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Médicaments en cas de maladie intestinale inflammatoire

Par Aaron E. Walfish, MD, Clinical Assistant Professor, Mount Sinai Medical Center ; David B. Sachar, MD, Clinical Professor of Medicine;Director (Emeritus), Dr. Henry D. Janovitz Division of Gastroenterology, Mount Sinai School of Medicine;The Mount Sinai Hospital

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Plusieurs classes de médicaments sont utiles dans les maladies intestinales inflammatoires. Les détails de leur choix et l'utilisation sont discutées dans chaque maladie (voir traitement de la maladie de Crohn et de la rectocolite ulcéreuse).

Acide 5-aminosalicylique (5-AAS, mésalamine)

Le 5‑ASA bloque la production des prostaglandines et des leucotriènes et a d'autres effets bénéfiques sur la cascade inflammatoire. Le 5‑ASA n'étant actif qu'en intraluminal et est rapidement absorbé par la partie proximale de l'intestin grêle, il doit être pharmacologiquement formulé pour en retarder l'absorption lorsqu'il est administré po.

La sulfasalazine, l'agent d'origine de cette classe, retarde l'absorption en complexant le 5‑ASA avec un fragment sulfamide la sulfapyridine. Le complexe est clivé par la flore bactérienne dans l'iléon distal et le côlon, libérant le 5‑ASA. La partie sulfamide de la sulfapyridine entraîne cependant de nombreux effets indésirables (p. ex., nausées, dyspepsie, céphalées), une perturbation de l'absorption des folates (acide folique) et a parfois des effets indésirables graves (p. ex., anémie hémolytique ou agranulocytose et, rarement, hépatite, pneumonie ou myocardite). La diminution réversible du nombre de spermatozoïdes et de leur mobilité peut concerner jusqu’à 80% des hommes. Lorsqu'elle est utilisée, la sulfasalazine doit être administrée avec des aliments, initialement à une faible posologie (p. ex., 0,5 g po bid), la posologie et la fréquence sont ensuite progressivement augmentées sur plusieurs jours à 1 à 1,5 g qid. Le patient doit prendre quotidiennement 1 mg po d'acide folique et avoir une NFS et un bilan hépatique q 6 à 12 mois. Une néphrite interstitielle aiguë secondaire à la mésalamine est rare; une surveillance périodique de la fonction rénale est conseillée car la plupart des atteintes rénales sont réversibles si elles sont identifiées précocement.

Des médicaments qui complexent le 5‑ASA avec d'autres excipients sont presque aussi efficaces mais ont moins d'effets indésirables. L'olsalazine (un dimère du a5‑ASA) etle balsalazide (5-ASA conjugué à un composé inactif) sont clivés par des azoréductases bactériennes (comme l'est la sulfasalazine). Ces médicaments sont principalement activés dans le côlon et sont moins efficaces en cas de maladie de l'intestin grêle proximal. La posologie de l'olsalazine est 1000 mg po bid, et celle du balsalazide est de 2,25 g po tid. L'olsalazine entraîne parfois une diarrhée, en particulier en cas de pancolite. Ce problème est minimisé par l'augmentation progressive de la posologie et l'administration pendant les repas.

D'autres formulations du 5-ASA sont à enrobage à libération retardée et/ou à enrobage à libération prolongée. L'asacol HD® (dose habituelle 1600 mg po tid) et le delzicol® (800 mg tid) sont des formes à libération retardée du 5‑ASA revêtu d'un polymère acrylique dont la solubilité liée au pH retarde la libération du médicament jusqu'à l'entrée dans le côlon et l'iléon distal. Le pentasa® (1 g po qid) est un 5‑ASA encapsulé à libération prolongée dans des microgranules d’éthylcellulose qui libèrent 35% du médicament dans l’intestin grêle. La lialda® (2400-4800 mg po, 1 fois/jour) et l'apriso® (1500 mg po 1 fois/jour) sont une association à libération retardée et à libération prolongée qui peuvent être administrées 1 fois/jour; leur dosage moins fréquent peut améliorer l'adhérence. Toutes ces formulations du 5-ASA sont à peu près équivalentes sur le plan thérapeutique.

Le 5‑ASA est également disponible en suppositoires (500 à 1000 mg au coucher ou bid) ou en lavement (4 g au coucher ou bid) dans les rectites et les rectosigmoïdites. Ces préparations rectales sont efficaces en traitement aigu et d’entretien à long terme dans la proctite et la maladie du côlon gauche; elles ont un avantage supplémentaire en association avec le 5‑ASA. Les patients qui ne tolèrent pas les lavements en raison d'une irritation rectale doivent recevoir de la mousse de 5-ASA.

