Extraviado
Ubicaciones

Busque información sobre temas médicos, síntomas, fármacos, procedimientos, noticias y mucho más, escrita para el profesional de cuidado de la salud.

Mieloma múltiple

(Mielomatosis, mieloma de células plasmáticas)

Por James R. Berenson, MD, President and Chief Medical Officer, Institute for Myeloma and Bone Cancer Research, West Hollywood

Información:
para pacientes

1 iOS Android

El mieloma múltiple es un cáncer de células plasmáticas que producen una inmunoglobulina monoclonal e invaden y destruyen el tejido óseo adyacente. Las manifestaciones frecuentes son dolor óseo, insuficiencia renal, hipercalcemia, anemia e infecciones recurrentes. El diagnóstico exige generalmente demostrar proteína M (que a veces está presente en orina y no en suero, y pocas veces está totalmente ausente) y lesiones óseas osteolíticas, proteinuria de cadenas livianas o exceso de células plasmáticas en médula ósea. Por lo general, se requiere una biopsia de médula ósea. El tratamiento específico incluye quimioterapia convencional y/o corticosteroides. Además, se utilizan a menudo bortezomib, carfilzomib, lenalidomida, talidomida, o pomalidomida. También se puede utilizar melfalán en dosis altas seguido de alotrasplante de células madre de sangre periférica.

La incidencia de mieloma múltiple de 2 a 4/100.000, con un cociente varones:mujeres de 1,6:1 y una mediana de la edad de alrededor de 65 años. La prevalencia en individuos de raza negra es del doble que la observada en los de raza blanca. Se desconoce la etiología, aunque se han sugerido factores cromosómicos y genéticos, radiación y sustancias químicas.

Fisiopatología

La proteína M producida por las células plasmáticas malignas es IgG en alrededor del 55% de los pacientes con mieloma e IgA en alrededor del 20%. De los pacientes que producen IgG o IgA, el 40% también tiene proteinuria de Bence Jones, que es la presencia de cadenas livianas κ o λ monoclonales, libres, en orina. En el 15-20% de los casos, las células plasmáticas secretan sólo proteína de Bence Jones. El mieloma IgD representa alrededor del 1% de los casos. En raras ocasiones, los pacientes no tienen proteína M en la sangre y en la orina, aunque un análisis nuevo de cadena ligera libre en suero demuestra cadenas ligeras monoclonales en muchos de estos pacientes.

Se encuentra una osteoporosis difusa o lesiones osteolíticas delimitadas, habitualmente en la pelvis, la columna, las costillas y el cráneo. Las lesiones son causadas por el reemplazo óseo secundario a los plasmocitomas en expansión o a citocinas secretadas por las células plasmáticas malignas que activan los osteoclastos e inhiben los osteoblastos. Por lo general, las lesiones osteolíticas son múltiples; a veces son masas intramedulares solitarias. El aumento de la pérdida ósea también puede provocar hipercalcemia. Los plasmocitomas extraóseos solitarios son inusuales, pero pueden localizarse en cualquier tejido, en especial en las vías respiratorias superiores.

En muchos pacientes se presenta insuficiencia renal (riñón de mieloma) en el momento del diagnóstico o se desarrolla durante su evolución La insuficiencia renal tiene numerosas causas, principalmente es el resultado del depósito de cadenas livianas en los túbulos distales o la hipercalcemia. Asimismo, los pacientes a menudo desarrollan también anemia debida a nefropatía o a la inhibición de la eritropoyesis por células cancerosas pero a veces también debido a la deficiencia de hierro.

Algunos pacientes pueden mostrar susceptibilidad a las infecciones bacterianas. Cada vez se observan más infecciones virales, en especial infecciones por herpes zóster, como consecuencia de las modalidades terapéuticas más modernas, especialmente el uso de los inhibidores de los proteasomas bortezomib y carfilzomib. La amiloidosis afecta al 10% de los pacientes con mieloma, la mayoría de las veces pacientes con proteínas M de tipo 2λ.

Hay expresiones variantes de mieloma múltiple (véase Expresiones variantes de mieloma múltiple).

