La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est causée par une réactivation du virus JC. La maladie survient habituellement chez les patients présentant une altération de l'immunité à médiation cellulaire, en particulier les patients infectés par le VIH. La leucoencéphalopathie multifocale progressive provoque une démyélinisation subaiguë et évolutive du système nerveux central, des déficits neurologiques multifocaux, puis la mort, habituellement dans les 9 mois. Le diagnostic repose sur l'IRM et l'analyse du liquide céphalorachidien par PCR. En cas d'infection par le VIH au stade terminal (SIDA), le traitement antirétroviral hautement actif peut ralentir la progression, et les patients qui prennent des immunosuppresseurs peuvent s'améliorer lorsque ces médicaments sont arrêtés. Des données limitées suggèrent que le traitement par des inhibiteurs des points de contrôle immunitaires (checkpoint inhibitors), qui activent la réponse immunitaire contre le virus JC, est parfois utile. Le traitement est par ailleurs un traitement de support.
(Voir aussi Introduction aux infections cérébrales.)
Étiologie de la leucoencéphalopathie multifocale progressive
La leucoencéphalopathie multifocale progressive est provoquée par la réactivation du virus JC, un papovavirus humain ubiquitaire généralement acquis pendant l'enfance et qui reste à l'état latent dans les reins et probablement au niveau d'autres sites (p. ex., cellules mononucléées, système nerveux central [SNC]). Le virus réactivé a un tropisme pour les oligodendrocytes.
La plupart des patients qui développent une leucoencéphalopathie multifocale progressive ont une immunité à médiation cellulaire déprimée due aux causes suivantes
Phase terminale de l'infection par le VIH (le facteur de risque le plus fréquent)
Troubles du système réticulo-endothélial (p. ex., leucémie, lymphome)
Autres troubles (p. ex., syndrome de Wiskott-Aldrich, transplantation d'organe)
Au cours de l'infection par le VIH au stade terminal, le risque augmente avec la charge virale du VIH; la prévalence de la leucoencéphalopathie multifocale progressive a diminué du fait de l'utilisation généralisée d'antirétroviraux plus efficaces.
De plus en plus, la leucoencéphalopathie multifocale progressive survient en tant que complication d'un traitement immunomodulateur. Les médicaments les plus fréquemment impliqués comprennent
L'anticorps monoclonal natalizumab
Le conjugué anticorps-médicament brentuximab vedotin
Mais la leucoencéphalopathie multifocale progressive est survenue chez des patients qui prennent d'autres médicaments (p. ex., rituximab, fingolimod, diméthyl fumarate). La mesure des anticorps sériques contre le virus JC (index du virus JC) peut permettre d'évaluer le risque de leucoencéphalopathie multifocale progressive chez les patients qui reçoivent du natalizumab; des taux plus élevés indiquent un risque plus élevé.
Symptomatologie de la leucoencéphalopathie multifocale progressive
La maladresse peut être le premier symptôme de la leucoencéphalopathie multifocale progressive. L'hémiparésie est le symptôme le plus fréquent. Une aphasie, une dysarthrie et une hémianopsie sont également fréquentes. Les lésions corticales multifocales provoquent des troubles cognitifs chez 2/3 des patients. Des troubles sensitifs, cérébelleux et du tronc cérébral peuvent se rencontrer.
Les céphalées et les crises convulsives sont rares et surviennent le plus souvent dans l'infection par le VIH au stade terminal.
L'évolution progressive et inexorable se termine par la mort, habituellement 1 à 9 mois après le début des symptômes.
Diagnostic de la leucoencéphalopathie multifocale progressive
IRM
Recherche de l'ADN du virus JC dans le liquide céphalorachidien
La leucoencéphalopathie multifocale progressive est suspectée en cas de dysfonctionnement cérébral progressif inexpliqué, en particulier en cas de trouble de l'immunité à médiation cellulaire.
Un diagnostic provisoire de la leucoencéphalopathie multifocale progressive est établi par IRM avec injection de produit de contraste, qui montre une ou plusieurs lésions de la substance blanche sur les images pondérées en T2. Un agent de contraste rehausse, généralement faiblement et de manière périphérique, 5 à 15% des lésions. La TDM peut montrer des lésions hypodenses, sans prise de contraste mais est beaucoup moins sensible que l'IRM.