Corticostéroïdes

Les corticostéroïdes sont utiles en cas de poussées aiguës dans la plupart des formes de maladies intestinales inflammatoires lorsque les composés de 5‑ASA sont inappropriés. Cependant, les corticostéroïdes sont inappropriés en entretien.

L’hydrocortisone 300 mg/jour IV ou la méthylprednisolone 60 à 80 mg/jour en perfusion continue ou en doses fractionnées (p. ex., 30 à 40 mg IV bid) sont utilisées en cas de maladie sévère; la prednisone ou la prednisolone 40 à 60 mg 1 fois/jour peuvent être utilisées dans les formes modérées des MICI. Le traitement est poursuivi jusqu'à ce que les symptômes s'amendent (habituellement 7 à 28 jours) et est réduit de 5 à 10 mg 1 fois/semaine jusqu'à 20 mg 1 fois/jour. Le traitement est ensuite diminué de 2,5 à 5 mg chaque semaine en fonction de la réponse clinique, tout en instituant un traitement d'entretien par 5‑ASA ou immunomodulateurs. Les effets indésirables des corticostéroïdes à forte dose à court terme comprennent l'hyperglycémie, l'HTA, l'insomnie, l'hyperactivité et les épisodes psychotiques aigus.

Des lavements ou des mousses d’hydrocortisone peuvent être utilisés pour les rectites et les atteintes de la partie gauche du côlon; sous forme de lavement, 100 mg dans 60 mL de solution isotonique sont administrés 1 fois/jour ou bid. Le lavement doit être retenu aussi longtemps que possible; l’administration le soir au coucher, chez le patient en position déclive sur le côté gauche, peut favoriser la rétention du médicament et augmenter sa distribution dans le colon. Si le traitement se révèle efficace, il doit être poursuivi quotidiennement pendant 2 à 4 semaines, puis 1 jour/2 pendant 1 à 2 semaines, pour enfin être arrêté progressivement sur 1 ou 2 semaines.

Le budésonide est un corticostéroïde avec un fort métabolisme hépatique de 1er passage (> 90%); ainsi, l’administration orale peut avoir un effet significatif sur les lésions gastro-intestinales avec une d’inhibition surrénalienne minimale. Le budésonide oral entraîne moins d'effets indésirables que la prednisolone, mais son efficacité n'est pas aussi rapide et il est généralement utilisé pour des maladies moins graves. Le budésonide peut être efficace dans le maintien de la rémission pendant 3 à 6 mois mais n'a pas d'efficacité pour le maintien ultérieur de cette rémission. Le médicament a été approuvé pour la maladie de Crohn et une forme à libération retardée à enrobage entérique est disponible pour la colite ulcéreuse. La posologie est de 9 mg 1 fois/jour. Il est également disponible en dehors des États-Unis sous forme de lavement.

Tous les patients chez qui ont été commencés des corticostéroïdes (y compris le budésonide), de la vitamine D 400 à 800 unités/jour et du Ca 1200 mg/jour po doivent être prescrits.

Médicaments immunomodulateurs

Les antimétabolites azathioprine, 6-mercaptopurine et méthotrexate sont également utilisés en association avec des agents biologiques.

Azathioprine et 6-mercaptopurine

L’azathioprine et son métabolite, la 6-mercaptopurine, inhibent la fonction des lymphocytes T et peuvent induire l'apoptose des cellules T. Ces molécules sont efficaces à long terme et peuvent diminuer le besoin en corticostéroïdes et maintenir la rémission pendant des années. Ces médicaments nécessitent souvent 1 à 3 mois pour produire un bénéfice clinique, les corticostéroïdes ne peuvent donc être interrompus complètement avant le 2e mois au plus tôt. La posologie d'azathioprine est habituellement de 2,5 à 3,0 mg/kg po 1 fois/jour et de 6-mercaptopurine 1 à 1,5 mg/kg po 1 fois/jour, mais le dosage varie selon le métabolisme de l'individu.

Les effets indésirables les plus fréquents sont des nausées, des vomissements et une sensation de malaise. Les signes d'aplasie médullaire doivent être recherchés par des mesures régulières de la numération des globules blancs (bihebdomadaires pendant 1 mois, puis q 1 à 2 mois). Une pancréatite ou une fièvre élevée surviennent chez près de 3 à 5% des patients; chacune entraînant une contre-indication absolue à une réintroduction. L'hépatotoxicité est rare et peut être dépistée par des examens sanguins q 6 à 12 mois. Ces médicaments sont associés à un risque accru de lymphome et de cancers de la peau autres que le mélanome.