Expresiones variantes de mieloma múltiple

Forma

Características

Plasmocitoma extramedular

Plasmacitomas que aparecen fuera del sistema medular

Plasmocitoma óseo solitario

Plasmocitomas óseos aislados que, en general, no producen proteína M

Mieloma osteoesclerótico (síndrome POEMS)

Polineuropatía (polineuropatía inflamatoria crónica)

Organomegalia (hepatomegalia, esplenomegalia o linfadenopatías)

Endocrinopatía (p. ej., ginecomastia, atrofia testicular)

Proteína M

Alteraciones cutáneas (p. ej., hiperpigmentación, vello excesivo)

Mieloma no secretor

Ausencia de proteína M en suero y orina

Presencia de proteína M en células plasmáticas

Signos y síntomas

El dolor óseo persistente (en especial en la espalda o el tórax), la insuficiencia renal y las infecciones bacterianas recurrentes son los problemas más frecuentes en el momento de la presentación, pero muchos casos se detectan cuando las pruebas de laboratorio de rutina muestran aumento de la concentración de proteínas totales en sangre o proteinuria. Las fracturas patológicas son comunes, y el colapso vertebral puede provocar la compresión de la médula espinal y paraplejía. Los síntomas de anemia predominan o pueden ser el único motivo de evaluación en algunos casos, y unos pocos pacientes presentan manifestaciones de síndrome de hiperviscosidad (ver Signos y síntomas). Son frecuentes la neuropatía periférica, el síndrome del túnel carpiano, el sangrado anormal y los síntomas de hipercalcemia (p. ej., polidipsia, deshidratación). Los pacientes también pueden presentar insuficiencia renal. Las linfadenopatías y la hepatoesplenomegalia son infrecuentes.

Diagnóstico

  • Hemograma con plaquetas, frotis de sangre periférica, eritrosedimentación y pruebas químicas (nitrógeno ureico en sangre, creatinina, Ca, ácido úrico, LDH)

  • Electroforesis de proteínas en suero y orina, seguida de inmunofijación; inmunoglobulinas cuantitativas; cadenas livianas libres en suero

  • Radiografías (radiografías óseas)

  • Examen de médula ósea

Se sospecha mieloma múltiple en pacientes > 40 años con dolor óseo sin causa reconocida, en particular durante la noche o en reposo, otros síntomas característicos o alteraciones de laboratorio inexplicables, como aumento de proteínas en sangre o en orina, hipercalcemia, insuficiencia renal o anemia. La evaluación de laboratorio incluye pruebas en sangre habituales, electroforesis de proteínas, radiografías y examen de médula ósea.

Las pruebas en sangre de rutina son hemograma completo, eritrosedimentación y determinaciones químicas. Se detecta anemia en el 80% de los pacientes, en general anemia normocítica-normocrómica con formación en "pilas de monedas" de eritrocitos, grupos de 3 a 12 eritrocitos. Los recuentos de leucocitos y plaquetas suelen ser normales. Por lo general, la eritrosedimentación es > 100 mm/h; puede haber un aumento del nitrógeno ureico en sangre, creatinina sérica, LDH y ácido úrico. En ocasiones, el hiato aniónico es bajo. Alrededor del 10% de los pacientes presentan hipercalcemia en el momento del diagnóstico.

La electroforesis de proteínas se realiza en una muestra de suero y en una muestra de orina concentrada de una recolección de 24 horas para cuantificar la proteína M urinaria. La electroforesis sérica identifica la proteína M en alrededor del 80 al 90% de los pacientes. El 10-20% restante suelen ser pacientes que sólo presentan cadenas livianas monoclonales, libres (proteína de Bence Jones) o IgD. En ellos, casi siempre se detecta proteína M por electroforesis de proteínas en orina. La electroforesis con inmunofijación puede identificar la clase de inmunoglobulina de la proteína M (IgG, IgA o pocas veces IgD, IgM o IgE) y, a menudo, puede detectar proteína de cadenas livianas si la inmunoelectroforesis en suero es falso-negativa; se realiza la electroforesis con inmunofijación aunque la prueba sérica sea negativa si hay una firme sospecha de mieloma múltiple. El análisis de cadenas livianas libres en suero con definición de los cocientes de κ y λ ayuda a confirmar el diagnóstico y también puede utilizarse para controlar la eficacia del tratamiento y aportar datos pronósticos. Si se confirma el diagnóstico o éste es muy probable se mide la concentración de β2-microglobulina en suero y junto con la seroalbúmina se utiliza para estadificar a los pacientes como parte del sistema de estadificación internacional (see Sistema de estadificación internacional para el mieloma múltiple).

