ces tumeurs se développent chez certains sujets, en particulier dans la NF2.
Symptomatologie de la neurofibromatose
Neurofibromatose de type 1 (NF1)
La plupart des patients qui ont une neurofibromatose de type 1 (NF1) sont asymptomatiques. Certains présentent initialement des symptômes neurologiques ou des déformations osseuses. Dans > 90% des cas, des lésions cutanées caractéristiques sont apparentes à la naissance ou se développent durant l'enfance.
Les lésions café-au-lait sont des macules brun clair (café-au-lait) réparties le plus souvent sur le tronc, le pelvis et les plis de flexion des coudes et des genoux. Bien que les enfants qui n'ont pas de neurofibromatose puissent avoir 2 ou 3 macules café-au-lait, les enfants atteints de NF1 ont ≥ 6 de ces macules et souvent beaucoup plus. Ces macules sont de dimensions > 5 mm chez les enfants prépubères et de > 15 mm chez les patients postpubertaires (voir tableau Diagnostic des neurofibromatoses Diagnostic des neurofibromatoses 
).
Les neurofibromes cutanés, qui apparaissent le long des petits nerfs périphériques, sont fréquents. Vers la fin de l'enfance, apparaissent ces tumeurs cutanées de couleur chair, de taille et de forme variées, qui se comptent en quelques unités à des milliers. Elles sont habituellement asymptomatiques.
Des neurofibromes plexiformes peuvent se développer et ont tendance à atteindre de grandes tailles, provoquant des déformations des structures qui sont irrégulièrement épaissies, parfois avec des déformations grotesques qui peuvent léser des nerfs et d'autres structures. Les neurofibromes plexiformes peuvent également toucher des nerfs crâniens, généralement le 5e, le 9e et le 10e.
Les symptômes varient en fonction du nombre et de la localisation des neurofibromes. Les neurofibromes de plus grande taille peuvent appuyer sur leur nerf d'origine et provoquer des paresthésies, des douleurs et une perte sensorielle ou une faiblesse distales, selon la fonction de ce nerf en cause. Les neurofibromes qui se forment le long des racines des nerfs spinaux, en particulier lorsque les racines nerveuses sont contenues par l'os, peuvent comprimer les racines nerveuses et provoquer une douleur radiculaire, une faiblesse ou une perte sensorielle généralisée dans cette distribution nerveuse. Les neurofibromes plexiformes qui compriment les nerfs crâniens provoquent des déficits typiques de ces nerfs.
Cette photo montre de multiples neurofibromes (nodules brunâtres surélevés) et des taches café-au-lait sur le dos d'un patient atteint de neurofibromatose.
DR HAROUT TANIELIAN/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Cette photo montre des neurofibromes (nodules brunâtres surélevés) et des taches café-au-lait sur un patient atteint de neurofibromatose.
Image courtoisie de Karen McKoy, MD.
Ce patient atteint de neurofibromatose de type 1 présente de multiples taches café-au-lait (macules hyperpigmentées arrondies) et des neurofibromes (nodules en relief).
© Springer Science+Business Media
Cette photo montre des macules axillaires ressemblant à des taches de rousseur dans une NF1.
© Springer Science+Business Media
Les taches café-au-lait sont des macules brunes de taille moyenne, très nettementdélimitées, présentes chez la plupart des patients atteints de neurofibromatosede type 1 (NF1).
Par autorisation de l'éditeur. From Oster A, Rosa R: Atlas of Ophthalmology. Edited by R Parrish II and HW Flynn Jr. Philadelphia, Current Medicine, 2000.
Le dos et les bras de cet homme de 69 ans sont recouverts de petits neurofibromes et il y a une tache café-au-lait juste médiale par rapport à l'omoplate droite.
Par autorisation de l'éditeur. From Bird T, Sumi S: Atlas of Clinical Neurology. Edited by RN Rosenberg. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
Les anomalies osseuses comprennent
Kystes osseux sous-périostés
Aspect dentelé des vertèbres
Amincissement de la corticale des os longs
Pseudarthrose
Anomalies osseuses comprenant une dysplasie fibreuse, des kystes osseux sous-périostés, un aspect en feston des vertèbres, une scoliose, une pseudarthrose et une dysplasie de la grande aile du sphénoïde (paroi orbitaire postérieure) avec exophtalmie Exophtalmie Cette photo montre l'œil gauche d'une femme légèrement exophtalmique, provoqué par un méningiome. L'exophtalmie est une protrusion du globe oculaire hors de l'orbite. Exophtalmie et proptosis... en apprendre davantage
pulsatile secondaire
Un gliome optique et des nodules de Lisch (hamartomes de l'iris) apparaissent chez certains patients. Les gliomes optiques sont généralement asymptomatiques et ne nécessitent pas de traitement à moins d'augmenter progressivement leur taille.