Avant que ces médicaments ne leur soient administrés, les patients doivent subir des tests pour mesurer l'activité de la thiopurine méthyltransférase (TPMT), une enzyme qui transforme l'azathioprine et la 6-mercaptopurine en métabolites actifs, la 6-thioguanine (6-TG) et la 6-méthylmercaptopurine (6-MMP). Les patients doivent également subir un examen génotypique des variants de faible activité connus pour cette enzyme. Une fois que ces médicaments ont commencé à être administrés, il est utile de mesurer les taux de 6-TG et 6-MMP pour s'assurer que le dosage des médicaments soit sûr et efficace. L'efficacité thérapeutique est corrélée aux taux de 6-TG compris entre 230 et 400 picomoles par 8 x 108 globules rouges. La myélotoxicité peut se produire lorsque les taux de 6-TG sont > 400. Une hépatotoxicité peut se produire lorsque les taux de 6-MMP sont > 5000 picomoles pour 8 x 108 GR. Les concentrations des métabolites sont également utiles chez les patients qui ne répondent pas pour distinguer une mauvaise compliance d'une résistance.

Méthotrexate

Le méthotrexate 15 à 25 mg po ou sc hebdomadaire est bénéfique dans de nombreux cas de maladie de Crohn cortico-réfractaire ou cortico-dépendante, même ceux qui n'ont pas répondu à l'azathioprine ou à la 6-mercaptopurine.

Les effets indésirables comprennent des nausées, des vomissements et des anomalies asymptomatiques du bilan hépatique. La prescription d'acide folique 1 mg po 1 fois/jour peut diminuer certains effets indésirables. Les femmes qui prennent du méthotrexate doivent utiliser au moins une forme de contrôle des naissances. En outre, les femmes et peut-être les hommes aussi doivent cesser de prendre du méthotrexate au moins 3 mois avant d'essayer de concevoir. Une NFS et des tests de la fonction hépatique mensuels avec dosage de l'albumine doivent être effectués pendant les 3 premiers mois de traitement puis tous les 8 à 12 semaines au cours du traitement. La consommation d'alcool, l'obésité, le diabète et peut-être le psoriasis sont des facteurs de risque d'hépatotoxicité. De préférence, les patients atteints de ces pathologies ne doivent pas être traités par le méthotrexate. Les biopsies hépatiques prétraitement ne sont pas recommandées; des biopsies du foie sont réalisées si les résultats de 6 sur 12 examens effectués au cours d'une période de 1 an montrent des taux élevés d'AST. Une myélosuppression, une toxicité pulmonaire et une néphrotoxicité peuvent également survenir lors d'un traitement par méthotrexate.

Cyclosporine et tacrolimus

La cyclosporine, qui bloque l'activation des lymphocytes, peut être bénéfique en cas de rectocolite hémorragique grave réfractaire à la corticothérapie pouvant nécessiter une colectomie. Sa seule utilisation bien documentée dans la maladie de Crohn, concerne les fistules anales et le pyoderma gangrenosum résistants aux traitements. La dose initiale est de 2 à 4 mg/kg IV en perfusion continue sur 24 h; les patients répondeurs sont traités po à raison de 6 à 8 mg/kg 1 fois/jour avec introduction précoce de l’azathioprine ou de la 6-mercaptopurine. L'utilisation à long terme (> 6 mois) est contre-indiquée du fait des multiples effets indésirables (p. ex., toxicité rénale, convulsions, infections à germes opportunistes, HTA, neuropathie). Généralement, on ne propose pas la cyclosporine au patient, à moins d'avoir une raison d'éviter la colectomie, qui est l'option curative la plus sûre. Si le médicament est utilisé, le taux sanguin résiduel doit être maintenu entre 200 à 400 ng/mL et la prophylaxie contre Pneumocystis jirovecii doit être envisagée pendant la période de traitement concomitant par corticostéroïdes, cyclosporine et antimétabolite.

Le tacrolimus, un immunodépresseur utilisé également chez les patients transplantés, semble tout aussi efficace que la cyclosporine et peut être envisagé en cas de rectocolique hémorragique sévère ou réfractaire qui ne nécessite pas d'hospitalisation.

Agents biologiques

Médicaments anti-TNF

L'infliximab, le certolizumab, l'adalimumab et le golimumab sont des Ac anti-TNF (tumor necrosis factor). L'infliximab, le certolizumab et l'adalimumab sont utiles dans la maladie de Crohn, en particulier pour éviter ou retarder la récidive post-opératoire. L’infliximab, l'adalimumab et le golimumab sont bénéfiques dans la rectocolite hémorragique en cas de maladie cortico-dépendante ou cortico-résistante.

