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Hipersensibilidad a los fármacos

Por Peter J. Delves, PhD, University College London, London, UK

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La hipersensibilidad a los fármacos es una reacción inmunitaria contra un fármaco. Los síntomas van desde leves hasta graves e incluyen el exantema, la anafilaxia y la enfermedad del suero. El diagnóstico es clínico; las pruebas cutáneas a veces son útiles. El tratamiento es la suspensión del fármaco, tratamiento de apoyo (p. ej., antihistamínicos) y a veces desensibilización.

La hipersensibilidad a los fármacos difiere de los efectos adversos y tóxicos que pueden esperarse y de los problemas generados por las interacciones farmacológicas (ver Interacciones farmacológicas).

Fisiopatología

Algunos fármacos proteicos y polipeptídicos grandes (p. ej., insulina, anticuerpos terapéuticos) pueden estimular directamente la producción de anticuerpos. Sin embargo, la mayoría de los fármacos actúan como haptenos y se unen de forma covalente a proteínas del suero o fijadas a células, incluidos los péptidos en las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). La unión hace inmunogénica a la proteína, con lo que estimula la producción de anticuerpos contra el fármaco o las respuestas del linfocito T contra el fármaco o ambas. Los haptenos también pueden unirse directamente a las moléculas de la clase II del MHC y activar directamente al linfocito T. Los prohaptenos se convierten en haptenos ccuando son metabolizados; p. ej., la penicilina no es antigénica, pero su principal producto de degradación, el ácido bencilpeniciloico, puede combinarse con proteínas tisulares y formar un bencilpeniciloil (BPO), un determinante antigénico importante. Algunos fármacos se unen y estimulan a los receptores del linfocito T (TCR) directamente; está determinándose la importancia clínica de esta unión no hapténica al TCR.

No está claro cómo se produce la sensibilización primaria ni cómo participa inicialmente el sistema inmunitario, pero una vez que un fármaco estimula una respuesta inmunitaria, pueden producirse reacciones cruzadas con otros fármacos dentro y entre clases de fármaco. Por ejemplo, es muy probable que los pacientes alérgicos a la penicilina reaccionen a penicilinas semisintéticas (p. ej., amoxicilina, carbenicilina, ticarcilina). En los primeros estudios, con sesgos de diseño, alrededor del 10% de los pacientes que tenían antecedentes no confirmados de sensibilidad a la penicilina reaccionó a las cefalosporinas, que tienen una estructura parecida a los β-lactámicos; este hallazgo ha sido citado como evidencia de reactividad cruzada entre estas clases de fármacos. Sin embargo, en los últimos estudios, mejor diseñados, sólo alrededor del 2% de los pacientes con alergia a la penicilina detectado durante las pruebas cutáneas reacciona a las cefalosporinas; aproximadamente el mismo porcentaje de los pacientes reaccionan a antibióticos estructuralmente no relacionados (p. ej., a las sulfonamidas). A veces esta y otras reacciones cruzadas aparentes (p. ej.. entre antibióticos del tipo sulfonamida y no antibióticos) se deben a una predisposición a reacciones alérgicas en lugar de a una reactividad cruzada inmunitaria específica. Además, no toda reacción es alérgica; por ejemplo, la amoxicilina causa un exantema que no está mediado por un mecanismo inmunitario ni impide el futuro uso del fármaco.

Perlas y errores

  • La alergia a la penicilina no siempre descarta el uso de cefalosporinas.

Signos y síntomas

Los signos y síntomas varían de paciente a paciente y de fármaco a fármaco, y un sólo agente puede causar diferentes reacciones en distintos pacientes. La más grave es la anafilaxia; el exantema, la urticaria y la fiebre son frecuentes. Las reacciones medicamentosas fijas, que se repiten en el mismo sitio del cuerpo cada vez que un paciente es expuesto al mismo fármaco, son infrecuentes.

Existen otros síndromes clínicos definidos.