Sistema de estadificación internacional para el mieloma múltiple

Estadio

Criterios

Mediana de supervivencia (meses)

I

β-2microglobulina <3,5 mcg/mL

y

Albúmina sérica ≥ 3,5 g/dL

62

II

No estadio I ni III

44

III

β-2 microglobulina ≥ 5,5 mcg/mL

29

Los estudios radiológicos incluyen un estudio del esqueleto (es decir, radiografías simples de cráneo, huesos largos, columna vertebral, pelvis y costillas). En el 80% de los casos, se observan lesiones líticas en sacabocados u osteoporosis difusa. Por lo general, las gammagrafías óseas no son útiles. La RM puede aportar más detalles y se realiza si hay localizaciones específicas de dolor o síntomas neurológicos. La PET-TC puede proporcionar información pronóstica y puede ayudar a determinar si los pacientes tienen plasmocitoma solitario o mieloma múltiple.

Se realizan la aspiración y la biopsia de la médula ósea, que muestran láminas o grupos de células plasmáticas; se diagnostica mieloma cuando > 10% de las células son de este tipo. Sin embargo, el compromiso de la médula ósea es irregular; por lo tanto, algunas muestras de pacientes con mieloma pueden mostrar < 10% de células plasmáticas. Aun así, la cantidad de células plasmáticas de la médula ósea rara vez es normal. La morfología de las células plasmáticas no se correlaciona con la clase de inmunoglobulina sintetizada. Estudios cromosómicos de la médula ósea pueden revelar anomalías cariotípicas específicas de las células plasmáticas, asociadas con diferencias en la supervivencia.

El diagnóstico y la diferenciación de otros tumores malignos (p. ej., carcinoma metastásico, linfoma, leucemia) y la gammapatía monoclonal de significado incierto normalmente requieren múltiples criterios

  • Células plasmáticas clonales de la médula ósea o plasmacitoma

  • Proteína M en plasma, orina o ambos

  • Afectación orgánica (hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia o lesiones óseas)

En pacientes con proteína M sérica, el mieloma está indicado por proteinuria de Bence Jones > 300 mg/24 horas o cadenas livianas libres anormales en suero, lesiones osteolíticas (sin evidencia de cáncer metastásico ni enfermedad granulomatosa) y láminas o grupos de células plasmáticas en la médula ósea.

Pronóstico

La enfermedad es progresiva e incurable, pero la mediana de la supervivencia ha mejorado recientemente a > 5 años como resultado de los avances terapéuticos. Los signos pronósticos desfavorables en el momento del diagnóstico son las concentraciones séricas más bajas de albúmina y más altas de β2-microglobulina. Los pacientes que presentan al inicio insuficiencia renal también tienen mala evolución, a menos que la función renal mejore con el tratamiento (lo que generalmente sucede con las opciones terapéuticas actuales). Ciertas anomalías citogenéticas aumentan el riesgo de un mal resultado.

Como el mieloma múltiple finalmente es fatal, a los pacientes se les debe ofrecer asesoramiento sobre cuidados terminales, con participación de susfamiliares y amigos adecuados. Se deben incluir lasinstrucciones médicas por adelantado, el uso de sondas alimentarias y el alivio del dolor.

Tratamiento

  • Quimioterapia en pacientes sintomáticos

  • Talidomida, lenalidomida o pomalidomida y/o bortezomib o carfilzomib, con corticoides y/o quimioterapia

  • Posiblemente terapia de mantenimiento con corticosteroides, talidomida y/o lenalidomida

  • Posiblemente alotrasplante de células madre

  • Posiblemente radioterapia de las áreas sintomáticas específicas que no responden a la terapia sistémica

  • Tratamiento de las complicaciones (anemia, hipercalcemia, insuficiencia renal, infecciones, lesiones esqueléticas)

El tratamiento del mieloma ha mejorado en la última década, y la supervivencia a largo plazo es un objetivo terapéutico razonable. Consiste en el tratamiento directo de las células malignas en pacientes sintomáticos o aquellos con disfunción orgánica relacionada con el mieloma (anemia, disfunción renal, hipercalcemia o enfermedad ósea). Es probable que los pacientes asintomáticos no se beneficien con la terapia, que suele diferirse hasta que aparecen síntomas o complicaciones. Debe tratarse a los pacientes con evidencia de lesiones líticas o pérdida ósea (osteopenia u osteoporosis) con infusiones mensuales de ácido zoledrónico o pamidronato para reducir el riesgo de complicaciones esqueléticas.