L'infliximab est administré en IV à raison d'une seule injection de 5 mg/kg sur 2 h. Elle est habituellement suivie par de nouvelles perfusions aux semaines 2 et 6. Par la suite, il est administré toutes les 8 semaines. Pour maintenir la rémission chez de nombreux des patients, sinon chez la plupart d'entre eux, la dose doit être augmentée ou l'intervalle doit être raccourci dans un délai d'un an ou deux.

L'adalimumab est administré à une dose de charge initiale de 160 mg sc puis 80 mg sc à la semaine 2. Après cette dose, 40 mg sc sont administrés toutes les 2 semaines. Les patients intolérants ou qui ont perdu la réponse initiale à l'infliximab peuvent répondre à un traitement par adalimumab.

Le certolizumab est administré à la dose de 400 mg sc q 2 semaines pour trois doses, puis q 4 semaines en entretien. Les patients intolérants ou qui ont perdu la réponse initiale à l'infliximab peuvent répondre à un traitement par certolizumab.

La monothérapie par les agents anti-TNF est clairement efficace pour l'induction et le maintien de la rémission, mais certaines études suggèrent de meilleurs résultats lorsque les agents anti-TNF sont initiés en association à une thiopurine (p. ex., l'azathioprine) ou au méthotrexate. Néanmoins, compte tenu de l'augmentation possible des effets indésirables en cas de thérapie d'association, les recommandations de traitement doivent être individualisées. La baisse des corticostéroïdes peut débuter après 2 semaines. Les effets indésirables pendant la perfusion (réaction à la perfusion) comportent des réactions d'hypersensibilité immédiate (p. ex., éruption cutanée, prurit, parfois réactions anaphylactoïdes), de la fièvre, des frissons, des céphalées et des nausées. Des réactions d'hypersensibilité retardée ont également été décrites. Les médicaments anti-TNF administrés sc (p. ex., adalimumab) ne provoquent pas de réactions à la perfusion, bien qu'ils puissent entraîner un érythème local, une douleur et un prurit (réaction au niveau du site d'injection).

Plusieurs patients sont décédés d'un sepsis après avoir utilisé des médicaments anti-TNF, ces derniers sont donc contre-indiqués en cas d'infection bactérienne non contrôlée. En outre, la réactivation d’une tuberculose et d'une hépatite B a été attribuée à aux médicaments anti-TNF; ainsi, le dépistage d'une tuberculose latente par intradermo-réaction à la tuberculine et un test de libération de l'interféron gamma et par la rx thorax et une recherche de l'hépatite B est nécessaire avant son utilisation.

Un lymphome, une maladie démyélinisante, une toxicité hépatique et hématologique ont également été décrits comme pouvant compliquer un traitement par anti-TNF.

Autres agents biologiques

Plusieurs interleukines immunosuppressives et Ac anti-interleukine sont en mesure de diminuer la réponse inflammatoire et sont actuellement évalués dans la maladie de Crohn.

Le védolizumab et natalizumab sont des anticorps contre des molécules d'adhésion leucocytaires. Le védolizumab a été approuvé dans la rectocolique hémorragique modérée à sévère et dans la maladie de Crohn. Son effet est censé se limiter à l'intestin, ce qui le rend plus sûr que le natalizumab, qui n'est utilisé qu'en 2e ligne dans un programme de prescription restreint aux cas les plus réfractaires de la maladie de Crohn.

D'autres médicaments anticytokines, anti-intégrines et des facteurs de croissance sont à l'étude, de même que la leucophérèse pour obtenir une déplétion en immunocytes activés.

Antibiotiques et probiotiques

Antibiotiques

Les antibiotiques sont utiles en cas de maladie de Crohn mais n'ont que des indications limitées dans la rectocolite hémorragique sauf en cas de colite toxique. Le métronidazole 500 à 750 mg po tid pendant 4 à 8 semaines peut contrôler une maladie de Crohn bénigne et favoriser la guérison des fistules. Cependant, les effets indésirables (en particulier la neurotoxicité) empêchent souvent de mener le traitement à terme. La ciprofloxacine 500 à 750 mg po bid peut se révéler moins toxique. De nombreux experts recommandent l'association de métronidazole et de ciprofloxacine. La rifaximine, un antibiotique non absorbable, à la dose de 200 mg po tid ou 800 mg po bid, peut également constituer un traitement bénéfique de la maladie de Crohn active.

Probiotiques

Des microrganismes non pathogènes variés (p. ex., souches commensales d'Escherichia coli, de Lactobacillus, Saccharomyces) administrés quotidiennement constituent les probiotiques et peuvent être efficaces dans la prévention de la pochite, mais d'autres indications thérapeutiques ne sont pas encore clairement établies. Une infestation thérapeutique par le parasite Trichuris suis a été essayée dans le but de stimuler l'immunité cellulaire par la voie T2 et diminuer l'activité de la rectocolite hémorragique.