La myasthénie est caractérisée par des accès de faiblesse musculaire et par une fatigabilité intermittente; elle est provoquée par la destruction des récepteurs de l'acétylcholine par des processus à médiation cellulaire et par anticorps auto-immuns. Elle est plus fréquente chez la femme jeune et les hommes âgés mais peut survenir à tout âge chez l'homme ou chez la femme. Les symptômes s'aggravent avec l'activité musculaire et diminuent avec le repos. Le diagnostic repose sur le dosage des anticorps sériques contre le récepteur de l'acétylcholine (AChR), l'électromyographie et les tests au lit du malade (test du glaçon, test du repos). Le traitement comprend les médicaments anticholinestérasiques, les immunosuppresseurs, les échanges plasmatiques, les immunoglobulines IV et si possible, la thymectomie.
La myasthénie se développe le plus souvent chez la femme de 20 à 40 ans et chez les hommes âgés de 50 à 80 ans, mais elle peut se produire à tout âge, y compris pendant l'enfance (1).
La myasthénie est due à une destruction d'origine auto-immune des récepteurs à l'acétylcholine, ce qui interrompt la transmission neuromusculaire. La cause déclenchant la production d'auto-anticorps est inconnue, mais le trouble est associé à des anomalies du thymus, à une hyperthyroïdie auto-immune et à d'autres troubles auto-immuns (p. ex., polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé, anémie pernicieuse).
Le rôle du thymus dans la myasthénie n'est pas clair, mais 65% des patients ont une hyperplasie thymique et 10% un thymome (2). Environ la moitié des thymomes sont malins.
Les facteurs déclenchants de la myasthénie comprennent
Infection
Chirurgie
Certains médicaments (p. ex., aminosides, quinine, sulfate de magnésium, procaïnamide, inhibiteurs calciques, immune checkpoint inhibitors [inhibiteurs de points de contrôle immunitaires])
Anticorps anormaux
La plupart des patients atteints de myasthénie développent des anticorps contre les récepteurs de l'acétylcholine (AChR); ces anticorps se lient aux AChR de la membrane post-synaptique à la jonction neuromusculaire et perturbent la transmission neuromusculaire. Environ 85% des patients atteints de myasthénie généralisée ont des anticorps contre les récepteurs de l'acétylcholine (AChR) (3); 30 à 60% de ces patients sans anticorps anti-AChR (et 5 à 8% de tous les patients atteints de myasthénie) ont des anticorps contre le récepteur de la tyrosine kinase spécifique du muscle (MuSK), une enzyme de la surface membranaire qui facilite l'agrégation des molécules AChR au cours du développement de la jonction neuromusculaire (3).
Les patients présentant des anticorps anti-MuSK sont moins susceptibles d'avoir une hyperplasie thymique ou un thymome, peuvent moins répondre aux anticholinestérasiques, peuvent nécessiter une immunothérapie précoce plus agressive que les patients ayant des anticorps anti-RACh, et sont plus susceptibles de présenter une faiblesse bulbaire qu'oculaire.
Formes peu fréquentes
La myasthénie oculaire ne touche que les muscles extraoculaires. Elle représente environ 15% des cas.
La myasthénie congénitale est un trouble autosomique récessif rare qui commence dans l'enfance. Elle n'est pas à médiation immunitaire et résulte d'anomalies présynaptiques ou postsynaptiques, dont les suivantes:
Réduction de la resynthèse de l'acétylcholine due à une carence en choline acétyltransférase
Carence en acétylcholinestérase de la plaque motrice
Anomalies structurelles du récepteur postsynaptique
L'ophtalmoplégie est fréquente chez les patients atteints de myasthénie congénitale.
La myasthénie néonatale affecte environ 10-15% des nourrissons nés de femmes atteintes de myasthénie (4). Elle est due à des anticorps de type IgG qui traversent passivement le placenta. Elle provoque une faiblesse musculaire généralisée, qui s'améliore en quelques jours à quelques semaines parallèlement à la décroissance des taux d'anticorps. Ainsi, le traitement est habituellement de soutien.
Références générales
1. Carr AS, Cardwell CR, McCarron PO, McConville J. A systematic review of population based epidemiological studies in myasthenia gravis. BMC Neurol. 18:10:46, 2010. doi: 10.1186/1471-2377-10-46
2. Estévez DAG, Fernández JP. Myasthenia gravis. Update on diagnosis and therapy. Med Clin (Barc). 161 (3):119–127, 2023. doi: 10.1016/j.medcli.2023.04.006 .
