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Maladies de la phosphorylation oxydative mitochondriale

Par Chin-To Fong, MD, Associate Professor of Pediatrics and Medicine, Biochemistry & Biophysics, Medical Humanities and Dentistry and Chief, Division of Genetics, Department of Pediatrics and Medicine, University of Rochester School of Medicine and Dentistry

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L'atteinte de la phosphorylation oxydative entraîne souvent, mais pas toujours, une acidose lactique, touchant particulièrement le SNC, la rétine et les muscles.

La respiration cellulaire (phosphorylation oxydative) se produit dans les mitochondries, où une série d'enzymes catalysent le transfert d'électrons sur une molécule d'oxygène et produisent de l'ATP, forme de réserve de l'énergie. Les mutations de gènes nucléaires ou mitochondriaux impliquant des enzymes utilisées dans ce processus affectent la respiration cellulaire, diminuant ainsi le rapport ATP: ADP. Les tissus ayant une forte demande en énergie (p. ex., le cerveau, les nerfs, la rétine, les muscles squelettiques et cardiaques) sont particulièrement vulnérables. Les manifestations cliniques les plus fréquentes sont des convulsions, une hypotonie, une ophtalmoplégie, des épisodes pseudo-accident vasculaire cérébral, une faiblesse musculaire, grave constipation et une cardiomyopathie.

Biochimiquement, il existe une profonde acidose lactique car le rapport NADH: NAD augmente, modifiant l'équilibre de la réaction de la lactate déshydrogénase pour la production de lactate. L'augmentation du rapport lactate:pyruvate distingue les anomalies de la phosphorylation oxydative des autres causes génétiques d'acidose lactique telles que le déficit en pyruvate carboxylase ou en pyruvate déshydrogénase, dans lesquelles le rapport lactate:pyruvate reste normal. Un grand nombre d’anomalies de la phosphorylation oxydative ont été décrites; seuls les plus communs sont décrits ici avec leurs signes distinctifs.

Les mutations mitochondriales et leurs variantes ont été également impliquées dans de nombreuses maladies du vieillissement (p. ex., maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer, diabète, surdité, cancer).

Les troubles suivants sont des pathologies avec une corrélation phénotype/génotype connue. D'autres anomalies moins bien définies de la fonction mitochondriale existent. En outre, il existe un certain nombre de pathologies dans lesquelles une anomalie génétique provoque un dysfonctionnement mitochondrial secondaire.

Neuropathie optique héréditaire de Leber

Il s'agit d'une maladie avec une perte de vision centrale bilatérale aiguë ou subaiguë provoquée par une dégénérescence rétinienne. La maladie se manifeste habituellement à l'âge de 20 ou 30 ans mais peut survenir dans l'enfance ou l'âge adulte. Le rapport homme:femme est de 4:1. Nombre de mutations sont décrites, mais les 3 plus fréquentes représentent 90% de celles des patients européens. La généalogie de la neuropathie optique héréditaire de Leber montre habituellement un schéma d'hérédité maternelle caractéristique des pathologies mitochondriales.

Encéphalo-myopathie mitochondriale, acidose lactique et épisodes de pseudo-accidents vasculaires cérébraux (MELAS)

Des mutations du gène mitochondrial codant l'ARNtleu entraînent cette maladie neurodégénérative évolutive caractérisée par des épisodes répétés d'"accident cérébral chimique," de myopathie et d'acidose lactique. Dans nombre de cas, les cellules contiennent de l’ADN mitochondrial mutant et sauvage (hétéroplasmie); ainsi, l’expression est variable.

Épilepsie myoclonique avec fibres ragged-red (fibres rouges déchiquetées) (MERRF)

Cette maladie évolutive est caractérisée par des contractions musculaires incontrôlées (crises myocloniques), une régression, une ataxie et une myopathie avec des fibres rouges déchiquetées (ragged-red fibers) (indiquant une prolifération mitochondriale) à la biopsie avec une coloration spécialisée. Les mutations se situent dans le gène mitochondrial codant pour l'ARNtlys. L’hétéroplasmie est fréquente; ainsi, l’expression est variable.

Syndrome de Kearns-Sayre et ophtalmoplégie externe chronique progressive

Ces troubles sont caractérisés par une ophtalmoplégie, un ptôsis, une rétinite pigmentaire atypique, une myopathie avec fibres ragged-red fibers (fibres rouges déchiquetées), une ataxie, une surdité et une cardiomyopathie qui se produit généralement avant l'âge de 20 ans. La plupart des mutations consistent en la délétion/duplication d'une partie de l'ARN de transfert mitochondrial et d'autres gènes codant des protéines.

Atrophie musculaire neurogène et rétinite pigmentaire (NARP, neurogenic muscle atrophy and retinitis pigmentosa) et maladie de Leigh

La rétinopathie pigmentaire en présence d'une dégénérescence neuromusculaire et d'une maladie de Leigh (encéphalopathie nécrosante subaiguë caractérisée par des ataxies et une dégénérescence des noyaux gris centraux) est un syndrome génétiquement hétérogène. Des mutations peuvent être observées dans le gène ATP6 du génome mitochondrial.