Granulomatose avec polyangéite (GPA)

De façon caractéristique, des granulomes se forment avec des cellules épithélioïdes histiocytaires et souvent avec des cellules géantes multinucléées. Des plasmocytes, lymphocytes, neutrophiles et éosinophiles sont aussi présents. L'inflammation affecte les tissus ainsi que les vaisseaux; la vascularite peut être une composante mineure ou majeure de la maladie. Une micronécrose, habituellement avec des neutrophiles (micro-abcès), survient tôt. La micronécrose évolue vers une macronécrose. Une zone centrale de nécrose (appelée nécrose géographique) est bordée par des lymphocytes, des plasmocytes, des macrophages et des cellules géantes multinucléées. Une zone de prolifération fibroblastique avec histiocytes en palissades peut entourer cette aire de nécrose centrale.

Une inflammation chronique et une nécrose tissulaire non spécifique se produisent dans le nez. Les poumons sont les plus susceptibles de présenter le spectre complet des anomalies histopathologiques, mais les caractéristiques diagnostiques ne sont pas typiquement identifiables sur les petits échantillons de tissus obtenus par biopsie transbronchique. Dans les reins, la constatation la plus fréquente est une glomérulonéphrite focale à croissants pauci-immune avec nécrose et thrombose d'anses individuelles ou de segments plus importants du glomérule. Des lésions de vascularite et des granulomes disséminés ne sont qu'occasionnellement observés.

Le début de la granulomatose avec polyangéïte peut être insidieux ou aigu; le spectre complet de la maladie peut prendre des années à s'installer. Certains patients se présentent initialement avec des symptômes des voies respiratoires supérieures et inférieures; plus tard, les reins sont affectés. Chez d'autres patients, l'apparition de manifestations systémiques est relativement aiguë; plusieurs organes et systèmes, tels que les voies respiratoires supérieures, le système nerveux périphérique (provoquant une mononeuropathie multiple [multinévrite]), les reins (provoquant une glomérulonéphrite) et les voies respiratoires inférieures (provoquant une hémorragie, des nodules, des cavités pulmonaires, ou une association de ces troubles), sont simultanément affectés.

• Voies respiratoires supérieures: des douleurs des sinus, des sécrétions sérosanglantes ou purulentes et des épistaxis peuvent survenir. La muqueuse apparaît granuleuse (d'aspect pavimenteux) et est friable; des ulcères, des croûtes foncées et épaisses et une perforation septale sont fréquents. Une chondrite nasale peut provoquer un gonflement, des douleurs et un effondrement de l'ensellure nasale (nez en selle). Les patients peuvent signaler une sinusite récurrente qui a répondu de manière inadéquate à de multiples traitements antibiotiques et a nécessité une ou plusieurs opérations des sinus avant le diagnostic. Des infections secondaires (p. ex., à Staphylococcus aureus) peuvent se développer. Une sténose sous-glottique peut se développer, provoquant des symptômes tels que des douleurs laryngées, un enrouement, une dyspnée, un wheezing et un stridor.

• Oreilles: une otite, une perte auditive neurosensorielle, des vertiges et une chondrite peuvent survenir. L'oreille moyenne, interne et les mastoïdes sont souvent affectées.

• Yeux: les yeux peuvent apparaître rouges et gonflés. Une inflammation et une obstruction du conduit lacrymonasal, une conjonctivite, une sclérite, une uvéite ou une vascularite rétinienne peuvent également survenir. Des infiltrats inflammatoires de l'espace rétro-orbitaire (pseudo-tumeur orbitaire) peuvent causer une exophtalmie, une compression du nerf optique et une cécité. L'extension aux muscles extraoculaires induit une diplopie. Si des symptômes oculaires graves se développent, une évaluation et un traitement sont nécessaires immédiatement pour éviter une perte de vision permanente.

• Voies respiratoires basses: les manifestations respiratoires sont fréquentes. L'inflammation des bronches principales et de leurs ramifications peut provoquer un wheezing localisé, une pneumonie post-obstructive et des atélectasies. Des nodules pulmonaires uniques ou multiples, avec ou sans cavitation, et des infiltrats parenchymateux provoquent parfois des symptômes, tels qu'une douleur thoracique, une dyspnée et une toux productive. Une dyspnée avec des infiltrats bilatéraux, avec ou sans hémoptysie, peut indiquer une hémorragie alvéolaire et doit être immédiatement évaluée.

