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Maladie d'Alzheimer

(Maladie d'Alzheimer)

Par

Juebin Huang

, MD, PhD, Memory Impairment and Neurodegenerative Dementia (MIND) Center, University of Mississippi Medical Center

Dernière révision totale déc. 2019| Dernière modification du contenu déc. 2019
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La maladie d'Alzheimer entraîne une détérioration cognitive progressive et est caractérisée par des dépôts de peptide bêta-amyloïde, et des enchevêtrements neurofibrillaires dans le cortex cérébral et la substance grise sous-corticale. Le diagnostic est clinique; des examens de laboratoire et d'imagerie sont habituellement effectués pour rechercher des signes spécifiques en faveur de la maladie d'Alzheimer et pour identifier d'autres causes traitables de démence. Le traitement est un traitement de support. Les inhibiteurs de la cholinestérase peuvent parfois améliorer temporairement l'état cognitif.

La maladie d'Alzheimer, un trouble neurocognitif, est la cause de démence la plus fréquente; elle représente 60 à 80% des démences du sujet âgé. Aux États-Unis, on estime que 10% des sujets âgés de ≥ 65 ans ont une maladie d'Alzheimer. Le pourcentage de sujets atteints de la maladie d'Alzheimer augmente avec l'âge (1):

  • Âge 65 à 74 ans: 3%

  • De 75 à 84 ans: 17%

  • Âge ≥ 85 ans: 32%

La maladie est 2 fois plus fréquente chez la femme que chez l'homme, en partie du fait d'une plus longue espérance de vie. La prévalence dans les pays industrialisés devrait augmenter proportionnellement au nombre de personnes âgées.

Références générales

Étiologie

La plupart des cas de maladie d'Alzheimer sont sporadiques, avec un début tardif ( 65 ans) et une étiologie incertaine. Le risque de développer la maladie est au mieux prédit par l'âge. Cependant, 5 à 15% des cas ont un caractère familial; la moitié de ces cas (préséniles) ont un début précoce (< 65 ans) et sont généralement liés à des mutations génétiques spécifiques.

Au moins 5 loci génétiques distincts, localisés sur les chromosomes 1, 12, 14, 19 et 21 prédisposent à l'apparition et influent sur l'évolution de la maladie d'Alzheimer.

Des mutations des gènes du précurseur du peptide bêta-amyloïde, de la préséniline I et de la préséniline II peuvent conduire à une forme autosomale dominante de la maladie d'Alzheimer, avec un début caractéristiquement précoce. Chez les patients atteints, le métabolisme de la protéine précurseur du peptide amyloïde est altéré, aboutissant à un dépôt et à une agrégation fibrillaire de peptide bêta-amyloïde; la bêta-amyloïde est le composant principal des plaques séniles, constituées par des prolongements axonaux ou dendritiques dégénérés, des astrocytes et des cellules gliales autour d'un cœur amyloïde. La beta-amyloïde peut également modifier l'activité de kinases et de phosphatases et provoquer une hyperphosphorylation de la protéine tau et la formation d'enchevêtrements neurofibrillaires.

Il existe d'autres facteurs génétiques prédisposant notamment certains allèles (apo) E de l'apolipoprotéine (epsilon). Les apolipoprotéines E influent sur le dépôt de bêta-amyloïde, l'intégrité du cytosquelette et l'efficacité de la réparation neuronale. Le risque de maladie d'Alzheimer est nettement augmenté chez les patients porteurs de 2 allèles epsilon-4 et peut être diminué chez les patients qui portent l'allèle epsilon-2. Dans le cas des sujets porteurs de 2 allèles epsilon-4, le risque d'avoir développé une maladie d'Alzheimer à 75 ans est environ 10 à 30 fois plus élevé que chez les sujets qui n'ont pas cet allèle.

La responsabilité d'autres facteurs (p. ex., taux faible d'hormone, exposition à certains métaux) et la maladie d'Alzheimer fait l'objet d'études, mais aucun lien causal n'a été clairement établi.