Les patients qui sont porteurs d'une NF1 peuvent également avoir des anomalies des parois artérielles qui peuvent conduire au syndrome Moyamoya (sténoses ou occlusions des artères dans et autour du cercle de Willis avec formation de petites artères collatérales), ou des anévrismes des artères intracrâniennes. Certains enfants ont des difficultés d'apprentissage et une légère macrocrânie.
Les enfants et les adolescents atteints de NF1 peuvent avoir des leucémies myélomonocytaires chroniques Leucémie myéloïde chronique (LMC) La leucémie myéloïde chronique (LMC) apparaît lorsqu'une cellule-souche pluripotente subit une transformation maligne et clonale, entraînant une surproduction de granulocytes matures et immatures... en apprendre davantage infantiles (leucémie myélomonocytaire juvénile) et des rhabdomyosarcomes Rhabdomyosarcome Le rhabdomyosarcome est un cancer provenant de cellules embryonnaires mésenchymateuses qui ont tendance à se différencier en cellules du muscle squelettique. Il peut se développer à partir de... en apprendre davantage . Les phéochromocytomes Phéochromocytome Le phéochromocytome est une tumeur surrénalienne développée aux dépens des cellules chromaffines et qui sécrète des catécholamines. Il provoque une HTA persistante ou paroxystique. Le diagnostic... en apprendre davantage peuvent apparaître à tout âge.
Les tumeurs malignes sont beaucoup moins fréquentes, mais cependant plus fréquentes que dans la population générale; elles comprennent les gliomes Gliomes Les gliomes sont des tumeurs primitives qui prennent forme dans le parenchyme cérébral. Les symptômes sont divers et varient selon la localisation, se manifestant par des déficits neurologiques... en apprendre davantage 
supratentoriels ou du tronc cérébral et une transformation des neurofibromes plexiformes en tumeurs malignes périphériques de la gaine des nerfs. Ces tumeurs peuvent se développer à tout âge.
Neurofibromatose de type 2 (NF2)
Dans la neurofibromatose de type 2 (NF2), des neurinomes de l'acoustique Schwannome vestibulaire Un schwannome vestibulaire, également appelé neurinome de l'acoustique, est une tumeur dérivée des cellules de Schwann du 8e nerf crânien. Les symptômes comprennent une perte unilatérale de... en apprendre davantage bilatéraux se développent et deviennent symptomatiques pendant l'enfance ou à l'âge adulte. Elle entraîne une hypoacousie, des troubles de l'équilibre et parfois des céphalées ou une paralysie faciale. Des tumeurs nerveuses crâniennes bilatérales de la 8e paire crânienne (cochléovestibulaire) peuvent être présentes. D'autres membres de la famille peuvent présenter des gliomes, des méningiomes Méningiomes Les méningiomes sont des tumeurs habituellement bénignes des méninges qui peuvent comprimer le tissu cérébral adjacent. Les symptômes dépendent de la topographie de la tumeur. Le diagnostic... en apprendre davantage ou des schwannomes.
Schwannomatose
Dans la schwannomatose, plusieurs schwannomes se développent sur les nerfs crâniens, spinaux et périphériques. Les névromes acoustiques ne se développent pas et les patients ne deviennent pas sourds. De plus, les autres types de tumeurs qui surviennent parfois dans les troubles neurocutanés ne se développent pas.
Le premier symptôme de la schwannomatose est généralement la douleur, qui peut devenir chronique et sévère. D'autres symptômes peuvent se développer en fonction de la localisation des schwannomes.