  • Enfermedad del suero: esta reacción suele aparecer 7 a 10 días después de la exposición y causa fiebre, artralgias y exantema. En su mecanismo intervienen complejos fármaco-anticuerpo y la activación del complemento. Algunos pacientes tienen una artritis manifiesta, edema o síntomas digestivos. Los síntomas son autolimitados y duran 1 a 2 semanas. Los antibióticos betalactámicos y las sulfamidas, el hierro-dextrano y la carbamacepina son los más frecuentemente implicados.

  • Anemia hemolítica: este trastorno puede aparecer cuando se produce una interacción anticuerpo-fármaco-eritrocito o cuando un fármaco (p. ej., metildopa) altera la membrana del eritrocito y descubre un antígeno que induce la producción de autoanticuerpos.

  • DRESS (erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos, sigla derivada de los componentes en inglés): esta reacción, también llamada síndrome de hipersensibilidad inducida por fármacos (DHS), puede comenzar hasta 12 semanas después del inicio del tratamiento farmacológico y puede ocurrir después de un aumento de la dosis. Los síntomas pueden persistir o reaparecer durante varias semanas después de interrumpir el tratamiento con medicamentos. Los pacientes tienen eosinofilia prominente y con frecuencia desarrollan hepatitis, exantema, edema facial, edema generalizado, y adenopatía. La carbamacepina, la fenitoína, el alopurinol, y la lamotrigina están implicados con frecuencia.

  • Efectos pulmonares: algunos fármacos inducen síntomas respiratorios (diferentes a las sibilancias que pueden ocurrir con la hipersensibilidad tipo I), con deterioro de la función pulmonar y otros cambios pulmonares (ver Enfermedad pulmonar inducida por fármacos).

  • Efectos renales: la nefritis tubulointersticial es la reacción alérgica más común (ver Nefritis tubulointersticial); la meticilina, algunos otros antibióticos y la cimetidina participan con frecuencia.

  • Otros trastornos autoinmunitarios:la hidralazina, el propiltiouracilo, y la procainamida pueden causar un síndrome similar al LES. El síndrome puede ser leve (con artralgias, fiebre y erupción cutánea) o bastante grave (con serositis, fiebre alta y malestar general), pero tiende a respetar los riñones y el sistema nervioso central. La prueba de anticuerpos antinucleares es positivs. La penicilinamina puede causar LES y otros trastornos autoinmunitarios (p. ej., miastenia grave). Algunos fármacos pueden causar autoanticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos perinucleares (p-ANCA) asociados a vasculitis. Estos autoanticuerpos se dirigen contra la mieloperoxidasa (MPO).

Diagnóstico

  • El paciente informa de una reacción inmediatamente después de tomar un fármaco

  • Prueba cutánea

  • A veces, pruebas de provocacion con el fármaco

  • A veces, ensayos directos e indirectos de antiglobulina

La hora de inicio, los efectos documentados de un fármaco, y los resultados de la exposición repetida a un fármaco pueden ayudar a diferenciar la hipersensibilidad a drogas de efectos tóxicos y adversos de los medicamentos y de los problemas debidos a interacciones medicamentosas (ver Interacciones farmacológicas). Por ejemplo, una reacción relacionada con la dosis corresponde a menudo a toxicidad del fármaco, no hipersensibilidad al fármaco.

Las pruebas hipersensibilidad se deben realizar cuando se produce una reacción a los pocos minutos u horas de haber administrado el fármaco. Sin embargo, muchos pacientes informan una reacción pasada de naturaleza incierta. Si no existe un sustituto equivalente (p. ej., cuando se necesita la penicilina para tratar la sífilis), debe considerarse la realización de pruebas complementarias.

Pruebas cutáneas

Las pruebas para la hipersensibilidad del tipo inmediato (mediada por IgE) ayudan a diagnosticar las reacciones a los antibióticos betalactámicos, los sueros extraños (xenógenos) y algunas vacunas y polipéptidos hormonales. Pero sólo el 10 al 20% de los pacientes que refieren alergia a penicilina tiene una reacción positiva en las pruebas cutáneas. Además, para la mayoría de los fármacos (incluidas las cefalosporinas), las pruebas cutáneas no son fiables, y como detectan sólo reacciones mediadas por la IgE, no predicen la aparición de erupciones morbiliformes, anemia hemolítica o nefritis.