Physiopathologie

Les 2 caractéristiques pathologiques de la maladie d'Alzheimer sont

  • Des dépôts extracellulaires bêta-amyloïdes (dans les plaques séniles)

  • Des enchevêtrements neurofibrillaires intracellulaires (filaments hélicoïdaux appariés)

Les dépôts et les enchevêtrements neurofibrillaires de bêta-amyloïde provoquent la perte de synapses et de neurones, qui se traduit par une atrophie massive des zones affectées du cerveau, commençant généralement par le lobe temporal mésial.

Le mécanisme par lequel les enchevêtrements peptidiques bêta-amyloïdes et neurofibrillaires provoquent de telles lésions n'est pas parfaitement compris. Il existe plusieurs théories.

L'hypothèse amyloïde suppose que l'accumulation progressive de bêta-amyloïde dans le cerveau déclenche des événements en cascade qui aboutissent à la mort des cellules neuronales, à la perte de synapses neuronales et à des déficits progressifs des neurotransmetteurs; tous ces effets contribuent aux symptômes cliniques de la démence.

Des mécanismes prioniques ont été identifiés dans la maladie d'Alzheimer. Dans les maladies à prions, une protéine normale située à la surface des cellules du cerveau appelée protéine prion se replie de façon anormale et se transforme en une forme pathogène appelée prion. Le prion amène alors d'autres protéines prions à mal se replier de la même façon, ce qui entraîne une augmentation marquée des protéines anormales et conduit à des lésions cérébrales. Dans la maladie d'Alzheimer, on pense que la bêta-amyloïde dans les dépôts amyloïdes cérébraux et la protéine tau dans les enchevêtrements neurofibrillaires ont des propriétés d'auto-réplication de type prion.

Symptomatologie

Les patients qui ont une maladie d'Alzheimer présentent des symptômes et des signes de démence.

La première manifestation la plus fréquente de la maladie d'Alzheimer est

  • La perte de mémoire à court terme (p. ex., poser des questions répétitives, égarer fréquemment des objets ou oublier les rendez-vous)

D'autres déficits cognitifs ont tendance à toucher diverses fonctions, dont les fonctions suivantes:

  • Un raisonnement affaibli, difficultés dans les tâches complexes, et manque de jugement (p. ex., être incapable de gérer un compte bancaire, et prendre de mauvaises décisions financières)

  • Un trouble du langage (p. ex., difficulté à penser des mots communs, des erreurs de langue et/ou d'écriture)

  • Un dysfonction visuo-spatiale (p. ex., incapacité à reconnaître les visages ou les objets courants)

La maladie d'Alzheimer évolue progressivement, mais peut être stable à certaines périodes.

Les troubles du comportement (p. ex., déambulation, agitation, cris, idées de persécution) sont fréquents.

Diagnostic

  • Diagnostic comparable à celui des autres démences

  • Examen formel de l'état mental

  • Anamnèse et examen clinique

  • Examens complémentaires

  • Neuro-imagerie

Généralement, le diagnostic de la maladie d'Alzheimer est comparable au diagnostic des autres démences. Cependant, malgré des caractéristiques cliniques et spécifiques d'imagerie et de laboratoire, le diagnostic définitif de la maladie d'Alzheimer ne peut être confirmé que par l'évaluation histologique du tissu cérébral.

Le bilan comprend une anamnèse et un examen neurologique standard. Les critères cliniques permettent de poser le diagnostic avec une précision de 85% et permettent de différencier la maladie d'Alzheimer d'autres variétés de démence, telles que la démence vasculaire et la démence avec corps de Lewy.

Les critères diagnostiques traditionnels de la maladie d'Alzheimer comprennent tous les éléments suivants:

  • Une démence cliniquement établie et documentée par une évaluation cognitive codifiée

  • Un déficit de 2 aires cognitives

  • Un début progressif (c'est-à-dire, sur des mois à des années plutôt que sur des jours à des semaines) et une aggravation progressive des fonctions mémorielles et autres fonctions cognitives

  • Une absence de trouble de la vigilance

  • Une apparition après l'âge de 40 ans, le plus souvent après 65 ans

  • Une absence d'anomalie générale ou cérébrale (p. ex., tumeur, accident vasculaire cérébral) susceptible de rendre compte du déclin progressif de la mémoire et de la cognition

Cependant, si un patient ne remplit pas entièrement ces critères, le diagnostic de maladie d'Alzheimer n'est pas nécessairement exclu car les patients peuvent avoir une forme mixte de démence.

