La maladie de von Hippel–Lindau est un syndrome neurocutané héréditaire rare caractérisé par des tumeurs bénignes et malignes se développant dans de multiples organes. Le diagnostic repose sur des critères cliniques et/ou des tests de génétique moléculaire. Le traitement est chirurgical ou parfois par radiothérapie ou, pour les angiomes rétiniens, par coagulation laser ou cryothérapie. Le belzutifan et le pazopanib sont des thérapies ciblées qui réduisent la taille des tumeurs chez les patients atteints de cancers associés à la maladie de von Hippel–Lindau.
La maladie de von Hippel-Lindau (VHL) est un syndrome neurocutané qui est transmis sur un mode autosomique dominant à pénétrance variable.
Le gène VHL (von Hippel-Lindau) est un gène suppresseur de tumeur localisé sur le bras court du chromosome 3 (3p25.3). Plus de 1500 variants différents de ce gène ont été identifiés chez les patients présentant la maladie de von Hippel-Lindau. Des cas à la fois familiaux (héréditaires) et de novo surviennent (1). Des formes mosaïques ont également été signalées (2).
Des variants du gène VHL ( von Hippel–Lindau) entraînent une perte de fonction de la protéine VHL traduite et une activation constitutive des voies du facteur inductible par l'hypoxie (HIF [hypoxia-inducible]), ce qui favorise le développement de tumeurs très vascularisées dans de multiples organes.
Dans une étude de cohorte longitudinale danoise, l'incidence cumulée à la naissance de la maladie de von Hippel–Lindau était de 1 pour 27 300 personnes (3). Une étude sur la maladie de von Hippel–Lindau réalisée au Royaume-Uni a estimé l'incidence à la naissance à 1 pour 36 000 personnes (4).
La maladie de von Hippel–Lindau cause le plus souvent les troubles suivants:
Hémangioblastomes cérébelleux
Angiomes rétiniens
Des tumeurs, dont des phéochromocytomes et des kystes (rénaux, hépatiques, pancréatiques ou des voies génitales), peuvent se produire dans d'autres organes. Environ 4% des personnes atteintes de la maladie de von Hippel-Lindau développent une tumeur endolymphatique dans l'oreille interne, menaçant l'audition (5); cependant, ce risque peut être aussi élevé que 16% (1). Le risque de développer un carcinome à cellules rénales augmente avec l'âge; le risque cumulé peut atteindre 70% (6).
Les premières manifestations de la maladie apparaissent habituellement entre 10 et 30 ans, mais parfois plus tôt.
Références générales
1. van Leeuwaarde RS, Ahmad S, van Nesselrooij B, Zandee W, Giles RH. Von Hippel-Lindau Syndrome. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; May 17, 2000.
2. Mikhaylenko DS, Kuryakova NB, Efremova AV, et al. Mosaic Form of von Hippel-Lindau Syndrome: Case Report and Literature Review. Int J Mol Sci. 2025;26(6):2751. Published 2025 Mar 19. doi:10.3390/ijms26062751
3. Binderup ML, Galanakis M, Budtz-Jørgensen E, Kosteljanetz M, Luise Bisgaard M. Prevalence, birth incidence, and penetrance of von Hippel-Lindau disease (vHL) in Denmark. Eur J Hum Genet. 2017;25(3):301-307. doi:10.1038/ejhg.2016.173
4. Maher ER, Iselius L, Yates JR, et al. Von Hippel-Lindau disease: a genetic study. J Med Genet. 1991;28(7):443-447. doi:10.1136/jmg.28.7.443
5. Bausch B, Wellner U, Peyre M, et al. Characterization of endolymphatic sac tumors and von Hippel-Lindau disease in the International Endolymphatic Sac Tumor Registry. Head Neck. 2016;38 Suppl 1:E673-E679. doi:10.1002/hed.24067
6. Maher ER, Neumann HP, Richard S. von Hippel-Lindau disease: a clinical and scientific review. Eur J Hum Genet. 2011;19(6):617-623. doi:10.1038/ejhg.2010.175
Symptomatologie de la maladie de von Hippel–Lindau
Les symptômes de la maladie de von Hippel-Lindau dépendent de la taille et de la localisation des tumeurs. Les symptômes peuvent inclure des céphalées, des vertiges, une perte auditive, une faiblesse, une ataxie, une vision altérée, une hématurie, une douleur lombaire et une hypertension.
Les angiomes rétiniens apparaissent comme une artère dilatée allant de la papille à une tumeur périphérique avec une veine engorgée. Ces angiomes sont habituellement asymptomatiques, mais s'ils sont de localisation centrale et s'agrandissent, peuvent entraîner une baisse d'acuité visuelle notable. Ces tumeurs augmentent le risque de décollement de la rétine, d'œdème maculaire et de glaucome.
Non traitée, la maladie de von Hippel-Lindau peut induire une cécité, des lésions cérébrales ou même provoquer un décès. La mort est habituellement la conséquence de complications des hémangioblastomes cérébelleux ou des carcinomes rénaux.
