Effets indésirables des médicaments

Il existe diverses causes, manifestations cliniques et conséquences des effets indésirables médicamenteux. Un système de classification catégorise les effets indésirables médicamenteux en 6 types (1):

• Type A, intrinsèque (également appelé augmenté): lié aux actions pharmacologiques prévisibles d'un médicament; dépendant de la dose et généralement réversible en réduisant la dose ou en arrêtant le médicament; fréquent (p. ex., hypotension lors de l'utilisation d'antihypertenseurs)

• Type B, idiosyncrasique (également appelé bizarre): imprévisible et non lié à la dose; peu fréquent (p. ex., réactions d'hypersensibilité, syndrome de Stevens-Johnson, hyperthermie maligne avec anesthésiques généraux)

• Type C, chronique: survient en raison d'une utilisation prolongée d'un médicament; lié à la dose cumulative (p. ex., suppression surrénalienne lors de l'utilisation à long terme de corticostéroïdes, ostéonécrose de la mâchoire avec les bisphosphonates)

• Type D, retardé: survient ou devient apparent quelque temps après l'utilisation du médicament; généralement lié à la dose; peu fréquent (p. ex., effets tératogènes, carcinogenèse)

• Type E, sevrage: survient peu après l'arrêt du médicament (p. ex., sevrage des opioïdes)

• Type F, échec: échec inattendu du traitement; peut être dû à des interactions médicamenteuses; lié à la dose; fréquent (p. ex., efficacité réduite d'un contraceptif oral utilisé simultanément avec la rifampicine)

Les effets médicamenteux indésirables dose-dépendants sont particulièrement préoccupants lorsque les médicaments ont un index thérapeutique étroit (p. ex., hémorragie avec les anticoagulants oraux). Les effets médicamenteux indésirables peuvent être la conséquence d'une diminution de la clairance du médicament si la fonction rénale ou hépatique est altérée ou lors d'une interaction médicamenteuse.

Les effets médicamenteux indésirables peuvent être considérés comme une forme de toxicité; cependant, l'intoxication est le plus souvent liée à une ingestion excessive (accidentelle ou intentionnelle) d'un médicament ou à une élévation des concentrations sanguines ou à une augmentation des effets du médicament se produisant aux posologies habituelles (p. ex., en cas d'inhibition transitoire du métabolisme du médicament liée à une pathologie ou à un autre médicament).

Les effets médicamenteux indésirables causés par l'hypersensibilité médicamenteuse ne sont pas dose-dépendants et nécessitent une exposition préalable. Les allergies se développent quand un médicament se comporte comme un antigène ou un allergène. Après avoir été sensibilisé, l'exposition ultérieure du patient au médicament provoque un des différents types de réactions allergiques. L'anamnèse et des tests cutanés appropriés permettent parfois de prévoir les effets médicamenteux indésirables d'origine allergique.

Les effets médicamenteux indésirables sont habituellement classés comme légers, modérés, sévères ou potentiellement fatals (voir tableau Classification des effets indésirables des médicaments). Les effets secondaires graves ou mortels peuvent être spécifiquement mentionnés dans les avertissements (dit "black box" du fait du liséré noir qui l'entoure) au médecin prescripteur fournis par le fabricant.

L'incidence et la gravité des effets médicamenteux indésirables varient selon les caractéristiques du patient (p. ex., âge, sexe, origine ethnique, pathologies associées, facteurs génétique ou géographique) et selon les caractéristiques du médicament (p. ex., classe médicamenteuse, voie d'administration, posologie, biodisponibilité, durée du traitement). Le risque est plus élevé chez les personnes âgées et en cas de polymédication. La contribution des erreurs de prescription par les prescripteurs et la mauvaise observance du traitement prescrit par les patients à l'incidence des effets indésirables médicamenteux n'est pas clairement établie.

Les facteurs de risque courants ou les populations de patients à haut risque comprennent (1):

• Personnes âgées

• Enfants

• Insuffisance rénale ou hépatique

• Variations génétiques (p. ex., variants génétiques responsables de l'hypersensibilité à l'abacavir)

L'incidence et la gravité des effets indésirables sont plus élevées chez les personnes âgées (voir Problèmes liés aux médicaments chez les personnes âgées), bien que les comorbidités, plutôt que l'âge, puissent être la cause principale. Les effets indésirables mortels des médicaments se produisent principalement chez les patients âgés de plus de 75 ans, selon la base de données de pharmacovigilance de l'Organisation mondiale de la santé (2). Selon le National Electronic Injury Surveillance system des États-Unis, chez les personnes âgées, c'est la prise thérapeutique d'anticoagulants et de médicaments antidiabétiques qui a été la cause la plus fréquente de consultations aux urgences liées aux effets médicamenteux indésirables (3). La prise non thérapeutique de sédatifs et de médicaments hypnotiques tels que les benzodiazépines et les analgésiques a également contribué aux préjudices dus aux médicaments.

Les symptômes et signes peuvent se manifester peu après la première dose ou seulement après un délai ou en cas d'utilisation chronique. Ils peuvent évidemment être dus au médicament ou être trop subtils pour être identifiés comme étant liés à un médicament spécifique.

Les effets indésirables allergiques ne surviennent généralement pas après la première utilisation d'un médicament. Si une hypersensibilité se développe, un effet indésirable peut survenir peu après la prise du médicament lors des utilisations ultérieures. Les symptômes peuvent comprendre un prurit, une éruption cutanée, un érythème pigmenté fixe, un œdème des voies respiratoires hautes ou basses avec des difficultés respiratoires et/ou une hypotension.