Les plus récentes (2011) lignes directrices diagnostiques du National Institute on Aging–Alzheimer's Association (1, 2) comprennent également les biomarqueurs du processus physiopathologique de la maladie d'Alzheimer:

  • Un taux bas de bêta-amyloïde dans le LCR

  • Des dépôts de bêta-amyloïdes dans le cerveau détectés par positron emission tomography (PET) à l'aide de traceurs radioactifs qui se lient spécifiquement à des plaques ß-amyloïdes (p. ex., composé Pittsburgh B [PiB], florbetapir)

D'autres biomarqueurs indiquent une dégénérescence ou une lésion neuronale en aval:

  • Taux élevés de la protéine tau dans le LCR

  • Diminution du métabolisme cérébral dans le cortex temporo-pariétal mesuré par PET avec du désoxyglucose marqué au fluor-18 (18F) (fluorodéoxyglucose ou FDG)

  • Atrophie locale des lobes temporal médian, basal et latéral et le cortex pariétal médial détectée par IRM

Ces signes augmentent la probabilité que la démence soit due à la maladie d'Alzheimer. Cependant, les lignes directrices (1, 2) ne préconisent pas l'utilisation systématique de ces biomarqueurs pour le diagnostic parce que leur normalisation et leur disponibilité sont actuellement limitées. En outre, ils ne recommandent pas les tests de routine pour l'allèle apo epsilon-4.

Des examens biologiques (p. ex., hormone stimulant la thyroïde, taux de vitamine B12) et une neuro-imagerie (IRM ou TDM) sont effectués pour rechercher d'autres causes traitables de démence et de troubles qui peuvent aggraver les symptômes. Si les signes cliniques suggèrent un autre trouble sous-jacent (p. ex., VIH, syphilis), des tests pour ces troubles sont indiqués.

Diagnostic différentiel

La distinction entre la maladie d'Alzheimer et les autres démences est difficile. Des outils d'évaluation (p. ex., le score ischémique d'Hachinski, voir tableau Score d'ischémie d'Hachinski modifié) aident à distinguer démence vasculaire et maladie d'Alzheimer. Des fluctuations cognitives, des symptômes parkinsoniens, des hallucinations visuelles et une relative conservation de la mémoire à court terme suggèrent une démence à corps de Lewy plutôt qu'une maladie d'Alzheimer (voir tableau Différences entre la maladie d'Alzheimer et la démence à corps de Lewy).

Les patients souffrant de la maladie d'Alzheimer ont souvent une apparence plus soignée et plus propre que les patients atteints d'autres démences.

Tableau
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Score d'ischémie d'Hachinski modifié

Signe

Points*

Début brutal des symptômes

Détérioration par paliers (p. ex., aggravation-stabilisation-aggravation)

Évolution fluctuante

Confusion nocturne

Personnalité relativement préservée

Dépression

Plaintes somatiques (p. ex., courbatures, douleur thoracique)

Labilité émotionnelle

Antécédents ou présence d'HTA

Antécédents d'accident vasculaire cérébral

Preuve d'athérosclérose coexistante (p. ex., maladie artérielle périphérique, infarctus du myocarde)

Symptômes neurologiques focaux (p. ex., hémiparésie, hémianopsie latérale homonyme, aphasie)

Signes neurologiques focaux (p. ex., déficit moteur unilatéral, déficit sensitif, réflexes asymétriques, signe de Babinski)

*Le score total est calculé:

  • < 4, il suggère une démence primaire (p. ex., maladie d'Alzheimer).

  • 4–7, le diagnostic est indéterminé.

  • > 7, suggère une démence vasculaire.