3. Punga AR, Maddison P, Heckmann JM, Guptill JT, Evoli A. Epidemiology, diagnostics, and biomarkers of autoimmune neuromuscular junction disorders. Lancet Neurol. 2022;21(2):176-188. doi:10.1016/S1474-4422(21)00297-0
4. Lindroos JLV, Bjørk MH, Gilhus NE. Transient Neonatal Myasthenia Gravis as a Common Complication of a Rare Disease: A Systematic Review. J Clin Med. 2024;13(4):1136. Published 2024 Feb 17. doi:10.3390/jcm13041136
Symptomatologie de la myasthénie
Les symptômes les plus fréquents de la myasthénie sont
Ptosis
Diplopie
Faiblesse musculaire après utilisation du muscle touché
L'asthénie disparaît lorsque les muscles atteints sont au repos, mais réapparaît lorsqu'ils sont de nouveau sollicités. La faiblesse due à la myasthénie diminue à des températures plus froides.
Les patients présentent souvent des symptômes oculaires qui se généralisent ensuite; 50% des patients atteints de myasthénie oculaire développeront des symptômes des membres ou bulbaires. Les muscles oculaires sont touchés au début chez 40% des patients, finalement chez 85% d'entre eux et sont les seuls muscles touchés dans 15% des cas (1). Lorsqu'une myasthénie généralisée se développe après des symptômes oculaires, cela survient dans un délai de 1 an chez environ 80% des patients, et dans les 3 ans chez environ 90%.
Une poignée de main peut être tantôt faible tantôt normale. Les muscles du cou peuvent s'affaiblir. Une faiblesse musculaire proximale est fréquente. Certains patients ont initialement des signes bulbaires (p. ex., modification de la voix, régurgitation nasale, fausse route [suffocations] ou dysphagie). La sensibilité et les réflexes ostéotendineux sont normaux. Les manifestations varient en intensité entre quelques minutes, quelques heures ou quelques jours.
La crise myasthénique, une quadriparésie généralisée sévère ou une faiblesse des muscles respiratoires mettant en jeu le pronostic vital, survient chez près de 15 à 20% des patients au moins une fois au cours de leur vie (2). Elle est souvent due à une infection intercurrente qui réactive le système immunitaire. Une fois l'atteinte respiratoire installée, une défaillance respiratoire peut survenir rapidement.
Une crise cholinergique est une faiblesse musculaire pouvant être provoquée par une posologie de médicaments anticholinestérasiques (p. ex., néostigmine, pyridostigmine) trop élevée. Une crise modérée peut être difficile à distinguer d'une aggravation de la myasthénie. Une crise cholinergique grave peut habituellement être différenciée parce que, contrairement à la myasthénie, elle entraîne des fasciculations musculaires, des larmoiements et une hypersalivation, une tachycardie et une diarrhée.
Références pour la symptomatologie
1. Kerty E, Elsais A, Argov Z, et al. EFNS/ENS [European Federation of Neurological Societies/European Neurological Society]. Guidelines for the treatment of ocular myasthenia. Eur J Neurol. 21 (5):687–693, 2014. doi: 10.1111/ene.12359
2. Spillane J, Higham E, Kullmann DM. Myasthenia gravis. BMJ. 345:e8497, 2012. doi: 10.1136/bmj.e8497
Diagnostic de la myasthénie
Bilan clinique
Tests au lit du malade (test du glaçon, test du repos)
Tests sérologiques d'anticorps (anticorps anti-RACh, anticorps anti-MuSK, anticorps anti-LRP4, test sur cellules)
Électromyographie, ou les deux
Le diagnostic de la myasthénie est évoqué sur la symptomatologie et est confirmé par des tests.
Tests au lit du patient
La faiblesse due à la myasthénie diminuant lorsque la température est plus fraîche, les patients qui ont un ptosis peuvent être testés à l'aide du test du glaçon. Pour ce test, un sac de glace est appliqué sur les yeux fermés du patient pendant 2 min, avant d'être retiré. Un résultat positif est une pleine ou partielle résolution partielle de la ptose. La sensibilité peut être d'environ 80% (1). Le test du glaçon ne fonctionne généralement pas en cas d'ophtalmoparésie.
Les patients qui ont une opthalmoparésie peuvent être testés en utilisant le test de repos. Pour ce test, les patients sont invités à se coucher tranquillement dans une pièce sombre pendant 5 min les yeux fermés. Si l'ophtalmoparésie disparaît après ce repos, le résultat est positif.
Le test à l'anticholinestérasique d'action brève (édrophonium) était un test traditionnel, mais il n'est plus pratiqué systématiquement; l'édrophonium n'est plus disponible aux États-Unis.
