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Phénylcétonurie (PCU)

Par Chin-To Fong, MD, Associate Professor of Pediatrics and Medicine, Biochemistry & Biophysics, Medical Humanities and Dentistry and Chief, Division of Genetics, Department of Pediatrics and Medicine, University of Rochester School of Medicine and Dentistry

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La phénylcétonurie est un trouble du métabolisme des acides amins cause d'une maladie comportant un handicap intellectuel avec des troubles cognitifs et du comportement, provoquée par des taux sériques élevés de phénylalanine. La cause primaire est un déficit en phénylalanine hydroxylase. Le diagnostic repose sur la détection d'un taux de phénylalanine élevé et d'un taux de tyrosine normal ou bas. Le traitement en est une restriction alimentaire en phénylalanine à vie. Le pronostic est excellent sous traitement.

La phénylcétonurie est plus fréquente dans toutes les populations blanches et relativement moins fréquente chez les juifs Ashkénazes, les Chinois et les Noirs. La transmission est autosomale récessive; l’incidence est d’environ 1/10 000 naissances chez les Blancs.

Pour plus d'informations sur d'autres troubles connexes des acides aminés, voir le Tableau des troubles du métabolisme de la phénylalanine et de la tyrosine. Voir aussi Prise en charge du patient chez qui on suspecte une maladie métabolique.

Physiopathologie

Un excès de phénylalanine dans l'alimentation (c'est-à-dire, non utilisée pour la synthèse protéique) est normalement converti en tyrosine par la phénylalanine hydroxylase; la tétrahydrobioptérine (BH4) est un cofacteur essentiel de cette réaction. Lorsque l’une des nombreuses mutations du gène entraîne un déficit ou une absence de phénylalanine hydroxylase, la phénylalanine alimentaire s’accumule; le cerveau est le principal organe affecté, probablement en raison de la perturbation de la myélinisation.

Une partie de la phénylalanine en excès est métabolisée en phénylacétones, qui sont excrétées dans l'urine, donnant naissance au terme de phénylcétonurie. Le degré du déficit enzymatique et par conséquent la gravité de l'hyperphénylalaninémie varient selon la mutation en cause.

Formes variantes

Bien que presque tous les cas (98 à 99%) de phénylcétonurie résultent d’un déficit en phénylalanine hydroxylase, la phénylalanine peut également s’accumuler si la BH4 n’est pas synthétisée par déficit en dihydrobioptérine synthétase ou non régénérée par déficit en dihydroptéridine réductase. De plus, la BH4 étant également un cofacteur de la tyrosine hydroxylase, qui est impliquée dans la synthèse de la dopamine et de la sérotonine, un déficit en BH4 altère la synthèse des neurotransmetteurs, entraînant des symptômes neurologiques indépendamment de l'accumulation de phénylalanine.

Symptomatologie

La plupart des enfants qui ont une phénylcétonurie sont normaux à la naissance mais développent une symptomatologie lentement, sur plusieurs mois, à mesure que la phénylalanine s'accumule. Le principal signe d'une phénylcétonurie non traitée est un handicap intellectuel profond. Ces enfants présentent également une hyperactivité extrême, des troubles de la marche et des psychoses; ils ont souvent une odeur corporelle désagréable de type odeur de souris due à la présence d’acide phénylacétique (un produit de dégradation de la phénylalanine) dans l’urine et la sueur. Les enfants ont également tendance à avoir une peau, des cheveux et des yeux plus clairs que les membres de la famille qui ne sont pas atteints et certains peuvent développer une éruption similaire à l'eczéma infantile.

Diagnostic

  • Dépistage néonatal systématique

  • Taux de phénylalanine

Aux États-Unis et dans nombre de pays développés, tous les nouveau-nés sont dépistés pour la phénylcétonurie 24 à 48 h après la naissance au moyen d’un des examens sanguins; les résultats anormaux sont confirmés en mesurant directement les taux de phénylalanine. Dans les cas de phénylcétonurie classique, le nouveau-né a souvent des taux de phénylalanine > 20 mg/dL (1,2 mM/L). Ceux qui présentent des déficits partiels ont généralement des taux < 8 à 10 mg/dL en régime normal (des taux > 6 mg/dL imposent un traitement); la distinction avec une phénylcétonurie classique exige un dosage de l’activité de la phénylalanine hydroxylase démontrant une activité entre 5% et 15% de la normale ou une analyse génétique identifiant une mutation modérée du gène.