Chez la personne âgée, les effets médicamenteux indésirables "subtils" peuvent causer des troubles fonctionnels, des modifications de l'état mental, un amaigrissement, une perte d'appétit, un état confusionnel et un état dépressif.

• L'anamnèse et l'examen clinique

• Épreuve de réadministration

Les symptômes apparaissant rapidement après la prise d'un médicament sont souvent faciles à rattacher à l'utilisation de ce médicament. Si le patient présente des symptômes non spécifiques, il faut toujours évoquer la possibilité d'un effet médicamenteux indésirable avant de débuter un traitement symptomatique.

Diagnostiquer des symptômes dus à une utilisation chronique d'un médicament nécessite un niveau de suspicion élevé et est souvent complexe. L'arrêt du médicament est parfois nécessaire, mais est difficile lorsque le médicament est indispensable et non substituable. Lorsque la preuve de la relation causale entre médicament et symptômes est nécessaire, une réadministration peut être envisagée, sauf en cas de réactions allergiques graves.

Pour des informations sur le diagnostic de certains effets indésirables médicamenteux spécifiques, voir hypersensibilité médicamenteuse, éruptions cutanées médicamenteuses et anaphylaxie.

Les professionnels de santé aux États-Unis doivent signaler la plupart des effets médicamenteux indésirables suspectés à MedWatch (le programme de surveillance des effets médicamenteux indésirables de la FDA), qui est un système d'alerte précoce. La pharmacovigilance surveille également les modifications de nature et de fréquence des effets médicamenteux indésirables. La notification en ligne des effets médicamenteux indésirables est encouragée. Les formulaires et informations sur la déclaration des effets indésirables médicamenteux sont disponibles via le FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) (Système de notification des événements indésirables de la FDA). Le FAERS sert également d'outil de recherche facilitant l'accès aux données sur les effets indésirables médicamenteux.

• Arrêt du médicament si nécessaire

• Modification de la posologie

Pour les effets indésirables médicamenteux liés à la dose, la modification de la posologie ou l'élimination ou la réduction des facteurs déclenchants peut entraîner leur résolution. L'augmentation de la vitesse d'élimination du médicament est rarement nécessaire. Pour plus d'informations sur la toxicité de médicaments et de substances spécifiques, voir tableau Symptomatologie et traitement de toxiques spécifiques.

Pour l'hypersensibilité médicamenteuse, le médicament doit généralement être arrêté et ne pas être réessayé chez la plupart des patients. Un changement de classe thérapeutique est souvent nécessaire pour les effets médicamenteux indésirables d'origine allergique et parfois requis pour les effets médicamenteux indésirables dose-dépendants. Dans certains contextes cliniques, un médicament constitue la meilleure ou la seule option thérapeutique disponible, et une prémédication par antihistaminiques ou corticostéroïdes (p. ex., avant l'administration d'une chimiothérapie à un patient présentant une hypersensibilité à un médicament ou à une classe de médicaments spécifique) ou une désensibilisation (p. ex., traitement de la syphilis chez une patiente enceinte allergique à la pénicilline) peut être recommandée.

Pour obtenir des informations sur le traitement de certains effets indésirables médicamenteux spécifiques, voir hypersensibilité médicamenteuse, éruptions cutanées médicamenteuses, et anaphylaxie.

La prévention des effets indésirables des médicaments nécessite une bonne connaissance du médicament et de ses réactions potentielles. De nombreuses causes d'EIM sont évitables (voir Causes évitables de problèmes liés aux médicaments.)

Les systèmes de signalement des réactions indésirables aux médicaments (p. ex., FAERS) fournissent des informations aux cliniciens, aux patients, aux autorités réglementaires et aux fabricants, ce qui peut aider à éviter des réactions indésirables ultérieures.

Lorsque les médicaments sont prescrits via des systèmes de dossiers médicaux électroniques, les interactions médicamenteuses peuvent être identifiées et évitées. En outre, de nombreux calculateurs d'interactions médicamenteuses sont disponibles en ligne. De même, les pharmacies disposent souvent de systèmes numériques permettant de vérifier les interactions médicamenteuses avant la délivrance des médicaments.

Les médicaments et leur posologie initiale doivent être sélectionnés avec prudence chez la personne âgée (1). Chez les enfants, de nombreux médicaments sont dosés en fonction du poids, et le poids doit être mesuré avant de prescrire un nouveau médicament.

Divers gènes ont été identifiés comme étant associés aux effets indésirables médicamenteux. Par exemple, plusieurs enzymes hépatiques qui affectent le métabolisme hépatique du cytochrome P450 ont été caractérisées, et beaucoup sont affectées par des polymorphismes d'un seul nucléotide, conduisant à des effets cliniquement significatifs dans le cas d'une large gamme de médicaments couramment prescrits. Par conséquent, les tests pharmacogénomiques peuvent permettre de prédire, réduire et minimiser les effets indésirables (2, 3, 4). Un essai de test pharmacogénomique préventif pour prévenir les effets indésirables a démontré un risque 33% plus faible d'effets indésirables chez les patients ayant subi des tests génétiques par rapport aux soins standards (5). Cependant, seul un nombre limité de ces tests est utilisé dans la pratique clinique de routine (p. ex., la warfarine guidée par génotype [6]).