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Syndrome hyperéosinophilique

(Syndrome hyperéosinophilique idiopathique)

Par Jane Liesveld, MD, University of Rochester ; Patrick Reagan, MD, University of Rochester Medical Center

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Le syndrome hyperéosinophilique est une affection définie par une éosinophilie sanguine périphérique avec des signes d'atteinte viscérale ou de dysfonctionnement organique directement lié à l'éosinophilie à défaut de toute cause parasitaire, allergique ou autre. Les symptômes sont très nombreux, variables selon les organes atteints. Le diagnostic implique l'exclusion d'autres causes de l'éosinophilie et l'analyse de la moelle osseuse et des tests génétiques. Le traitement débute généralement avec de la prednisone, et dans un sous-type fréquent, comprend l'imatinib.

Le syndrome hyperéosinophilique est traditionnellement défini par une éosinophilie > 1500/μL persistant 6 mois. Le syndrome hyperéosinophilique était auparavant envisagé comme idiopathique mais on sait à présent qu'il peut être la conséquence de diverses pathologies, dont certains ont des causes connues. Une limitation de la définition traditionnelle, est qu'elle ne comprend pas les patients qui présentent certaines de ces mêmes anomalies (p. ex., anomalies chromosomiques) qui sont des causes connues de syndrome hyperéosinophilique et qui ne remplissent pas les critères traditionnels de diagnostic pour de degré ou la durée de l'éosinophilie. Une autre limitation est que certains patients qui présentent une éosinophilie associée à des lésions organiques caractéristiques des syndromes hyperéosinophiliques doivent être traités avant les 6 mois nécessaires pour confirmer les critères traditionnels de diagnostic.

Le syndrome hyperéosinophilique est rare, a une prévalence inconnue et affecte le plus souvent des sujets d'âge compris entre 20 et 50 ans. Seuls certains patients qui ont une éosinophilie prolongée développent un syndrome hyperéosinophilique idiopathique. Bien que tous les organes puissent être atteints, le cœur, les poumons, la rate, la peau et le système nerveux sont les plus fréquemment affectés. L'atteinte cardiaque est souvent une cause de morbidité et de mortalité significative.

Sous types

Il existe 2 principaux sous-types ( Sous types du syndrome hyperéosinophilique):

  • Variante myéloproliférative

  • Variante lymphoproliférative

La variante myéloproliférative est souvent associée à une petite délétion interstitielle du chromosome 4 et au niveau du site CHIC2 qui provoque la formation du gène de fusion FIP1L1/PDGFRA (qui possède une activité tyrosine kinase qui peut transformer les cellules hématopoïétiques). Les patients ont souvent

  • Splénomégalie

  • Thrombopénie

  • Anémie

  • Un taux de vitamine B12 sérique élevé

  • Des éosinophiles hypogranulaire ou vacuolisés

  • Une myélofibrose

Cette forme de syndrome éosinophilique s'accompagne souvent d'une fibrose endomyocardique et peut rarement se transformer en leucémie myéloïde ou lymphoblastique aiguë. Les patients qui présentent le gène de fusion FIP1L1/PDGFRA sont plus souvent des hommes et peuvent répondre à de petites doses d'imatinib.

La variante lymphoproliférative est associée à une population clonale de lymphocytes T qui ont un phénotype aberrant. Le PCR montre un réarrangement clonal du récepteur des cellules T. Les patients ont très souvent

  • Un œdème de Quincke et/ou anomalies cutanées

  • Une hypergammaglobulinémie (en particulier à IgE)

  • Complexes immuns circulants (parfois avec maladie sérique)

Ils répondent souvent favorablement aux corticostéroïdes et développent parfois un lymphome T.

D'autres variantes de syndrome hyperéosinophilique comprennent la leucémie éosinophilique chronique, le syndrome de Gleich (éosinophilie cyclique et œdème de Quincke), les syndromes hyperéosinophiliques familiaux associés à 5 q 31-33, et d'autres syndromes spécifiques d'organes. Une hyperleucocytose peut être observée en cas de leucémie chronique à éosinophiles et d'éosinophilie très élevée (p. ex., > 100 000 cellules/μL). Les éosinophiles peuvent former des agrégats qui obstruent les petits vaisseaux sanguins, cause d'ischémie tissulaire et de micro-infarctus. Les manifestations les plus fréquentes comprennent l’hypoxie pulmonaire (p. ex., encéphalopathie, dyspnée ou une insuffisance respiratoire).

