Le Manuel Merck

Please confirm that you are a health care professional

honeypot link

Métabolisme des médicaments

Par

Jennifer Le

, PharmD, MAS, BCPS-ID, FIDSA, FCCP, FCSHP, Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, University of California San Diego

Dernière révision totale oct. 2020| Dernière modification du contenu oct. 2020
Cliquez ici pour l’éducation des patients
Ressources liées au sujet

Le foie est le site principal du métabolisme des médicaments (pour une revue, voir [1]). Bien que la métabolisation inactive généralement les médicaments, certains métabolites sont pharmacologiquement actifs, parfois même plus actifs que le produit parent. Une substance inactive ou faiblement active qui possède un métabolite actif est dénommée un promédicament, particulièrement si elle est conçue pour libérer un principe actif plus efficace.

Les médicaments peuvent être métabolisés par oxydation, réduction, hydrolyse, hydratation, conjugaison, condensation ou isomérisation; quel que soit le processus, l’objectif est de rendre le médicament plus facile à excréter. Les enzymes qui interviennent dans le métabolisme sont présentes dans de nombreux tissus, mais sont généralement plus concentrées dans le foie. La vitesse de métabolisme des médicaments varie selon les patients. Certains patients métabolisent un médicament si rapidement que les taux sanguins et tissulaires thérapeutiquement efficaces ne sont pas atteints; chez d’autres, le métabolisme peut être si lent que des effets toxiques surviennent avec des doses usuelles. À l'échelle individuelle, les vitesses de métabolisme des médicaments sont sous l'influence de facteurs génétiques, d'états pathologiques concomitants (en particulier les hépatopathies chroniques et l'insuffisance cardiaque avancée) et des interactions médicamenteuses (en particulier celles impliquant l'induction ou l'inhibition du métabolisme).

Pour nombre de médicaments, le métabolisme s'effectue en 2 phases. Les réactions de phase I sont impliquées dans la formation d’un groupement fonctionnel nouveau ou modifié ou bien dans un clivage (oxydation, réduction, hydrolyse); ces réactions sont non synthétiques. Les réactions de phase II comprennent la conjugaison avec un substrat endogène (p. ex., acide glucuronique, sulfate, glycine); ces réactions sont synthétiques. Les métabolites formés par des réactions de synthèse sont plus polaires et plus facilement excrétés par les reins (dans l'urine) et le foie (dans la bile) que ceux provenant de réactions non synthétiques. Certains médicaments ne sont soumis qu’à des réactions de phase I ou de phase II; ainsi, la numérotation des phases représente plutôt une classification fonctionnelle que séquentielle.

Des transporteurs hépatiques de médicaments sont présents dans toutes les cellules hépatiques parenchymateuses et affectent l'élimination hépatique et le métabolisme d'un médicament (pour une revue, voir [1, 2]). Les 2 principaux types de transporteurs sont l'influx, qui transfère les molécules dans le foie, et l'efflux, qui induit l'excrétion des médicaments dans le sang ou la bile. Les polymorphismes génétiques peuvent affecter de manière variable l'expression et la fonction des transporteurs hépatiques de médicaments et potentiellement modifier la sensibilité du patient aux effets indésirables des médicaments et aux lésions hépatiques médicamenteuses. Par exemple, les porteurs de certains génotypes de transporteur présentent des taux sanguins élevés de statines et sont plus sensibles à la myopathie induite par les statines lorsque les statines sont utilisées pour le traitement d'une hypercholestérolémie (1, 2).

Fréquence respiratoire

Pour presque tous les médicaments, la vitesse de métabolisme dans n'importe quel schéma donné tend vers une limite supérieure (limitation de capacité). Cependant, aux concentrations thérapeutiques de la plupart des médicaments, seule une petite fraction des sites enzymatiques de métabolisme est habituellement occupée, et la vitesse du métabolisme augmente avec la concentration du médicament. Dans ce cas, appelé élimination de premier ordre (ou cinétique), la vitesse de métabolisme du médicament est une fraction constante du médicament restant dans l’organisme c'est-à-dire, le médicament a une demi-vie spécifique.