Le déficit en BH4 est différencié des autres formes de phénylcétonurie par des concentrations élevées de bioptérine ou de néoptérine dans l’urine, le sang, le LCR ou dans ces 3 liquides; cette distinction est importante et le profil urinaire en bioptérine doit donc être déterminé systématiquement lors du diagnostic initial parce que le traitement standard de la phénylcétonurie ne permet pas de prévenir les lésions neurologiques.

Les enfants ayant des antécédents familiaux de phénylcétonurie peuvent théoriquement être diagnostiqués avant la naissance en utilisant des études de mutation sur prélèvement de villosités choriales ou amniocentèse.

Pronostic

Un traitement adéquat commencé dans les premiers jours de la vie prévient toutes les manifestations de la maladie. Le traitement commencé après 2 ou 3 ans ne peut être efficace que pour contrôler l'hyperactivité extrême et les convulsions résistantes au traitement antiépileptique. Les enfants dont la mère a une phénylcétonurie mal contrôlée (c'est-à-dire, avec des taux de phénylalanine élevés) pendant la grossesse courent un grand risque de microcéphalie et de retard psychomoteur.

Traitement

  • Restriction alimentaire en phénylalanine

Le traitement de la phénylcétonurie en est une restriction alimentaire en phénylalanine à vie. Toutes les protéines naturelles contiennent environ 4% de phénylalanine. Donc l'alimentation de base comporte des aliments naturels à faible teneur en protéines (p. ex., les fruits, légumes certaines céréales), des hydrolysats de protéines traités pour éliminer la phénylalanine et des mélanges élémentaires d'acides aminés dépourvus de mélanges d'acides aminés dépourvus de phénylalanine. Les exemples disponibles dans le commerce de produits sans phénylalanine comprennent les produits XPhe (PKU Anamix® chez les nourrissons, XP Maxamaid® chez l'enfant de 1 à 8 ans, XP Maxamum® chez l'enfant de > 8 ans); Phenex ®-1 et Phenex®-2; Phenyl-free® 1 et Phenyl -Free® 2; pku 1, pku 2, et pku 3; PhenylAde® (variétés); PKU Lophlex LQ®; et Phlexy-10® (formulations multiples). Une certaine quantité de phénylalanine est nécessaire pour la croissance et le métabolisme; cette exigence est satisfaite par des quantités mesurées de protéines naturelles de lait ou des aliments à faible teneur en protéines.

Une surveillance fréquente des taux de phénylalanine plasmatique est nécessaire; les objectifs recommandés sont de 2 mg/dL à 4 mg/dL (120 à 240 μmol/L) chez l'enfant de < 12 ans et entre 2 mg/dL et 10 mg/dL (120 à 600 μmol/L) chez l'enfant de > 12 ans. La planification et la prise en charge diététique doivent être commencées chez la femme en âge de procréer avant la grossesse pour assurer un bon pronostic à l'enfant. La supplémentation en tyrosine est de plus en plus utilisée parce que c’est un acide aminé essentiel pour les patients qui présentent une phénylcétonurie. En outre, la saproptérine est de plus en plus utilisée.

En cas de déficit en BH4, le traitement comprend également la tétrahydrobioptérine 1 à 5 mg/kg po tid; lévodopa, carbidopa et 5-OH tryptophane; et acide folinique 10 à 20 mg po 1 fois/jour en cas de déficit en dihydroptéridine réductase. Cependant, les objectifs et l'approche du traitement sont les mêmes que ceux de la phénylcétonurie.

Points clés

  • La phénylcétonurie est cause par l’une des nombreuses mutations du gène entraîne un déficit ou une absence de phénylalanine hydroxylase, la phénylalanine alimentaire s’accumule; le cerveau est le principal organe affecté, probablement en raison de la perturbation de la myélinisation.

  • La phénylcétonurie est un syndrome clinique comportant un handicap intellectuel avec des troubles cognitifs et du comportement; si elle n'est pas traitée, le handicap est sévère.

  • Aux États-Unis et dans nombre de pays développés, tous les nouveau-nés sont dépistés pour la phénylcétonurie 24 à 48 h après la naissance au moyen d’un des examens sanguins; les résultats anormaux sont confirmés en mesurant directement les taux de phénylalanine.

  • Le traitement repose sur la restriction en phénylalanine à vie; le traitement adéquat commencé dans les premiers jours de la vie prévient toutes les manifestations de la maladie.

  • Bien que le prognostic soit excellent sous traitement, une surveillance fréquente des taux de phénylalanine plasmatique est nécessaire; les objectifs recommandés sont de 2 mg/dL à 4 mg/dL (120 à 240 μmol/L) chez l'enfant de < 12 ans et entre 2 mg/dL et 10 mg/dL (120 à 600 μmol/L) chez l'enfant de > 12 ans.