Tableau
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Différences entre la maladie d'Alzheimer et la démence avec corps de Lewy

Signe

Maladie d'Alzheimer

Démence à corps de Lewy

Anatomopathologie

Plaques séniles, enchevêtrements neurofibrillaires et dépôts de peptide bêta-amyloïde dans le cortex cérébral et dans la substance grise sous-corticale

Corps de Lewy dans les neurones corticaux

Épidémiologie

Affecte 2 fois plus les femmes

Affecte 2 fois plus les hommes

Hérédité

Héréditaire dans 5–15% cas

Rarement familiale

Fluctuation d'un jour à l'autre

Certaines

Prédominante

Mémoire à court terme

Perte précoce

Moins touchée

Déficits de la vigilance et de l'attention plus que de la mémoire

Symptômes parkinsoniens

Très rare, survenant à la fin de la maladie

Marche normale

Au premier plan, évidents dès le début de la maladie

Rigidité axiale et démarche instable

Dysfonctionnement neurovégétatif

Rare

Fréquent

Hallucinations

Apparaissent chez près de 20% des patients, habituellement lorsque la maladie est modérément évoluée

Apparaissent dans environ 80% des cas, habituellement au début de la maladie

Le plus souvent, visuelles

Effets indésirables des antipsychotiques

Fréquente

Possible aggravation des symptômes démentiels

Fréquents

Aggravent fortement les symptômes extrapyramidaux qui peuvent être sévères et menacer le pronostic vital

Références pour le diagnostic

  • 1. Jack CR Jr, Albert MS, Knopman DS, et al: Introduction to the recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 7 (3):257–262, 2011. doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.004.

  • 2. McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, et al: The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 7 (3):263–269, 2011. doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.005.

Pronostic

Bien que la vitesse de progression de la maladie d'Alzheimer soit variable, le déclin cognitif est inévitable. Le délai moyen de survie après le diagnostic est de 7 ans, bien que ce chiffre soit discuté. La survie moyenne des patients à partir du moment où les patients ne peuvent plus marcher est d'environ 6 mois.

Traitement

  • Mesures de sécurité et de support

  • Éventuellement inhibiteurs de la cholinestérase et mémantine

Les mesures de support et de sécurité sont identiques à celles de toutes les démences. Par exemple, l'environnement doit être clair, gai et familier, et il doit être conçu pour renforcer l'orientation (p. ex., par le placement de grandes horloges et de calendriers dans la chambre). Des mesures visant à assurer la sécurité des patients (p. ex., des systèmes de surveillance dans le cas des patients qui errent) doivent être mises en œuvre.

Fournir aide aux aidants, qui peuvent éprouver un stress important, est également important. Les infirmières et les travailleurs sociaux peuvent enseigner aux soignants comment répondre le mieux possible aux besoins du patient. Les professionnels de la santé doivent surveiller les premiers symptômes de stress et de surmenage et, si nécessaire, suggérer des services de soutien.

Médicaments pour traiter la maladie d'Alzheimer

Les inhibiteurs de la cholinestérase améliorent modestement les fonctions cognitives et la mémoire chez certains patients. Quatre sont disponibles. Il est admis que le donépézil, la rivastigmine et la galanthamine ont une efficacité comparable, mais la tacrine est rarement utilisée du fait de son hépatotoxicité.

Le donépézil est un médicament de première intention, car il est administré 1 fois/jour et il est bien toléré. La dose recommandée est 5 mg par voie orale 1 fois/jour pendant 4 à 6 semaines, puis 10 mg 1 fois/jour. Le donépézil 23 mg 1 fois/jour peut être plus efficace que la dose traditionnelle de 10 mg 1 fois/jour en cas de maladie d'Alzheimer modérée à sévère. Le traitement doit être poursuivi si une amélioration fonctionnelle est manifeste après plusieurs mois, mais dans le cas contraire, il doit être interrompu. Les effets indésirables les plus fréquents sont gastro-intestinaux (p. ex., nausées, diarrhée). Rarement, des vertiges et des troubles du rythme cardiaques peuvent survenir. Ces effets indésirables peuvent être réduits en augmentant progressivement la posologie (voir tableau Médicaments de la maladie d'Alzheimer).

La mémantine, un antagoniste des récepteurs du N-méthyl-d-aspartate (NMDA), semble améliorer la capacité cognitive et fonctionnelle du patient qui présente une maladie d'Alzheimer modérée à sévère. La dose initiale est de 5 mg par voie orale 1 fois/jour, augmentée à 10 mg par voie orale 2 fois/jour sur environ 4 semaines. En cas d'insuffisance rénale, la posologie doit être réduite ou le médicament évité. La mémantine peut être utilisée en association avec un inhibiteur de la cholinestérase.