Sous types du syndrome hyperéosinophilique

Signe

Variante myéloproliférative

Variante lymphoproliférative

Génétique

Petite délétion interstitielle portant sur le chromosome 4

gène de fusion FIP1L1/PDGFRA

Population clonale de lymphocytes T avec phénotype aberrant

Manifestations cliniques et biologiques

Anémie

Un taux de vitamine B12 sérique élevée

Fibrose endomyocardique

Des éosinophiles hypogranulaire ou vacuolisés

Une myélofibrose

Splénomégalie

Thrombopénie

Œdème de Quincke

Complexes immuns circulants (parfois avec maladie sérique)

Une hypergammaglobulinémie (en particulier à IgE)

Anomalies de la peau

Risque accru de troubles à venir

Leucémie aiguë lymphoblastique

Leucémie myéloïde aiguë

Lymphome T

Réactivité aux médicaments

Imatinib et autres inhibiteurs de tyrosine kinase

Corticostéroïdes

Symptomatologie

Les symptômes sont divers et dépendent de la nature des organes touchés ( Anomalies chez les patients porteurs d'un syndrome hyperéosinophilique).

Anomalies chez les patients porteurs d'un syndrome hyperéosinophilique

Système

Prévalence

Manifestations

Constitutionnel

50%

Anorexie

Fatigue

Fièvre

Myalgies

Faiblesse musculaire

Perte de poids

Cardiopulmonaire

> 70%

Thrombus mural avec embolies

Cardiomyopathie restrictive ou infiltrante ou insuffisance mitrale ou tricuspide avec une toux, dyspnée, insuffisance cardiaque, troubles du rythme, maladie endomyocardique, infiltrats pulmonaires et épanchements pleuraux

Dermatologique

> 50%

Œdème de Quincke

Dermographisme

Prurit

Exanthèmes cutanés (y compris l'eczéma et l'urticaire)

Hématologiques

> 50%

Anémie

Lymphadénopathie

Splénomégalie

Phénomènes thromboemboliques

Thrombopénie

Neurologique

> 50%

Embolie cérébrale avec des déficits focaux

Encéphalopathie diffuse avec un comportement modifié, atteinte de la fonction cognitive et une spasticité

Neuropathie périphérique

Gastro-intestinaux

> 40%

Crampes abdominales

Diarrhée

Nausées

Immunologique

40%

Complexes immuns circulants et maladie sérique

Immunoglobulines élevées (en particulier IgE)

Les patients qui présentent une éosinophilie très sévère (p. ex., éosinophiles > 100 000/μL) développent parfois des complications d'hyperleucocytose, telles que des manifestations d'hypoxie cérébrale ou pulmonaire (p. ex., encéphalopathie, dyspnée ou insuffisance respiratoire).

Diagnostic

  • Exclusion des éosinophilies secondaires

  • Tests pour identifier des dommages aux organes

  • Examen de la moelle osseuse par analyse cytogénétique

Un bilan de syndromes hyperéosinophiliques doit être envisagé en cas d'éosinophilie périphérique >1500/μL en plus d'une occasion et qui est inexpliquée, en particulier en cas de manifestations de lésions organiques. Des examens complémentaires permettant d'exclure des pathologies causant des éosinophilies doivent être effectués ( Éosinophilie : Examens complémentaires). Un bilan plus approfondi des lésions d'organes doit comprendre une analyse biochimique (y compris les enzymes hépatiques, créatine kinase, la fonction rénale et la troponine), ECG; échocardiographie; épreuves fonctionnelles respiratoires; et TDM du thorax et abdominopelvienne. Une aspiration de moelle osseuse et une biopsie avec cytométrie de flux, cytogénétique et reverse transcriptase-PCR ou par fluorescence par hybridation in situ (fluorescence in situ hybridization, FISH) est effectuée pour identifier le gène de fusion FIP1L1/PDGFRA et d'autres causes possibles d'éosinophilie (p. ex., anomalies de BCR-ABL caractéristiques de la leucémie myéloïde chronique).

Pronostic

La mort est habituellement la conséquence de lésions organiques, en particulier cardiaques. L'atteinte cardiaque n'est pas directement corrélée à l'importance ou la durée de l'éosinophilie. Le pronostic varie selon la réponse au traitement. Réponse à l'imatinib améliore le pronostic des patients qui présentent le FIP1L1/PDGFRA-associated fusion gene. Le traitement actuel a amélioré le pronostic.