Test d'anticorps et électromyographie
Même si le test au lit du malade est positif de façon non équivoque, l'un ou l'autre des éléments suivants sont nécessaires pour confirmer le diagnostic:
Taux sériques d'anticorps
Électromyographie (EMG)
Les anticorps AChR sont présents dans le sérum de 80 à 90% des patients présentant une myasthénie généralisée, mais chez seulement 50%, des patients ne présentant qu'une forme oculaire. Le taux des anticorps n'est pas corrélé à la gravité de la maladie. Entre 30 et 60% des patients qui n'ont pas d'anticorps AChR présentent un test positif aux anticorps anti-MuSK (1).
L'EMG avec stimulations répétitives lentes (2 à 3 Hz) met en évidence une diminution > 10% de l'amplitude du potentiel d'action musculaire composite chez 60% des patients, le rendement étant plus élevé dans les muscles cliniquement atteints (2). Un EMG d'une fibre unique détecte une transmission neuromusculaire anormale dans > 95% des cas (3). Ces résultats ne sont pas spécifiques à la myasthénie, mais peuvent également être observés dans d'autres pathologies de la jonction neuromusculaire, les maladies du motoneurone et les muscles touchés par un processus neurogène.
Examens supplémentaires
Une fois la myasthénie diagnostiquée, une TDM ou une IRM du thorax doit être effectuée pour rechercher l'existence d'une hyperplasie thymique ou d'un thymome.
D'autres examens doivent être effectués pour dépister des troubles auto-immuns souvent associés à la myasthénie (p. ex., anémie pernicieuse, hyperthyroïdie auto-immune, polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé).
Chez les patients en crise myasthénique, on recherchera une cause infectieuse déclenchante.
Les épreuves fonctionnelles respiratoires au lit (p. ex., capacité vitale, gazométrie) aident à détecter une défaillance respiratoire imminente.
Références pour le diagnostic
1. Golnik KC, Pena R, Lee AG, Eggenberger ER. An ice test for the diagnosis of myasthenia gravis. Ophthalmology. 106 (7):1282–1286. doi: 10.1016/S0161-6420(99)00709-5
2. Oh SJ, Kim DE, Kuruoglu R, et al. Diagnostic sensitivity of the laboratory tests in myasthenia gravis. Muscle Nerve. 15 (6):720–724, 1992. doi: 10.1002/mus.880150616
3. Padua L, Caliandro P, Di Iasi G, et al.Reliability of SFEMG [single-fibre electromyography] in the diagnosis of myasthenia gravis} in diagnosing myasthenia gravis: sensitivity and specificity calculated on 100 prospective cases. Clin Neurophysiol. 125 (6):1270–1273, 2014. doi: 10.1016/j.clinph.2013.11.005.
Traitement de la myasthénie
Anticholinestérasiques pour diminuer les symptômes
Immunosuppresseurs (p. ex., glucocorticoïdes)
Immunoglobulines IV [IgIV] ou échanges plasmatiques en cas d'exacerbations aiguës (dont la crise myasthénique)
Parfois, thymectomie
Soins de support
Les médicaments anticholinesthérasiques et les traitements immunomodulateurs sont inutiles dans la myasthénie congénitale, et doivent être évités. Les patients présentant une défaillance respiratoire demandent une intubation et une ventilation mécanique.
Traitement symptomatique
Les médicaments anticholinestérasiques sont la base du traitement symptomatique, mais ne modifient pas le processus physiopathologique sous-jacent. De plus, ils soulagent rarement l'ensemble des symptômes et la myasthénie peut devenir réfractaire à ces médicaments.
La pyridostigmine est administrée par voie orale, avec une dose titrée en fonction des symptômes. Lorsqu'un traitement parentéral est nécessaire (p. ex., du fait de la dysphagie), la néostigmine peut servir de substitut. Les médicaments anticholinestérasiques peuvent provoquer des crampes abdominales et une diarrhée que l'on traitera par de l'atropine orale ou de la propanthéline.
Les patients qui répondent initialement bien au traitement, puis se détériorent ont besoin d'un soutien respiratoire car ils peuvent être en crise cholinergique, et les médicaments anticholinestérasiques doivent être arrêtés pendant plusieurs jours.
Traitement immunomodulateur
Les immunosuppresseurs (p. ex., glucocorticoïdes, azathioprine, mycophenolate mofetil, cyclosporine, tacrolimus) bloquent la réaction auto-immune et ralentissent l'évolution, mais n'ont pas d'action immédiate sur la symptomatologie. Ainsi, les patients qui ont une crise myasthénique doivent être traités par IgIV ou par échanges plasmatiques. Après administration d'IgIV 400 mg/kg à 1 fois/jour pendant 5 jours, 70% des patients s'améliorent en l'espace de 1 à 2 semaines (1). Les effets peuvent durer 1 à 2 mois. Des échanges plasmatiques (effectués sur 7 à 14 jours) peuvent avoir des effets similaires.