Cette image IRM pondérée en T2 montre de multiples modifications de la substance blanche.
Image fournie par John E. Greenlee, MD.
Le liquide céphalorachidien est analysé à la recherche d'ADN du virus JC par PCR; un résultat positif associé à des données de neuro-imagerie compatibles est presque pathognomonique. L'analyse systématique du liquide céphalorachidien est habituellement normale.
Les sérologies sont inutiles. Une biopsie stéréotaxique peut fournir un diagnostic de certitude, mais elle est rarement justifiée.
Traitement de la leucoencéphalopathie multifocale progressive
Traitement symptomatique
Le traitement de la leucoencéphalopathie multifocale progressive est principalement symptomatique.
L'utilisation expérimentale de médicaments tels que le cidofovir et d'autres antiviraux ne s'est pas avérée efficace. Le traitement antirétroviral des patients infectés par le VIH au stade terminal a amélioré les résultats de la leucoencéphalopathie multifocale progressive, augmentant le taux de survie à 1 an de 10 à 50%. Cependant, les patients traités par un traitement antirétroviral agressif peuvent développer un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (IRIS). Dans un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS), le système immunitaire en cours de récupération produit une réponse inflammatoire intense contre le virus JC, aggravant ainsi les symptômes. Une imagerie effectuée après le développement d'un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) montre une prise de contraste plus importante des lésions et peut montrer un œdème cérébral important. Les corticostéroïdes peuvent être utiles. Selon la gravité du syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) et de l'infection par le VIH au stade terminal (sida), les médecins peuvent décider d'arrêter le traitement antirétroviral.
L'arrêt des immunosuppresseurs peut améliorer l'état clinique. Cependant, les patients qui cessent de prendre ces médicaments sont également à risque de développer un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS).
Si une leucoencéphalopathie multifocale progressive se développe chez les patients qui prennent du natalizumab, un autre médicament immunomodulateur, ou un immunosuppresseur, le médicament doit être arrêté, et des échanges plasmatiques doivent être effectués pour éliminer le médicament résiduel de la circulation.
Des données limitées suggèrent que le traitement par les inhibiteurs de la mort cellulaire programmée 1 (PD-1) pembrolizumab ou nivolumab (inhibiteurs des points de contrôle immunitaire) peut diminuer la charge virale dans le liquide céphalorachidien, augmenter l'activité immunitaire cellulaire antivirale et induire une amélioration clinique (1, 2).
Références pour le traitement
1. Cortese I, Muranski P, Enose-Akahata Y, et al: Pembrolizumab treatment for progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med 380(17):1597–1605, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1815039
2. Lambert N, El Moussaoui M, Maquet P: Immune checkpoint inhibitors for progressive multifocal leukoencephalopathy: Identifying relevant outcome factors. Eur J Neurol 2021 28(11):3814–3819, 2021. doi: 10.1111/ene.15021
Points clés
La réactivation du virus JC omniprésent, généralement due à une altération de l'immunité à médiation cellulaire, conduit à la leucoencéphalopathie multifocale progressive.
La leucoencéphalopathie multifocale progressive provoque souvent une maladresse, une hémiparésie, une aphasie, une dysarthrie, une hémianopsie, et des troubles cognitifs.
Effectuer une IRM et un examen du liquide céphalorachidien à la recherche d'un ADN du virus JC chez les patients qui ont un déficit de l'immunité à médiation cellulaire et un dysfonctionnement cérébral évolutif inexpliqué.
Traiter les patients symptomatiquement, et traiter les troubles sous-jacents selon les indications (p. ex., par l'arrêt du natalizumab, d'un autre médicament immunomodulateur, ou d'un immunosuppresseur ou, chez les patients qui sont à un stade avancé de l'infection par le VIH, en initiant une thérapie antirétrovirale et en surveillant de près le développement d'un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire).
Des données limitées suggèrent que le traitement par pembrolizumab ou nivolumab peut diminuer la charge virale dans le liquide céphalorachidien, augmenter l'activité immunitaire cellulaire antivirale et induire une amélioration clinique.