Diagnostic de la maladie de von Hippel–Lindau
Ophtalmoscopie directe
Imagerie du système nerveux central, typiquement IRM
Parfois, tests génétiques moléculaires
Parfois, analyse sanguine ou urinaire
Parfois, une audiométrie
Dans le cas du diagnostic des cancers associés à la maladie de von Hippel–Lindau, un dépistage systématique de tous les systèmes d'organes à risque doit être réalisé dès la petite enfance et se poursuivre tout au long de la vie.
Plusieurs critères de diagnostic (critères néerlandais, danois et consensus international) sont disponibles (1–3). La maladie de von Hippel–Lindau est diagnostiquée lorsqu'un des critères suivants est rempli selon les critères néerlandais ou danois:
Antécédents familiaux de maladie de von Hippel-Lindau (VHL) et présence de ≥ 1 tumeur VHL (hémangioblastome rétinien, cérébral ou spinal; phéochromocytome; carcinome rénal; ou tumeur neuroendocrine pancréatique)
Deux ou plusieurs tumeurs de von Hippel-Lindau caractéristiques chez des patients qui n'ont pas d'antécédents familiaux connus de maladie de von Hippel-Lindau
Cette image IRM sagittale pondérée en T1 sans contraste montre une masse partiellement kystique et solide dans le cervelet inférieur avec effet de masse associé. C'est l'aspect le plus fréquent d'un hémangioblastome. Cette tumeur est observée avec une fréquence accrue en cas de syndrome de von Hippel-Lindau.
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Le diagnostic peut être établi par un test de génétique moléculaire recherchant la présence d'un variant hétérozygote (pathogène ou probablement pathogène) dans le gène VHL (von Hippel–Lindau), même si les caractéristiques cliniques ne sont pas concluantes.
Des analyses de sang ou d'urine annuelles pour les métanéphrines fractionnées sont utilisées pour la surveillance des phéochromocytomes.
Le test de perte auditive (particulièrement chez les patients susceptibles de présenter des tumeurs du sac endolymphatique) comprend une évaluation audiométrique complète.
Si un variant spécifique du gène VHL est identifié chez un patient, des tests génétiques doivent être effectués pour déterminer si les membres de la famille à risque sont également porteurs de ce variant.
Références pour le diagnostic
1. Louise M Binderup M, Smerdel M, Borgwadt L, et al. von Hippel-Lindau disease: Updated guideline for diagnosis and surveillance. Eur J Med Genet. 2022;65(8):104538. doi:10.1016/j.ejmg.2022.104538
2. Hes FJ, van der Luijt RB, Lips CJ. Clinical management of Von Hippel-Lindau (VHL) disease. Neth J Med. 2001;59(5):225-234. doi:10.1016/s0300-2977(01)00165-6
3. Daniels AB, Tirosh A, Huntoon K, et al. Guidelines for surveillance of patients with von Hippel-Lindau disease: Consensus statement of the International VHL Surveillance Guidelines Consortium and VHL Alliance. Cancer. 2023;129(19):2927-2940. doi:10.1002/cncr.34896
Traitement de la maladie de von Hippel–Lindau
Chirurgie ou parfois radiothérapie
Belzutifan chez certains patients atteints de carcinomes à cellules rénales, d'hémangioblastomes du système nerveux central ou de tumeurs neuroendocrines du pancréas
Le pazopanib chez les patients atteints de carcinome rénal avancé
Angiomes rétiniens traités par laser ou cryothérapie
Surveillance régulière
Le traitement de la maladie de von Hippel-Lindau repose sur des stratégies de prise en charge adaptées ciblant des types de tumeurs spécifiques. Le traitement implique souvent l'ablation chirurgicale de la tumeur avant qu'elle ne devienne nuisible. Les phéochromocytomes sont enlevés chirurgicalement; parfois un traitement permanent de l'hypertension est nécessaire. Les carcinomes rénaux sont enlevés chirurgicalement; les cancers avancés peuvent répondre à traitement pharmacologique. Certaines tumeurs peuvent être traitées par radiothérapie ciblée à forte dose.
Le belzutifan, un inhibiteur oral du facteur-2-alpha inductible par l'hypoxie, est recommandé pour les patients adultes atteints de carcinomes à cellules rénales liés au VHL (1), d'hémangioblastomes du système nerveux central (2), ou de tumeurs pancréatiques ou neuroendocrines (p. ex., phéochromocytomes) (3) qui ne nécessitent pas d'ablation chirurgicale immédiate (4). Le belzutifan peut être utilisé jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable (p. ex., hypoxie ou anémie menaçant le pronostic vital, élévation extrême des transaminases).
Le pazopanib, un inhibiteur multityrosine kinase (p. ex., des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire, du facteur de croissance dérivé des plaquettes, du facteur de croissance des fibroblastes), est un agent alternatif pour lequel un taux de réponse objective > 50% des lésions rénales a été démontré chez des patients présentant un carcinome rénal avancé associé à la maladie de von Hippel–Lindau (5).