• Cœur: une coronaropathie peut survenir, mais elle est rare.

• Système musculosquelettique: les patients présentent fréquemment des myalgies, des arthralgies ou des arthrites inflammatoires non érosives.

• Peau: un purpura palpable, des nodules sous-cutanés sensibles, des papules, un livédo réticulé ou des ulcères peuvent se développer.

• Système nerveux: une vascularite peut provoquer une neuropathie périphérique ischémique, des lésions cérébrales ou l'extension de l'inflammation dans le tissu nerveux à partir de sites contigus. Les lésions qui proviennent des sinus ou de l'oreille moyenne peuvent s'étendre directement à la région rétropharyngée et à la base du crâne, conduisant à une neuropathie crânienne, une exophtalmie, un déficit en argininevasopressine ou une méningite.

• Reins: une symptomatologie de glomérulonéphrite se développe. L'examen du sédiment urinaire est souvent anormal et la créatinine peut augmenter rapidement. Des œdèmes et une HTA peuvent en résulter. Une glomérulonéphrite rapidement progressive, qui menace le pronostic vital, peut se développer.

• Système veineux: la thrombose veineuse profonde peut toucher les membres inférieurs, la plupart du temps quand la granulomatose avec polyangéïte est active.

• Autres organes: une masse inflammatoire apparaît parfois dans les seins, les reins, la prostate ou d'autres organes.

Déformation du nez en selle dans la granulomatose avec polyangéïte

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Cette photo montre l'effondrement de la selle nasale dû à une chondrite nasale.

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Granulomatose avec polyangéïte (signes oculaires)

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Exophtalmie et épisclérite chez un patient atteint de granulomatose avec polyangéïte. La vue TDM montre l'infiltrat orbitaire.

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• Examens de laboratoire de routine, y compris une analyse d'urine

• Test des anticorps anti-cytoplasme de neutrophiles

• TDM thoracique et sinonasale

• Biopsie pour le diagnostic de certitude

Une granulomatose avec polyangéïte doit être suspectée chez les patients présentant une symptomatologie respiratoire chronique inexpliquée (y compris une otite moyenne chez l'adulte), en particulier si des manifestations dans d'autres systèmes d'organes, notamment les reins, suggèrent également la maladie. Des examens de laboratoire de routine sont effectués, mais la recherche d'ANCA et une biopsie sélective des tissus atteints donnent les résultats les plus spécifiques. La biopsie du tissu nasal ne permet que rarement un diagnostic de certitude.

Les examens de laboratoire de routine comprennent la VS, la protéine C réactive, la NFS, les protéines totales et l'albumine sériques, la créatininémie, l'analyse d'urine, la protéinurie des 24 heures et la radiographie de thorax. La TDM sinonasale peut montrer un épaississement ou une opacification de la muqueuse sinusale, une perforation de la cloison nasale et des lésions osseuses. Une TDM du thorax sans contraste doit toujours être effectuée en cas de suspicion de maladie, car la radiographie du thorax peut ne pas visualiser des nodules, des masses et/ou des lésions cavitaires. Chez la plupart des patients présentant une maladie active, la VS et la protéine C réactive sont élevées, et l'albumine et les protéines totales sériques sont diminuées; une anémie et une thrombocytose sont parfois détectées. La présence de globules rouges dysmorphiques et de cylindres de globules rouges, à l'analyse d'urine, indique une atteinte glomérulaire. Une protéinurie peut être détectée. La créatininémie peut être augmentée.

Granulomatose avec polyangéïte (lésion pulmonaire)

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Grande lésion cavitaire du poumon droit chez un patient atteint de granulomatose avec polyangéïte.

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Les tests sérologiques pour détecter les ANCA (antineutrophil cytoplasmic antibodies) sont suivis par un test ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) pour rechercher des anticorps spécifiques. La plupart des patients qui présentent une maladie active ont des ANCA cytoplasmiques (cANCA), avec des anticorps dirigés contre la protéinase-3 (PR3); ce résultat, en plus des constatations cliniques caractéristiques, suggère fortement la possibilité d'une granulomatose avec polyangéïte (maladie de Wegener).