Las pruebas cutáneas para la penicilina son necesarias en pacientes con antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata en los que deba usarse penicilina. El conjugado BPO-polilisina y la penicilina G se utiliza con histamina y solución salina como controles. La técnica percutánea (ver Trastornos atópicos y alérgicos : Pruebas específicas) se usa en primer lugar. Si el paciente ha tenido una reacción explosiva grave, los reactivos deben diluirse 100 veces para las pruebas iniciales. Si las pruebas percutáneas son negativas, pueden hacerse después pruebas intradérmicas. Si las pruebas cutáneas son positivas, el tratamiento de los pacientes con penicilina puede inducir una reacción anafiláctica. Si las pruebas son negativas, una reacción grave es menos posible, pero no la excluye. Aunque las pruebas cutáneas con penicilina no inducen una alergia nueva en los pacientes, sólo deben realizárseles pruebas inmediatamente antes de empezar un tratamiento esencial con penicilina.

Para las pruebas cutáneas con sueros xenógenos, a los pacientes que nos son atópicos y no han recibido previamente suero xenógeno (p. ej., equino) debe realizárseles una prueba percutánea con una dilución al 1:10; si esta prueba es negativa, se inyectan por vía intradérmica 0,02 mL de una solución al 1:1.000. Aparece una pápula > 0,5 cm de diámetro en menos de 15 minutos en los pacientes sensibles. En un principio, para todos los pacientes que hayan recibido previamente suero, ya sea que reaccionaron o no a él, y para aquellos con probables antecedentes alérgicos, se debe realizar una prueba percutánea usando una dilución 1: 1000; si los resultados son negativos, se utiliza una dilución 1:100, y si los resultados son nuevamente negativos, se usa una dilución 1:10 como ya se comentó. Un resultado negativo excluye la posibilidad de anafilaxia, pero no predice la incidencia de enfermedad posterior al suero.

Otras pruebas

En las pruebas de provocación con el fármaco, se administra uno sospechoso de causar una reacción de hipersensibilidad en dosis escalonadas para precipitar la reacción. Esta prueba suele ser segura y eficaz si se realiza en un marco controlado.

Debido a que la hipersensibilidad a fármacos se asocia con ciertos haplotipos HLA de clase I, el genotipo de pacientes de determinados grupos étnicos puede identificar a aquellos con mayor riesgo de reacciones de hipersensibilidad.

Algunos factores de riesgo basados en HLA para la hipersensibilidad medicamentosa

Fármaco

Etnia

Haplotipo HLA

Abacavir

Caucásicos

HLA-B*5701

Alopurinol

Chinos Han, coreanos, tailandeses, europeos

HLA-B*5801

Carbamacepina

Caucásicos, japoneses

HLA-A* 3101

Carbamacepina

Asiáticos

HLA-B*1502

Fosfenitoína

Fenitoína

Asiáticos

HLA-B*1502

Lamotrigina

Asiáticos

HLA-B*1502

Las pruebas de detección de reacciones hematológicas al fármaco incluyen las pruebas directas e indirectas antiglobulímicas (ver Diagnóstico). Las pruebas de detección de otras hipersensibilidades específicas de fármacos (p. ej., prueba de IgE de suero específico para el alérgeno, liberación de histamina, degranulación del basófilo o del mastocito, transformación del linfocito) no son fiables o son experimentales.

Pronóstico

La hipersensibilidad se reduce con el tiempo. Hay anticuerpos IgE en el 90% de los pacientes 1 año después de la reacción alérgica, pero sólo en alrededor del 20 al 30% tras 10 años. Los pacientes que han sufrido reacciones anafilácticas tienen más posibilidades de conservar anticuerpos contra el fármaco causal durante más tiempo. Debe instruirse a las personas con alergia a los fármacos para que los eviten y lleven una identificación o un brazalete de aviso; los antecedentes deben estar siempre bien remarcados.

Tratamiento

  • Discontinuación del fármaco

  • Tratamiento (p. ej., antihistamínicos, corticoides, adrenalina)

  • A veces, desensibilización

El tratamiento es suspender el fármaco implicado; la mayoría de los signos y síntomas desaparecen en unos días tras la suspensión.