Traitement

  • Les corticostéroïdes pour une hyperéosinophilie et souvent pour le traitement continu des lésions organiques

  • L'imatinib chez les porteurs du gène de fusion FIP1L1/PDGFRA

  • Parfois, des médicaments pour contrôler des éosinophiles (p. ex., hydroxyurée, interféron alfa, étoposide, cladribine)

  • Traitement de support

Les traitements comprennent la thérapie immédiate, les thérapies radicales (traitements dirigés contre la maladie elle-même) et les thérapies de support.

Traitement immédiat

En cas d'éosinophilie très sévère et/ou de complications de l'hyperleucocytose (habituellement des patients qui présentent une leucémie à éosinophiles), une forte dose IV de corticostéroïdes (p. ex., prednisone 1 mg/kg ou équivalent) doit être initiée dès que possible. Si le nombre d'éosinophiles est beaucoup plus faible (p. ex., de 50%) après 24 h, les bolus de corticostéroïdes peuvent être répétés quotidiennement; sinon, une alternative thérapeutique est commencée (p. hydroxyurée). Une fois que le nombre d'éosinophiles commence à baisser et est mieux contrôlé, des médicaments supplémentaires peuvent être démarrés.

Traitement curatif

Les patients qui présentent un gène de fusion FIP1L1/PDGFRA sont habituellement traités par l'imatinib et, si des lésions cardiaques sont suspectées, par des corticostéroïdes. Si l'imatinib est inefficace ou mal toléré, un autre inhibiteur de tyrosine kinase (p. ex., dasatinib, nilotinib, sorafenib) peut être utilisé ou la greffe de moelle allogénique peut être tentée.

Les patients qui ne sont pas porteurs du gène de fusion FIP1L1/PDGFRA, même s'ils sont asymptomatiques, sont souvent traités par une dose de prednisone 60 mg (ou 1 mg/kg) po pour déterminer la réponse aux corticostéroïdes (c.-à-d., une diminution du nombre d'éosinophiles). En cas de symptômes ou de lésions organiques, la prednisone est poursuivie à la même dose pendant 2 semaines, puis elle est diminuée. Les patients qui ne présentent pas de symptômes ou de lésion organique sont suivis pendant au moins 6 mois pour ces complications. Si les corticostéroïdes ne peuvent pas être facilement arrêtés, un médicament épargneur de corticostéroïdes (p. ex., l'hydroxyurée, l'interféron alpha) peut être utilisé. Le mépolizumab, un anticorps monoclonal entièrement humanisé contre l'interleukine-5 (un régulateur de la production des éosinophiles), fait l'objet d'essais cliniques.

Traitement de support

Un traitement médico-chirurgical peut être nécessaire en cas de manifestations cardiaques (p. ex., cardiomyopathie congestive dilatée, lésions valvulaires, insuffisance cardiaque). Les complications thrombotiques peuvent nécessiter l'utilisation de médicaments antiplaquettaires (p. ex., aspirine, clopidogrel, ticlopidine); anticoagulation est indiquée en cas de thrombus ventriculaire gauche ou si les attaques ischémiques transitoires persistent malgré l'utilisation de l'aspirine.

Points clés

  • Le syndrome hyperéosinophilique est une éosinophilie sanguine périphérique (> 1500/μL) non causée par des causes secondaires parasitaires, allergiques, ou d'autres causes d'éosinophilie, qui a persisté 6 mois et a causé des dommages ou des dysfonctionnements des organes.

  • Le syndrome hyperéosinophilique semble être la manifestation d'un certain nombre de troubles hématopoïétiques, dont certains ont une cause génétique.

  • Tous les organes peuvent être atteints, mais le cœur, les poumons, la rate, la peau et le système nerveux sont les plus fréquemment affectés; l'atteinte cardiaque peut entraîner une morbidité et une mortalité importantes.

  • Effectuer des tests pour rechercher une atteinte organique, dont le taux d'enzymes hépatiques, de créatine kinase, de créatinine et de troponine; un ECG et une échocardiographie; des épreuves fonctionnelles respiratoires; une TDM du thorax et abdominopelvienne.

  • Effectuer un examen de la moelle osseuse et une analyse cytogénétique pour identifier la cause.

  • Administrer des corticostéroïdes en cas d'éosinophilie grave et/ou de lésions organiques. Les inhibiteurs de la tyrosine kinase tels que l'imatinib à faible dose peuvent être bénéfiques dans les sous-types associés à des anomalies chromosomiques particulières.

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