Typiquement, les angiomes rétiniens sont traités par coagulation laser ou cryothérapie afin de préserver l'acuité visuelle.
L'utilisation du propranolol pour réduire la taille des hémangiomes est à l'étude (6).
Le dépistage des complications et l'instauration d'un traitement précoce peuvent améliorer le pronostic.
Dépistage des complications
Si les critères diagnostiques de la maladie de von Hippel–Lindau sont remplis, les patients doivent être examinés régulièrement pour vérifier l'apparition des complications de la maladie de von Hippel–Lindau, car la détection précoce est la clé de la prévention des complications graves.
La surveillance systématique doit comprendre les éléments suivants (7):
Anamnèse et examen clinique annuels
Examen ophtalmologique annuel avec dilatation pupillaire à partir de l'âge du diagnostic pour dépister les hémangioblastomes rétiniens
Surveillance annuelle de la pression artérielle à partir de l'âge du diagnostic pour dépister les phéochromocytomes
Mesure annuelle des métanéphrines fractionnées dans l'urine ou le plasma à partir de 5 ans pour dépister les phéochromocytomes
IRM cérébrale et rachidienne tous les 2 ans à partir de 11 ans pour dépister les hémangioblastomes du système nerveux central
Audiographie tous les 2 ans à partir de 11 ans pour dépister les tumeurs du sac endolymphatique
IRM ou échographie abdominale une fois après l'âge de 15 ans pour dépister les carcinomes à cellules rénales, les phéochromocytomes et les tumeurs neuroendocrines pancréatiques
Les sujets qui ne répondent pas aux critères diagnostiques de la maladie de von Hippel – Lindau mais qui ont une mutation germinale ou qui n'ont pas été testés mais qui sont membres de la famille au 1er et au 2e degré d'un patient atteint de la maladie de von Hippel-Lindau doivent également être dépistés en utilisant les moyens suivants:
Bilan annuel des symptômes neurologiques et des problèmes de vision et d'audition
Examen oculaire annuel pour rechercher un nystagmus, un strabisme et des pupilles blanches
Surveillance annuelle de la pression artérielle
Références pour le traitement
1. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Neuroendocrine and Adrenal Tumors, version 3.2025. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/kidney.pdf. Accessed November 5, 2025.
2. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Central Nervous System Cancers, version 2.2025. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cns.pdf. Accessed November 5, 2025.
3. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Kidney Cancer, version 1.2026. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/neuroendocrine.pdf. Accessed November 5, 2025.
4. Srinivasan R, Iliopoulos O, Beckermann KE, et al. Belzutifan for von Hippel-Lindau disease-associated renal cell carcinoma and other neoplasms (LITESPARK-004): 50 months follow-up from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2025;26(5):571-582. doi:10.1016/S1470-2045(25)00099-3
5. Jonasch E, McCutcheon IE, Gombos DS, et al. Pazopanib in patients with von Hippel-Lindau disease: a single-arm, single-centre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018;19(10):1351-1359. doi:10.1016/S1470-2045(18)30487-X
6. Albiñana V, Villar Gómez de Las Heras K, Serrano-Heras G, et al. Propranolol reduces viability and induces apoptosis in hemangioblastoma cells from von Hippel-Lindau patients. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:118. Published 2015 Sep 22. doi:10.1186/s13023-015-0343-5
7. Rednam SP, Becktell KD, Villani A, et al. Update on Surveillance in Von Hippel-Lindau Disease. Clin Cancer Res. 2025;31(12):2271-2277. doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-3525
Points clés
La maladie de von Hippel–Lindau est un syndrome neurocutané héréditaire rare caractérisé par des tumeurs bénignes et malignes se développant dans de multiples organes.
Le plus souvent, la maladie de von Hippel–Lindau provoque des hémangioblastomes cérébelleux et des angiomes rétiniens.
Le diagnostic est confirmé si le patient a des antécédents familiaux de maladie de von Hippel–Lindau avec présence de ≥ 1 tumeur de la maladie de von Hippel–Lindau ou a ≥ 2 tumeurs de la maladie de von Hippel–Lindau caractéristiques sans antécédents familiaux de maladie de von Hippel–Lindau.
Des tests génétiques moléculaires peuvent résoudre des cas difficiles à diagnostiquer.
Traiter par ablation chirurgicale des tumeurs et coagulation par laser ou la cryothérapie pour les angiomes rétiniens.
Envisager le pazopanib pour les patients atteints d'un carcinome rénal avancé et le bélzutifan pour les patients sélectionnés atteints de carcinomes rénaux, d'hémangioblastomes du système nerveux central, ou de tumeurs pancréatiques ou neuroendocrines.
Dépister régulièrement les complications, qui peuvent guider un traitement précoce et améliorer le pronostic.