Par exemple, si une dose de 500 mg est présente dans l'organisme au temps zéro, après métabolisme, 250 mg peuvent être présents au bout de 1 heure et 125 mg au bout de 2 heures (illustrant une demi-vie d'1 heure). Cependant, quand la plupart des sites de l’enzyme sont occupés, le métabolisme atteint sa vitesse maximale, qui ne change pas proportionnellement à la concentration du médicament; c'est-à-dire, une quantité fixe de médicament est métabolisée par unité de temps (cinétique d'ordre zéro). Dans ce cas, si 500 mg sont présents dans l'organisme au temps zéro, après métabolisme, 450 mg peuvent être présents au bout de 1 heure et 400 mg au bout de 2 heures (illustrant une clairance maximale de 50 mg/h et aucune demi-vie spécifique). Lorsque la concentration du médicament augmente, le métabolisme passe d'une cinétique d'ordre 1 à une cinétique d'ordre zéro.

Cytochrome P-450

Le plus important système enzymatique du métabolisme de phase I est le cytochrome P-450 (CYP-450), une superfamille d'iso-enzymes microsomales qui catalysent l'oxydation de nombreux médicaments. Les électrons sont fournis par la NADPH–CYP450 réductase, une flavoprotéine qui transfère des électrons du NADPH (la forme réduite du nicotinamide adénine dinucléotide phosphate) au CYP-450.

Les enzymes du cytochrome CYP-450 peuvent être induites ou inhibées par nombre de médicaments et substances contribuant des interactions médicamenteuses pour lesquelles un médicament augmente la toxicité ou réduit l'effet thérapeutique d'un autre médicament. Pour des exemples de médicaments qui interagissent avec des enzymes spécifiques, voir tableaux Substances fréquentes qui interagissent avec les enzymes du cytochrome P-450 et Interactions médicamenteuses.

Tableau
icon

Certaines substances qui interagissent avec les enzymes du cytochrome P-450

Enzyme

Substrats

Inhibiteurs

Inducteurs

CYP1A2

Paracétamol

Caféine

Clarithromycine

Œstradiol

Halopéridol

Lidocaïne

Méthadone

Olanzapine

Propranolol

Ritonavir

Tacrine

Théophylline

Antidépresseurs tricycliques

Vérapamil

(R)-Warfarine

Amiodarone

Cimétidine

Ciprofloxacine

Érythromycine

Fluvoxamine

Ticlopidine

Grillades

Fumée de cigarettes

Oméprazole

Phénobarbital

Phénylhydantoïne

Rifampicine

CYP2C9

Célécoxib

Diclofénac

Fluoxétine

Glipizide

Glyburide

Indométhacine

Nifédipine

Phénylhydantoïne

Piroxicam

Progestérone

Testostérone

Antidépresseurs tricycliques

Valproate

Voriconazole

(S)-Warfarine

Amiodarone

Cimétidine

Fluconazole

Lovastatine

Ritonavir

Sertraline

Sulfaméthoxazole

Topiramate

Triméthoprime

Voriconazole

Zafirlukast

Dexaméthasone

Phénobarbital

Autres barbituriques

Phénylhydantoïne

Rifampicine

CYP2C19

Diazépam

(S)-Méphénylhydantoïne

Oméprazole

Pentamidine

Propranolol

Voriconazole

(R)-Warfarine

Cimétidine

Fluoxétine

Fluvoxamine

Kétoconazole

Lansoprazole

Oméprazole

Paroxétine

Ticlopidine

Carbamazépine

Phénobarbital

Prednisone

Rifampicine

CYP2D6

bêta-Bloqueurs

Codéine

Dextrométhorphane

Flécaïnide

Halopéridol

Lidocaïne

Mexilétine

Morphine

Oméprazole

Phénothiazines

Quinidine

Rispéridone

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine

Tamoxifène

Testostérone

Tramadol

Trazodone

Antidépresseurs tricycliques

Venlafaxine

Amiodarone

Bupropion

Célécoxib

Cimétidine

Fluoxétine

Fluvoxamine

Métoclopramide

Méthadone

Paroxétine

Quinidine

Ritonavir

Sertraline

Carbamazépine

Dexaméthasone

Phénobarbital

Phénylhydantoïne

Rifampicine

CYP2E1

Paracétamol

Alcool

Disulfirame (antabuse)