Les glucocorticoïdes sont nécessaires comme traitement d'entretien chez de nombreux patients, mais ont peu d'effet immédiat dans une crise myasthénique. L'état de plus de la moitié des patients s'aggrave rapidement après le début d'un traitement par glucocorticoïdes à haute dose. Initialement, on administre de la prednisone 10 mg par voie orale 1 fois/jour; la dose est augmentée de 10 mg 1 fois/semaine jusqu'à 60 mg, elle est alors administrée pendant 2 mois, puis diminuée lentement. L'amélioration peut prendre plusieurs mois; puis, les doses doivent être réduites au minimum nécessaire pour contrôler les symptômes.
L'azathioprine 2,5 à 3,5 mg/kg par voie orale 1 fois/jour peut être aussi efficace que les glucocorticoïdes, bien qu'il faille parfois attendre plusieurs mois avant d'obtenir des résultats positifs importants. La cyclosporine 2 à 2,5 mg/kg par voie orale 2 fois/jour peut permettre la réduction de la dose de prednisone. Ces médicaments nécessitent les précautions habituelles.
Les thérapies ciblant le récepteur Fc néonatal ainsi que le complément se sont rapidement développées dans le traitement de la myasthénie grave. Plusieurs médicaments sont approuvés pour le traitement de la myasthénie généralisée, notamment l'éfgartigimod (anticorps anti-RACh positifs), le rozanolixizumab (anticorps anti-RACh ou anti-MuSK positifs), le nipocalimab (anticorps anti-RACh ou anti-MuSK positifs), l'éculizumab (anticorps anti-RACh positifs), le ravulizumab (anticorps anti-RACh positifs) et le zilucoplan (anticorps anti-RACh positifs). Les inhibiteurs du complément nécessitent une vaccination antiméningococcique avant de débuter le traitement, ou une antibioprophylaxie si le traitement est débuté en urgence. Le rituximab, un anticorps monoclonal ciblant le CD20 sur les lymphocytes, est utilisé hors AMM dans le traitement de la myasthénie généralisée (2).
La thymectomie peut être indiquée pour les patients de < 65 ans présentant une myasthénie généralisée (3, 4) et doit être effectuée chez tous les patients qui présentent un thymome. Après thymectomie, une rémission ou une diminution de la dose d'entretien des médicaments se produit chez 80% des patients.
Les échanges plasmatiques ou les IgIV (le traitement habituel de la crise myasthénique) peuvent également être utiles si les patients ne répondent pas aux médicaments avant la thymectomie.
Références pour le traitement
1. Barth D, Nouri MN, Ng E, et al. Comparison of IVIg and PLEX in patients with myasthenia gravis. Neurology. 76 (23):2017–2023, 2011. doi: 10.1212/WNL.0b013e31821e5505
2. Ndegwa S, Mierzwinski-Urban M. Emerging Drugs for Generalized Myasthenia Gravis: CADTH Horizon Scan [Internet]. Ottawa (ON): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2022 Feb.
3. Gronseth GS, Barohn R, Narayanaswami P. Practice advisory: Thymectomy for myasthenia gravis (practice parameter update): Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 94 (16):705–709, 2020. doi: 10.1212/WNL.0000000000009294
4. Wolfe GI, Kaminski HJ, Aban IB, et al. Randomized trial of thymectomy in myasthenia gravis. N Engl J Med. 375 (6):511–522, 2016.
Points clés
Envisager la myasthénie chez le patient qui présente un ptôsis, une diplopie et une faiblesse musculaire après utilisation du muscle touché.
Pour confirmer le diagnostic, mesurer les taux sériques d'anticorps AChR (généralement présents en cas de myasthénie) et/ou effectuer une électromyographie (EMG).
Après confirmation du diagnostic, rechercher une hyperplasie thymique, des thymomes, une hyperthyroïdie, et des troubles auto-immuns, qui accompagnent souvent la myasthénie.
Chez la plupart des patients, utiliser des médicaments anticholinestérasiques pour soulager les symptômes et un traitement immunomodulateur pour ralentir la progression de la maladie et soulager les symptômes; ne pas utiliser ces traitements en cas de myasthénie congénitale.
En cas de crise myasthénique, traiter par IgIV ou échanges plasmatiques.
En cas de détérioration soudaine après avoir bien répondu au traitement, mettre en place une assistance respiratoire et arrêter les anticholinestérasiques pendant plusieurs jours parce qu'ils peuvent faire une crise cholinergique.
