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Dystrophie musculaire de Duchenne et de Becker

Par Michael Rubin, MDCM, Weill Cornell Medical College;New York Presbyterian Hospital-Cornell Medical Center

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Les dystrophies de Duchenne et de Becker sont des maladies récessives liées au chromosome X, caractérisées par une faiblesse musculaire à début proximal par dégénérescence des fibres musculaires. La dystrophie de Becker a un début plus tardif et entraîne des symptômes moins sévères. Le diagnostic, évoqué cliniquement, est confirmé par l'analyse de la protéine (dystrophine) codée par le gène muté. Le traitement est axé sur la kinésithérapie fonctionnelle et l’appareillage orthopédique; de la prednisone ou du déflazacort est parfois administré en cas de grave déclin fonctionnel.

Les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker sont dues à des mutations du gène de la dystrophine, le plus gros gène connu, au niveau du locus Xp 21.2. Dans la dystrophie de Duchenne, la mutation entraîne l'absence totale (< 5%) de dystrophine, protéine membranaire de la cellule musculaire. Dans la dystrophie de Becker, la mutation entraîne la production d'une dystrophine anormale ou en quantité insuffisante.

La dystrophie de Duchenne touche 1/4700 nouveau-nés mâles. La dystrophie de Becker touche 1/30 000 des nouveau-nés de sexe masculin. Les femmes porteuses peuvent avoir des taux de CK élevés asymptomatiques et parfois une hypertrophie du mollet.

Symptomatologie

Dystrophie de Duchenne

Elle se révèle habituellement entre 2 et 3 ans. La faiblesse musculaire touche les muscles proximaux et débute habituellement aux membres inférieurs. La démarche est typiquement dandinante, sur la pointe des pieds et en hyperlordose lombaire. Les enfants ont des difficultés pour courir, sauter, monter les escaliers et se relever du sol. Les enfants tombent fréquemment, ce qui provoque souvent des fractures des bras ou des jambes (chez environ 20% des patients). La progression de l'asthénie est régulière, et des rétractions des membres en flexion et une scoliose s'installent chez quasiment tous les enfants. Une pseudo-hypertrophie de consistance ferme se développe (en particulier au niveau des mollets, par remplacement des fibres musculaires par du tissu conjonctif et adipeux). La plupart des enfants perdent la marche vers l'âge de 12 ans et décèdent de complications respiratoires avant 20 ans.

Les conséquences de l'atteinte du muscle cardiaque comprennent une cardiomyopathie dilatée, des anomalies de la conduction et des troubles du rythme. Ces complications surviennent chez environ un tiers des patients de 14 ans et chez tous les patients de plus de 18 ans; cependant, ces patients n'étant pas en mesure de faire de l'exercice, l'atteinte cardiaque est généralement asymptomatique jusque tard au cours de l'évolution de la maladie. Environ un tiers des enfants présente un déficit intellectuel léger non évolutif affectant plus les capacités verbales que le score de performance.

Dystrophie de Becker

Ce trouble devient généralement symptomatique beaucoup plus tard et est moins sévère. La marche est habituellement préservée jusqu'à l'âge de 15 ans minimum et nombre de patients gardent la marche à l'âge adulte. La plupart des enfants survivent jusqu'à la trentaine et à la quarantaine.

Diagnostic

  • Biopsie musculaire avec immunomarquage de la dystrophine

  • Analyse des mutations de l'ADN

Le diagnostic est suspecté devant les signes cliniques, l'âge de début et une anamnèse familiale évocatrice d'une hérédité récessive liée à l'X. Myopathiques changements sont notés sur l'électromyographie (rapidement recrutés, courte durée, des potentiels d'unité motrice de faible amplitude) et la biopsie musculaire (nécrose et la variation marquée dans le muscle taille des fibres pas séparés par unité de moteur). Les CK sont élevées jusqu'à 100 fois la normale.

Le diagnostic est confirmé par l'analyse de la dystrophine en immunohistologie des prélèvements de biopsie. La dystrophine est indétectable dans la dystrophie de Duchenne. Dans la dystrophie de Becker, la dystrophine est généralement anormale (de bas poids moléculaire) ou en faible quantité. L’analyse des mutations de l’ADN des leucocytes circulants peut également confirmer le diagnostic en identifiant les anomalies du gène de la dystrophine (délétions dans environ 70% des cas de dystrophie de Duchenne et dans 85% des cas de dystrophie de Becker, et duplications dans environ 10% des cas des deux groupes).