Alcool

Isoniazide

Consommation de tabac

CYP3A4

Amiodarone

Aprepitant

Antifongiques azolés

Benzodiazépines

Inhibiteurs calciques

Caféine

Carbamazépine

Clarithromycine

Cyclosporine

Delavirdine

Énalapril

Œstradiol

œstrogène

Érythromycine

Fentanyl

Finastéride

Indinavir

Lidocaïne

Lopinavir

Loratidine

Méthadone

Nelfinavir

Oméprazole

Antalgiques opiacés

Prednisone

Progestérone

Ritonavir

Saquinavir

Sildénafil

Sirolimus

Statines

Tacrolimus

Tamoxifène

Antidépresseurs tricycliques

(R)-Warfarine

Amiodarone

Amprénavir

Atazanavir

Antifongiques azolés

Cimétidine

Ciprofloxacine

Clarithromycine

Delavirdine

Diltiazem

Érythromycine

Fluoxétine

Fluvoxamine

Jus de pamplemousse

Indinavir

Métronidazole

Néfazodone

Nelfinavir

Nifédipine

Oméprazole

Paroxétine

Posaconazole

Propoxyphène

Ritonavir

Saquinavir

Sertraline

Vérapamil

Voriconazole

Carbamazépine

Dexaméthasone

Isoniazide

Phénobarbital

Phénylhydantoïne

Prednisone

Rifampicine

Avec le vieillissement, la capacité du foie à métaboliser par le système enzymatique du CYP-450 diminue de 30% parce que le volume et le débit hépatique sont réduits. Ainsi, les médicaments qui sont métabolisés par ce système atteignent des concentrations élevées et ont une demi-vie prolongée chez la personne âgée (voir figure Comparaison de la pharmacocinétique du diazépam chez un homme jeune [A] et chez un homme âgé [B]). Les nouveau-nés possèdent des systèmes enzymatiques microsomaux hépatiques incomplètement développés, ils ont également des difficultés à métaboliser de nombreux médicaments.

Conjugaison

La glucuroconjugaison, réaction de phase II la plus courante, est la seule ayant lieu dans le système enzymatique microsomal hépatique. Les glucuronides sont sécrétés dans la bile et éliminés dans les urines. Ainsi, la conjugaison rend la plupart des médicaments plus solubles et plus facilement excrétés par les reins. La conjugaison d'un acide aminé avec la glutamine ou la glycine génère des produits de conjugaison qui sont facilement excrétés dans l'urine mais qui le sont peu dans la bile. Le vieillissement n'affecte pas la glucuroconjugaison. Cependant, chez le nouveau-né, la transformation en glucuronide est plus lente ce qui pourrait entraîner des effets graves (p. ex., comme le chloramphénicol).

La conjugaison peut également s'effectuer par acétylation ou sulfoconjugaison. Les esters de sulfate sont polaires et facilement excrétés dans l'urine. Le vieillissement n'affecte pas ces processus.

Références générales

  • 1. Patel M, Taskar KS, Zamek-Gliszczynski MJ: Importance of hepatic transporters in clinical disposition of drugs and their metabolites. J Clin Pharmacol 56(Suppl 7):S23–S39, 2016.  doi: 10.1002/jcph.671

  • 2. Pan G: Roles of hepatic drug transporters in drug disposition and liver toxicity. Adv Exp Med Biol1141:293-340, 2019. doi:10.1007/978-981-13-7647-4_6

Médicaments mentionnés dans cet article

Nom du médicament Sélectionner les dénominations commerciales
PREVACID
NOXAFIL
VFEND
NEORAL, SANDIMMUNE
DIFLUCAN
INDERAL
ACCOLATE
LUVOX
EFFEXOR XR
No US brand name
RESCRIPTOR
NEBUPENT
ZOLOFT
PROGRAF
INVIRASE
RAYOS
REYATAZ
CORDARONE
EMEND
TOPAMAX
VIRACEPT
ZYPREXA
RAPAMUNE
OLEPTRO
WELLBUTRIN, ZYBAN
GLUCOTROL
NORVIR
CARDIZEM, CARTIA XT, DILACOR XR
FELDENE
DIABETA, GLYNASE
CRIXIVAN
ULTRAM
DURAMORPH PF, MS CONTIN
ACTIQ, DURAGESIC, SUBLIMAZE
Cliquez ici pour l’éducation des patients
REMARQUE : Il s’agit de la version professionnelle. GRAND PUBLIC : Cliquez ici pour la version grand public
Voir les

Également intéressant

Téléchargez l’application Manuel MSD. ANDROID iOS
Téléchargez l’application Manuel MSD. ANDROID iOS
Téléchargez l’application Manuel MSD. ANDROID iOS
HAUT DE LA PAGE