Tratamiento de las células malignas

Hasta hace poco, la quimioterapia convencional consistía sólo en melfalán y prednisona por vía oral, administrados en ciclos de 4 a 6 semanas con evaluación mensual de la respuesta. Estudios recientes muestran resultados superiores con el agregado de bortezomib o talidomida. Otros fármacos antineoplásicos, incluidos ciclofosfamida, bendamustina, doxorrubicina y su análogo más moderno doxorrubicina liposómica pegilada también son más eficaces cuando se los combina con un agente inmunomodulador (talidomida, lenalidomida o su análogo más nuevo pomalidomida) o un inhibidor de los proteasomas (bortezomib, o un agente más nuevo, carfilzomib). Muchos otros pacientes son tratados eficazmente con bortezomib, corticosteroides y talidomida (o lenalidomida), quimioterapia o ambos.

La respuesta a la quimioterapia se evidencia por una reducción del dolor óseo y la fatiga, disminuciones de la proteína M en suero y orina, aumentos de los eritrocitos y mejoría de la función renal en pacientes que presentan insuficiencia renal.

Puede considerarse el autotrasplante de células madre de sangre periférica en pacientes que tienen función cardíaca, hepática, pulmonar y renal adecuadas, en particular aquellos cuya enfermedad es estable o ha respondido después de varios ciclos de tratamiento inicial. Sin embargo, estudios recientes sugieren que las nuevas opciones de tratamiento son muy eficaces y pueden hacer que el trasplante sea menos necesario. El alotrasplante de células madre después de quimioterapia no mieloablativa (p. ej., ciclofosfamida y fludarabina en dosis bajas) o radioterapia en dosis baja puede determinar supervivencia de 5 a 10 años en algunos pacientes. Sin embargo, el alotrasplante de células madre con quimioterapia mieloablativa o no mieloablativa continúa siendo experimental debido a la alta morbimortalidad resultante de la enfermedad de injerto frente a huésped.

En el mieloma recidivado o resistente al tratamiento, puede recurrirse a combinaciones de bortezomib o carfilzomib y talidomida, lenalidomida o pomalidomida, con quimioterapia o corticoides. Por lo general, estos fármacos se combinan con otros eficaces que el paciente todavía no ha recibido, aunque aquellos con remisiones prolongadas pueden responder a un nuevo tratamiento con el mismo esquema que indujo la remisión. Los pacientes que no responden a una determinada combinación de drogas pueden responder cuando se sustituye por otro medicamento de la misma clase (p. ej., los inhibidores del proteasoma, agentes inmunomoduladores, fármacos quimioterapéuticos).

Se ha probado el tratamiento de mantenimiento con fármacos no antineoplásicos, como el interferón alfa, que prolonga la remisión pero no mejora la supervivencia y se asocia con efectos adversos importantes. Después de una respuesta a esquemas basados en corticoides, los corticoides solos son eficaces como tratamiento de mantenimiento. La talidomida también puede ser eficaz como tratamiento de mantenimiento, y estudios recientes muestran que la lenalidomida sola también es un tratamiento de mantenimiento eficaz. Sin embargo, surgió cierta preocupación en etapa reciente por la malignidad secundaria entre los pacientes que reciben tratamiento con lenalidomida a largo plazo, sobre todo después del alotrasplante de células madre.

Tratamiento de las complicaciones

Además del tratamiento directo de las células malignas, éste también debe dirigirse a las complicaciones, que incluyen anemia, hipercalcemia, insuficiencia renal, infecciones y lesiones esqueléticas.