Certains patients qui présentent d'autres troubles (p. ex., endocardite bactérienne, trouble de l'usage de la cocaïne, lupus érythémateux disséminé, amibiase, tuberculose) sont testés positifs pour les ANCA. Les tests pour les maladies rares étant plus susceptibles d'être faussement positifs lorsqu'ils sont prescrits chez des patients qui n'ont pas une probabilité prétest élevée pour la maladie et parce que la valeur prédictive positive d'un test ANCA positif est d'environ 50% (1), les tests ANCA doivent être réservés aux patients dont la probabilité prétest de la granulomatose avec polyangéïte ou d'une autre vascularite associée aux ANCA est au moins modérément élevée (p. ex., les patients qui ont une hémorragie alvéolaire, une glomérulonéphrite, ou une mononeuropathie multiple plus d'autres caractéristiques de la polyangéïte microscopique ou de la granulomatose avec polyangéïte) (2).

Un test ANCA positif n'exclut pas une infection mycobactérienne ou fongique; ainsi, les patients ANCA positifs et qui ont des lésions pulmonaires cavitaires doivent subir des cultures et une bronchoscopie adéquates ainsi que d'autres examens diagnostiques de la tuberculose et des infections fongiques. Le résultat d'ANCA (titre) ne doit pas être utilisé pour guider le traitement ultérieur. Pendant une rémission apparente, les ANCA peuvent augmenter ou les résultats du test ANCA peuvent passer de négatifs à positifs. Chez certains de ces patients, les symptômes ne réapparaissent pas; chez d'autres, les symptômes réapparaissent ou s'aggravent peu après la réalisation du test ou au cours des semaines, des mois ou parfois des années qui suivent.

Une biopsie doit être effectuée si possible pour confirmer le diagnostic de granulomatose avec polyangéïte. Les sites cliniquement anormaux peuvent être biopsiés en premier. La biopsie du tissu pulmonaire touché est la plus susceptible de révéler des signes caractéristiques; la thoracotomie ouverte permet le meilleur accès. Les biopsies pulmonaires ou des sinus sont mises en culture pour exclure une infection. Une biopsie rénale qui montre une glomérulonéphrite pauci-immunitaire focale nécrosante avec ou sans croissants est fortement en faveur du diagnostic. Les résultats de la biopsie de divers tissus peuvent également fournir des informations histologiques qui peuvent aider à guider le traitement (p. ex., fibrose rénale).

Le diagnostic différentiel comprend d'autres vascularites qui affectent les vaisseaux de petit et moyen calibre. Des infections en particulier à champignons à croissance lente ou à bacilles acido-résistants doivent être écartées par des colorations spécifiques et par la culture des tissus prélevés.

• Pour induire une rémission d'une granulomatose avec polyangéïte (maladie de Wegener) qui met en jeu le pronostic vital, corticostéroïdes à haute dose plus rituximab ou cyclophosphamide

• Pour induire une rémission en cas de granulomatose avec polyangéïte moins sévère, corticostéroïdes et rituximab ou méthotrexate

• Pour maintenir la rémission, le rituximab seul ou un autre médicament tel que le méthotrexate, l'azathioprine ou le mycophénolate mofétil (rituximab plus un autre de ces médicaments, parfois avec une faible dose de corticostéroïdes, si les patients font plusieurs rechutes ou si la granulomatose avec polyangéïte est difficile à contrôler)

• Une transplantation rénale si nécessaire

Le traitement de la granulomatose avec polyangéïte dépend de la gravité de la maladie. Une approche multidisciplinaire est nécessaire en cas de maladie touchant plusieurs organes, comprenant souvent un rhumatologue, un ORL, un pneumologue et un néphrologue.