L'efficacité de la vitamine E à haute dose (1000 UI par voie orale 1 ou 2 fois/jour), de la sélégiline, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des extraits de Ginkgo biloba et des statines sont mal connus. Le traitement œstrogénique ne semble pas utile dans la prévention ou le traitement et pourrait même être dangereux. Les essais cliniques de médicaments expérimentaux ciblant l'accumulation et la clairance des peptides bêta-amyloïdes n'ont pas été couronnés de succès, même si certaines études sont toujours en cours.

Tableau
icon

Médicaments de la maladie d'Alzheimer

Nom du médicament

Dose initiale

Dose maximale

Commentaires

Donépézil

5 mg par voie orale 1 fois/jour

23 mg 1 fois/jour (pour maladie d'Alzheimer modérée à sévère)

Généralement bien toléré mais peut provoquer des nausées ou une diarrhée

Galantamine

4 mg par voie orale 2 fois/jour

À libération prolongée: 8 mg 1 fois/jour le matin

12 mg 2 fois/jour

À libération prolongée: 24 mg 1 fois/jour le matin

Serait plus bénéfique sur les symptômes comportementaux que d'autres médicaments

Module les récepteurs nicotiniques et semble stimuler la libération de l'acétylcholine et potentialiser son action

Mémantine

5 mg par voie orale 2 fois/jour

10 mg 2 fois/jour

Utilisée chez le patient présentant une maladie d'Alzheimer modérée à sévère

Rivastigmine

Liquide ou gélule: 1,5 mg 2 fois/jour

Patch: 4,6 mg/24 h

Liquide ou gélule: 6 mg 2 fois/jour

Patch: 13,3 mg/24 h

Disponible en solution liquide et en patch

Problèmes de la fin de vie

La désignation d'un membre de la famille, d'un tuteur ou d'un avocat pour gérer les finances peut être nécessaire, en raison de la perte de discernement et de jugement des patients déments. Tôt dans l'évolution de la démence, avant que le patient ne soit handicapé, ses souhaits concernant la prise en charge doivent être clarifiés et les procédures financières et légales (p. ex., désignation à l'avance d'une personne de confiance, directives pour les soins) doivent être effectuées. Lorsque ces documents sont signés, les capacités du patient doivent être évaluées et les résultats de son bilan enregistrés. Les décisions concernant l'alimentation artificielle et le traitement des troubles aigus sont mieux prises lorsqu'elles sont anticipées.

Dans la démence avancée, des mesures palliatives peuvent être plus appropriées que des interventions très agressives ou des soins hospitaliers.

Prévention

Certaines observations suggèrent que le risque de maladie d'Alzheimer peut être diminué par les mesures suivantes:

  • Continuer à pratiquer des activités mentales difficiles (p. ex., apprentissage de nouvelles compétences, des mots croisés) à un âge avancé

  • Faire de l'exercice

  • Contrôle de l'HTA

  • Abaisser le taux de cholestérol

  • Consommer une alimentation riche en acides gras oméga-3 et appauvrie en acides gras saturés.

  • Boire de petites quantités d'alcool

Cependant, il n'existe pas de preuves convaincantes que les sujets qui ne boivent pas d'alcool doivent se mettre à en consommer pour prévenir la maladie d'Alzheimer. Lorsque la démence se développe, l'abstinence d'alcool est habituellement recommandée car l'alcool peut aggraver les symptômes de la démence.

Points clés

  • Bien que des facteurs génétiques puissent être impliqués, la plupart des cas de la maladie d'Alzheimer sont sporadiques, avec un risque prédit au mieux par l'âge du patient.

  • Différencier la maladie d'Alzheimer d'autres causes de démence (p. ex., la démence vasculaire, la démence avec corps de Lewy) peut être difficile mais le diagnostic différentiel est souvent au mieux établi par des critères cliniques, qui ont une précision de 85% dans l'établissement du diagnostic.

  • Traiter la maladie d'Alzheimer de façon similaire à d'autres démences.

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