El tratamiento de soporte de las reacciones agudas puede incluir antihistamínicos para el prurito, AINE para las artralgias, corticoides para las reacciones graves (p. ej., dermatitis exfoliativa, broncoespasmo) y adrenalina para la anafilaxia. Los trastornos como la fiebre por fármacos, el exantema no pruriginoso o las reacciones sistémicas leves no requieren tratamiento (véase tratamiento de reacciones clínicas específicas en otras secciones de The Manual).

Desensibilización

La desensibilización rápida puede ser necesaria si la se ha establecido una alergia y si el tratamiento es esencial y no hay alternativa. La desensibilización rápida reduce la sensibilidad solo temporalmente. De ser posible, la desensibilización debe realizarse junto con un alergólogo. La intervención no debe intentarse en pacientes que han tenido síndrome de Stevens-Johnson. Siempre que se use la desensibilización, debe disponerse de O2, adrenalina y un equipo de reanimación para un tratamiento rápido de la anafilaxia.

La desensibilización se basa en el incremento de la dosis de antígeno cada 15 a 20 minutos, comenzando con una dosis mínima hasta inducir una anafilaxia subclínica antes de la exposición en dosis terapéuticas. Esta intervención depende de la presencia constante del fármaco en el suero y por ello no debe interrumpirse; la desensibilización se sigue de inmediato de dosis terapéuticas plenas. La hipersensibilidad suele reaparecer a las 24 a 48 h de la suspensión.

En el caso de la penicilina, pueden usarse regímenes VO o IV; no se recomiendan regímenes SC ni IM. Si sólo es positiva la prueba intradérmica, deben administrarse 100 unidades (mcg)/mL IV en una bolsa de 50 mL (5.000 unidades totales) muy lentamente al principio (p. ej., < 1 mL/min). Si no aparecen síntomas después de 20 a 30 min, el flujo se aumenta gradualmente hasta que la bolsa se vacía. El procedimiento se repite después con concentraciones de 1.000 unidades/mL y 10.000 unidades/mL, seguido de una dosis terapéutica completa. Si aparecen síntomas alérgicos, el flujo debe hacerse más lento y dar al paciente un tratamiento farmacológico adecuado (véase arriba). Si la prueba percutánea con penicilina era positiva o el paciente tuvo una reacción anafiláctica grave, la dosis inicial debe ser menor.

La desensibilización oral con penicilina comienza con 100 unidades (o mcg); las dosis se duplican cada 15 min hasta las 400.000 unidades (dosis 13). Después, la dosis terapéutica del fármaco se administra por vía parenteral para tratar la infección, y si se producen síntomas de hipersensibilidad medicamentosa, se utilizan antianafilácticos adecuados.

En el caso de trimetoprim-sulfametoxazol y vancomicina, pueden usarse regímenes parecidos a los de la penicilina.

Si la prueba cutánea con el suero xenógeno es positiva, el riesgo de anafilaxia es alto. Si el tratamiento con suero es esencial, la desensibilización debe precederlo.

Conceptos clave

  • El diagnóstico generalmente se basa en la anamnesis (sobre todo el informe del paciente de una reacción poco después de tomar el fármaco), pero se deben eliminar los efectos adversos y tóxicos conocidos del medicamento y las interacciones entre fármacos.

  • Si el diagnóstico es incierto, por lo general las pruebas cutáneas, pero en ocasiones las pruebas de provocación con fármacos u otras pruebas específicas pueden identificar algunos fármacos como causa.

  • Una prueba cutánea negativa excluye la posibilidad de anafilaxia, pero no predice la incidencia subsiguiente de enfermedad del suero .

  • La hipersensibilidad tiende a disminuir con el transcurso del tiempo.

  • Tratar las reacciones agudas en apoyo con antihistamínicos para el prurito, AINE para las artralgias, corticoides para las reacciones graves (p. ej., dermatitis exfoliativa, broncoespasmo) y adrenalina para la anafilaxia.

  • Si el fármaco causal debe ser utilizado, intente desensibilización rápida, en colaboración con un alergólogo, si es posible, para reducir temporalmente la sensibilidad a la droga.

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