Diagnostic de la neurofibromatose
Bilan clinique
IRM ou TDM cérébrale
La plupart des patients porteurs d'une NF1 sont asymptomatiques et identifiés de façon fortuite lors d'un examen de routine, d'un examen motivé pour des raisons esthétiques ou en raison d'antécédents familiaux. (Voir aussi guidelines for the diagnosis and management of individuals with NF1 from the United Kingdom Neurofibromatosis Association Clinical Advisory Board, guidelines for the health supervision of children with NF1 from a collaboration of experts, clinical practice guidelines for the care of adults with NF1 from the American College of Medical Genetics and Genomics.)
Le diagnostic des 3 types est clinique (Diagnostic des neurofibromatoses Diagnostic des neurofibromatoses ) par un examen clinique détaillé axé sur les systèmes cutané, squelettique et neurologique. La NF1 doit être suspectée et surveillée chez les enfants qui ont plusieurs taches café-au-lait même s'ils n'ont pas d'autres caractéristiques ou d'antécédents familiaux de NF1.
Une IRM cérébrale est réalisée chez les patients présentant des symptômes ou des signes neurologiques et, lorsque les tests visuels détaillés ne sont pas possibles, chez les jeunes enfants qui répondent aux critères cliniques de la NF1 et qui peuvent avoir un gliome des voies optiques. L'IRM en pondération T2 peut montrer un épaississement ou une tortuosité des nerfs optiques et des lésions parenchymateuses hyperintenses qui changent au fil du temps et sont en corrélation avec des petites structures kystiques dans la NF1; l'IRM peut permettre d'identifier les névromes acoustiques ou les méningiomes dans la NF2. Si un neurinome de l'acoustique est suspecté, une TDM de la pointe du rocher peut être pratiquée; elle montre typiquement un élargissement du conduit auditif.
Les tests génétiques ne sont habituellement pas effectués dans ces troubles parce que toutes les mutations ne sont pas connues et parce que les critères cliniques sont clairs.
Traitement de la neurofibromatose
Pour les neurofibromes symptomatiques, éventuellement une chirurgie ou une ablation par laser ou électrocoagulation
Pour les tumeurs malignes, chimiothérapie
Aucun traitement curatif de la neurofibromatose n'est disponible.
Il peut être nécessaire de traiter par exérèse chirurgicale les neurofibromes causes de troubles sévères, ou s'ils sont petits, par laser ou électrocautérisation. L'ablation chirurgicale des neurofibromes plexiformes peut détruire la fonction du nerf impliqué, et les neurofibromes ont tendance à réapparaître au niveau du site d'exérèse. Des essais cliniques sont en cours sur plusieurs traitements médicaux des neurofibromes plexiformes et rachidiens, dont l'utilisation du sirolimus.
La plupart des gliomes optiques sont asymptomatiques et doivent être seulement surveillés pour repérer une éventuelle progression. Dans le cas des gliomes optiques progressifs et les lésions du système nerveux central devenues malignes, la chimiothérapie est le traitement de choix.
Un conseil génétique est recommandé. Si l'un des parents souffre d'une neurofibromatose, le risque pour les enfants à venir est de 50%; si aucun des parents n'est atteint, le risque pour les enfants à venir est incertain du fait de la grande fréquence des néomutations, en particulier de NF1.
Points clés
Il existe 3 principaux types de neurofibromatose (NF): NF1 et NF2 et la schwannomatose, elles sont causées par des mutations génétiques.
La NF1 provoque généralement des anomalies cutanées, neurologiques et osseuses, mais peut affecter presque n'importe quelle partie du corps.
NF2 induit des neurinomes bilatéraux de l'acoustique.
La schwannomatose provoque de multiples schwannomes non intradermiques; elle ne provoque pas de neurinomes de l'acoustique.
Le diagnostic est posé sur les critères cliniques; une neuroimagerie est pratiquée en cas d'anomalies neurologiques.
Il n'y a pas de traitement spécifique, mais les neurofibromes qui causent des symptômes graves peuvent être enlevés chirurgicalement.
Les tumeurs malignes peuvent nécessiter une chimiothérapie.
Plus d'information
Ce qui suit sont des ressources en anglais qui peuvent être utiles. S'il vous plaît noter que LE MANUEL n'est pas responsable du contenu de ces ressources.
United Kingdom Neurofibromatosis Association Clinical Advisory Board: Guidelines for the diagnosis and management of individuals with NF1
Guidelines for the health supervision of children with NF1 from a collaboration of experts
American College of Medical Genetics and Genomics: Clinical practice guidelines for the care of adults with NF1
