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Troubles de la synthèse des nucléotides puriques

Par Chin-To Fong, MD, Associate Professor of Pediatrics and Medicine, Biochemistry & Biophysics, Medical Humanities and Dentistry and Chief, Division of Genetics, Department of Pediatrics and Medicine, University of Rochester School of Medicine and Dentistry

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Les purines sont des composants clés des systèmes énergétiques cellulaires (p. ex., ATP, NAD), de la signalisation (p. ex., GTP, AMPc, GMPc), et, avec les pyrimidines, de la production de l'ARN et de l'ADN. Les purines peuvent être synthétisées de novo ou recyclées à partir du catabolisme normal. Le produit final du catabolisme complet des purines est l’acide urique.

En plus des troubles de la synthèse des nucléotides puriques, les troubles du métabolisme de la purine (voir aussi Tableau) comprennent

Troubles du métabolisme des purines

Maladie (numéro OMIM)

Protéines ou enzymes défectueuses

Gène ou gènes défectueux (localisation chromosomique)

Commentaires

L'arthropathie par dépôt de pyrophosphate de Ca (chondrocalcinose-2; 118600)

Augmentation de la pyrophosphohydrolase nucléoside triphosphate

ANKH (5p15.2-p14.1)*

Profil biochimique: cristaux de pyrophosphate de Ca dihydraté dans les articulations

Caractéristiques cliniques: épisodes récurrents d'arthrite monoarticulaire ou polyarticulaire

Traitement: aucun traitement évident

  • Forme classique

  • Forme variante

Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase

HPRT (Xq26-q27.2)*

Profil biochimique: hyperuricémie, hyperuricosurie

Caractéristiques cliniques: cristaux sableux orange dans les langes, retard de croissance, néphropathie et arthropathie uratiques, retard moteur, hypotonie, comportements d'automutilation, spasticité, hyperréflexie, signes extrapyramidaux avec choréoathétose, dysarthrie, dysphagie, troubles du développement, anémie mégaloblastique

Dans la forme variante, pas de comportement d'automutilation

Traitement: soins de support, mesures de protection, allopurinol, benzodiazépines, certaines approches expérimentales

Une activité augmentée de la phosphoribosylpyrophosphate synthétase (311850)

Phosphoribosylpyrophosphate synthétase

PRPS1 (Xq22-q24)*

Profil biochimique: hyperuricémie

Caractéristiques cliniques: moelle osseuse mégaloblastique, ataxie, hypotonie, hypertonie, retard psychomoteur, polynévrite, cardiomyopathie, insuffisance cardiaque, néphropathie et arthropathie uratiques, diabète sucré, calcifications intracérébrales

Traitement: allopurinol, médicaments anti-inflammatoires, colchicine, probénécide, sulfinpyrazone

Déficit en phosphoribosylpyrophosphate synthétase (311850)

Phosphoribosylpyrophosphate synthétase

PRPS1 (Xq22-q24)

PRPS2 (Xp22.3-p22.2)

Profil biochimique: orotate urinaire augmenté, hypo-uricémie

Caractéristiques cliniques: trouble du développement, convulsions avec hypsarythmie, moelle osseuse mégaloblastique

Traitement: ACTH

Xanthinurie héréditaire

Profil biochimique: xanthinurie, hypo-uricémie, hypo-uricosurie

Caractéristiques cliniques: calculs de xanthine, néphropathie, myopathie

Traitement: apport hydrique élevé; régime alimentaire pauvre en purine

Type I (278300)

Xanthine déshydrogénase

XDH (2p23-p22)*

Type II (603592)

Xanthine déshydrogénase et aldéhyde oxydase

Déficit en adénine phosphoribosyl-transférase

APRT (16q24.3)*

Profil biochimique: 2,8-dihydroxyadénine urinaire

Caractéristiques cliniques: lithiase urinaire, néphropathie, cristaux urinaires ronds jaune-brun

Traitement: apport hydrique élevé, alimentation pauvre en purine, évitement des bases alimentaires, transplantation rénale