Les patients qui présentent des manifestations sévères mettant en jeu leur vie ou leurs organes (p. ex., hémorragie alvéolaire, glomérulonéphrite rapidement progressive, multinévrite aiguë avec participation motrice) doivent être immédiatement hospitalisés à des fins de traitement et pour induire une rémission. Ces patients nécessitent des corticostéroïdes à haute dose et du rituximab ou du cyclophosphamide. Rituximab, a B cell-depleting monoclonal antibody, is preferred because of the more favorable adverse effect profile compared with cyclophosphamide (1, 2). L'efficacité du rituximab et du cyclophosphamide semble similaire pour induire la rémission (3). Lorsque le cyclophosphamide est utilisé pour le traitement d'induction, après 3 à 6 mois, il est généralement remplacé par du méthotrexate hebdomadaire à faible dose (avec de l'acide folique) ou de l'azathioprine quotidienne pour limiter la toxicité associée à l'exposition au cyclophosphamide (p. ex., cystite hémorragique, cancer de la vessie, infertilité). Le mercaptoéthane sulfonate (mesna) est parfois administré pour prévenir la cystite lorsque la formulation IV est utilisée, mais les avantages de cette approche ne sont pas prouvés. L'avacopan, un antagoniste sélectif du récepteur du complément C5a, peut être utilisé comme traitement adjuvant du traitement standard, réduisant fréquemment l'exposition aux corticostéroïdes (4). Il n'a pas été démontré que les échanges plasmatiques diminuaient l'incidence de la mortalité ou de néphropathie terminale (5).

En traitement d'entretien, le rituximab réduit le risque de récidive. Dans un essai randomisé qui comprenait des patients atteints de granulomatose avec polyangéïte et d'autres vascularites associées aux ANCA, les patients traités par rituximab en traitement d'entretien ont eu moins de rechutes et d'événements indésirables que ceux traités par l'azathioprine (6). La dose optimale, la fréquence des perfusions et la durée du rituximab pour le traitement d'entretien ne sont pas entièrement claires. Les patients présentant des rechutes fréquentes peuvent devoir prendre des immunosuppresseurs indéfiniment. Dans une étude rétrospective, les taux de rechute étaient plus faibles lorsque le rituximab était associé au méthotrexate, à l'azathioprine ou au mycophénolate mofétil que lorsque le rituximab était utilisé seul (7). Un corticostéroïde, administré à faible dose, est souvent utilisé pour préserver la rémission.

Les traitements qui déplètent les lymphocytes B réduiront nettement la réponse aux vaccins pendant des mois après l'administration et peuvent provoquer une hypogammaglobulinémie.

En cas de maladie moins sévère, les corticostéroïdes et le méthotrexate sont utilisés pour induire une rémission. Le rituximab peut être utilisé à la place du méthotrexate. Les corticostéroïdes sont progressivement réduits à la dose minimale nécessaire ou arrêtés.

L'irrigation des sinus avec une solution de sérum physiologique, avec ou sans pommade nasale à la mupirocine à 2%, contribue à minimiser la formation de croûtes et les infections staphylococciques secondaires.

Le traitement de la sténose sous-glottique est difficile. Les immunosuppresseurs systémiques peuvent ne pas être efficaces. L'injection intralésionnelle de corticostéroïdes à longue durée d'action, avec dilatation progressive douce, améliore nettement les résultats et limite le besoin d'une trachéotomie.

Les patients doivent être informés sur la maladie afin que les rechutes puissent être détectées tôt.

La transplantation rénale a été couronnée de succès; le risque de rechute après la transplantation est réduit par rapport à un traitement d'entretien par dialyse (peut-être grâce à l'utilisation des immunosuppresseurs pour prévenir le rejet).

Le pronostic dépend de la gravité et de l'extension de la maladie et au moins autant de la rapidité du traitement.

L'utilisation d'immunosuppresseurs en cas d'atteinte grave a considérablement amélioré le pronostic. Sous traitement, une rémission complète est possible chez environ 80% des patients, mais environ la moitié finira par rechuter (1); les rechutes peuvent survenir pendant le traitement d'entretien de la rémission ou après l'arrêt du traitement (parfois plusieurs années plus tard). La reprise ou l'intensification du traitement peuvent habituellement de nouveau contrôler la maladie. Cependant, 90% des patients développent une morbidité importante en raison de la maladie et/ou des traitements.