La anemia puede tratarse con eritropoyetina recombinante (40.000 unidades SC 1 vez por semana) en pacientes cuya anemia es aliviada inadecuadamente por la quimioterapia. Si la anemia causa síntomas cardiovasculares o sistémicos significativos, se transfunden concentrados de eritrocitos. Está indicada la plasmaféresis si aparece hiperviscosidad (ver Signos y síntomas). A menudo los pacientes están ferropénicos y requieren hierro intravenoso. Los pacientes con anemia deben someterse a una medición periódica de hierro sérico, transferrina y niveles de ferritina para controlar las reservas de hierro.

La hipercalcemia se trata mediante saluresis enérgica, bisfosfonatos IV después de rehidratación y, a veces con calcitonina o prednisona.

La hiperuricemia puede ocurrir en algunos pacientes con alta carga tumoral y problemas metabólicos subyacentes. Sin embargo, la mayoría de los pacientes no requieren alopurinol. El alopurinol se indica en pacientes con altas concentraciones séricas de ácido úrico o alta carga tumoral y alto riesgo de síndrome de lisis tumoral con el tratamiento.

El compromiso renal puede mejorar con hidratación adecuada. Aun pacientes con proteinuria de Bence Jones masiva y prolongada ( 10-30 g/día) pueden tener función renal intacta si mantienen una diuresis > 2.000 mL/día. La deshidratación combinada con agente de contraste IV hiperosmolar puede precipitar insuficiencia renal oligúrica en pacientes con proteinuria de Bence Jones. La plasmaféresis puede ser eficaz en algunos casos.

Las infecciones son más probables durante la neutropenia inducida por quimioterapia. Además, las infecciones por virus herpes zóster han aumentado su frecuencia con los fármacos antimieloma más modernos especialmente bortezomib o carfilzomib. Las infecciones bacterianas demostradas deben tratarse con antibióticos; sin embargo, no se recomienda la profilaxis antibiótica sistemática. Puede estar indicada la administración profiláctica de fármacos antivirales (p. ej., aciclovir, valganciclovir, famciclovir) en pacientes que reciben bortezomib o carfilzomib. La inmunoglobulina IV profiláctica puede reducir el riesgo de infección, pero en general se reserva para aquelloscon infecciones recurrentes. Se indican vacunas antineumocócica y antigripal para prevenir la infección. Sin embargo, no se recomienda el uso de vacunas a gérmenes vivos en estos pacientes inmunocomprometidos.

Las lesiones esqueléticas requieren múltiples medidas de sostén. El mantenimiento de la deambulación y los suplementos de Ca y vitamina D ayudan a preservar la densidad ósea. Los niveles de vitamina D deben ser medidos al momento del diagnóstico y de forma periódica y la dosificación de la vitamina D debe ajustarse en consecuencia. Los analgésicos y las dosis paliativas de radioterapia (18-24 Gy) pueden aliviar el dolor óseo. Sin embargo, la radioterapia puede provocar una toxicidad importante y dado que suprime la función medular, puede deteriorar la capacidad del paciente de recibir dosis citotóxicas de quimioterapia sistémica. La mayoría de los pacientes, en especial aquellos con lesiones líticas y osteoporosis u osteopenia generalizada, deben recibir un bisfosfonato IV en forma mensual (pamidronato o ácido zoledrónico). Los bisfosfonatos reducen las complicaciones esqueléticas y el dolor óseo, y pueden ejercer un efecto antitumoral.

Conceptos clave

  • Las células plasmáticas malignas producen una inmunoglobulina monoclonal e invaden y destruyen el hueso.

  • Los plasmocitomas en expansión y la secreción de citocinas causa múltiple lesiones osteolíticas separadas (por lo general en la pelvis, columna vertebral, costillas y cráneo) y osteoporosis difusa; son frecuentes el dolor, las fracturas y la hipercalcemia.

  • Es frecuente la anemia y la insuficiencia renal.

  • La amiloidosis se desarrolla en aproximadamente el 10%, por lo general en los pacientes que producen exceso de cadenas ligeras λ.

  • Realizar una electroforesis de proteínas en suero y orina, seguida de inmunofijación, medición cuantitativa de inmunoglobulinas y de cadenas livianas libres en suero.

  • Los pacientes sintomáticos y aquellos con disfunción de órganos deben ser tratados con terapia farmacológica y, para ciertos pacientes, alotrasplante de células madre.

Recursos en este artículo