Type I

Aucune activité enzymatique

Type II

Activité enzymatique résiduelle

Adénosine désaminase

ADA (20q13.11)*

Profil biochimique: adénosine et 2-désoxyadénosine sériques élevées

Caractéristiques cliniques: retard de croissance, modifications squelettiques, infections récidivantess, déficit immunitaire combiné sévère, lymphome à lymphocytes B, anémie hémolytique, thrombopénie idiopathique, hépatosplénomégalie, sclérose mésangiale

Traitement: soins de support; remplacement enzymatique, transplantation de cellules-souches ou de moelle, traitement génique expérimental

Augmentation de l'adénosine désaminase (102730)

Adénosine désaminase

ADA

Profil biochimique: hyperuricémie modérée

Caractéristiques cliniques: anémie hémolytique avec anisopoïkilocytose et stomacytose

Traitement: désoxycoformycine

Purine nucléoside phosphorylase

NP (14q13.1)*

Profil biochimique: hypo-uricémie; hypo-uricosurie; inosine et guanine élevées; inosine urinaire, 2-désoxy-inosine et 2-déodyguanosine élevés

Caractéristiques cliniques: retard de croissance, déficits immunitaires cellulaires, infections récidivantes, hépatosplénomégalie, vascularite cérébrale, diplégie spastique, tétraparésie, ataxie, tremblements, hypotonie, hypertonie, troubles du développement, anémie hémolytique auto-immunitaire, thrombopénie idiopathique, lymphome, lymphosarcome

Traitement: soins de support; transplantation de cellules-souches

Déficit en myoadénylate déaminase (adénosine monophosphate déaminase I; 102770)

Myoadénylate désaminase

AMPD1 (1p21-p13)*

Profil biochimique: pas de modification spécifique

Caractéristiques cliniques: faiblesse et hypotonie néonatale; faiblesse ou crampes induites par l'effort; après l'exercice, libération diminuée de purine et faible augmentation de l'ammoniac sérique (en relation avec les lactates)

Traitement: ribose ou xylitol

Adénylate thymidine-kinase déficit (103000)

Adénylate thymidine-kinase

AK1 (9q34.1)*

Profil biochimique: pas de modification spécifique

Caractéristiques cliniques: anémie hémolytique

Traitement: soins de support

Déficit en adénylosuccinate lyase (103050)

  • Type I (forme grave)

  • Type II (forme modérée)

Adénylosuccinate lyase

ADSL (22Q13.1)*

Profil biochimique: succinyladénosine et ribotides du carboxamide de succinylaminoimidazole élevés dans les liquides corporels

Caractéristiques cliniques: autisme, grave retard psychomoteur, convulsions, retard de croissance, atrophie musculaire

Traitement: soins de support, adénine et ribose

*Le gène a été identifié et la base moléculaire a été élucidée.

OMIM = online mendelian inheritance in man (voir l'OMIM database).

Hyperactivité de la phosphoribosylpyrophosphate synthétase

C'est une maladie récessive liée à l'X qui entraîne une surproduction de purines. L'excès de purines est dégradé, entraînant une hyperuricémie et une goutte, ainsi que des troubles du développement et des troubles neurologiques.

Le diagnostic d'hyperactivité de la phosphoribosylpyrophosphate synthétase repose sur des testst enzymatiques sur globules rouges et sur la culture de fibroblastes issus de biopsie cutanée.

L'hyperactivité de la phosphoribosylpyrophosphate synthétase est traitée par l'allopurinol et un régime pauvre en purines.

Déficit en adénylosuccinase

Il s'agit d'un trouble autosomique récessif entraînant un handicap intellectuel profond, un autisme et des convulsions.

Le diagnostic de déficit en adénylosuccinase repose sur l'identification de taux élevés de succinylaminoïmidazole carboxamide riboside et de succinyladénosine dans le LCR et l'urine.

Il n'y a pas de traitement efficace du déficit en adénylosuccinase.

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