Les patients qui ont une dystrophie de Duchenne doivent subir une évaluation de base de la fonction cardiaque avec un ECG et une échocardiographie au moment du diagnostic ou avant l'âge de 6 ans.

Le dépistage des femmes hétérozygotes et le diagnostic prénatal sont possibles en utilisant des études conventionnelles (p. ex., arbre généalogique, dosage des CK, détermination du sexe fœtal) associées à l'analyse de l'ADN et à l'étude immunohistologique de la biopsie musculaire.

Traitement

  • Mesures de support

  • Parfois, prednisone ou deflazacort

  • Parfois, en cas de cardiomyopathie, un inhibiteur de l'ECA et/ou des β-bloqueurs

  • Parfois, chirurgie orthopédique

Il n'existe aucun traitement spécifique. Des exercices actifs doux (c.-à-d., sous-maximaux) sont encouragés aussi longtemps que possible pour éviter l'amyotrophie de non utilisation ou les complications dues à l'inactivité. L'entretien de l'extensibilité musculaire par la kinésithérapie peut prolonger la durée de la marche. Les interventions orthopédiques doivent viser à maintenir la fonction et à prévenir les rétractions. Des orthèses cheville-pied portées de nuit peuvent contribuer à la prévention des rétractions en flexion. Des orthèses de membres inférieurs aident à prolonger la durée de la marche et à maintenir la station debout. Une chirurgie correctrice est parfois nécessaire, en particulier en cas de scoliose. L’obésité doit être évitée; les besoins caloriques sont supposés moindres que normalement du fait d'une activité physique diminuée.

L'insuffisance respiratoire peut être traitée par ventilation non invasive au masque (p. ex., masque nasal, État de mal asthmatique). La trachéostomie programmée commence à être admise et permet aux enfants atteints de dystrophie de Duchenne de vivre jusqu'à 20 à 30 ans. Dans le cas des enfants atteints de cardiomyopathie dilatée, un inhibiteur de l'ECA et/ou un β-bloqueurs peuvent permettre de prévenir ou ralentir la progression.

Dans la dystrophie de Duchenne, la prednisone ou le déflazacort quotidiens sont envisagée à un âge > 5 ans qui n'améliorent pas leur motricité, ou si elle se dégrade. Ces médicaments commencent à agir dès 10 jours après le début du traitement; les pics d'efficacité sont observés à 3 mois et persistent pendant 6 mois. L'utilisation à long terme prolonge la déambulation de 3 à 4 ans, améliore les tests fonctionnels basés sur le temps (une mesure de la vitesse avec laquelle un enfant exécute une tâche fonctionnelle, comme la marche ou se lever du sol), maintient la fonction pulmonaire, réduit les complications orthopédiques, et stabilise la fonction cardiaque. La prednisone un jour sur deux n'est pas efficace. Une prise de poids et un faciès cushingoïde sont des effets indésirables courants après 6 à 18 mois. Le risque de compression vertébrale et de fracture des os longs est également augmenté. L'utilisation de la prednisone ou du déflazacort dans la dystrophie de Becker n'a pas été correctement étudiée.

La thérapie génique n'est pas encore disponible. Un conseil génétique est indiqué ( Conseil et bilan génétique prénatal).

Points clés

  • Les dystrophies de Duchenne et de Becker sont des troubles récessifs liés au chromosome X qui provoquent une diminution de la dystrophine, une protéine des membranes des cellules musculaires.

  • Les patients présentent une importante faiblesse évolutive qui provoque un handicap sévère, des difficultés à marcher, des chutes fréquentes, une cardiomyopathie dilatée, et une mort prématurée par insuffisance respiratoire.

  • Un exercice actif et passif est utile, ainsi que des orthèses des membres inférieurs et des chevilles-pieds.

  • La prednisone ou le déflazacort administrés quotidiennement peuvent améliorer la force et la masse musculaires dans la myopathie de Duchenne, bien que les effets indésirables soient fréquents.

  • Un inhibiteur de l'ECA et/ou un β-bloqueur peuvent permettre de prévenir ou de ralentir la progression de la cardiomyopathie.

  • L'assistance ventilatoire (non invasive et, plus tard, invasive) peut permettre de prolonger la vie.