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Examens complémentaires du foie et de la vésicule biliaire

Par Nicholas T. Orfanidis, MD, Thomas Jefferson University Hospital

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(V. aussi the American Gastroenterological Association Medical Position Statement and Technical Review on evaluation of liver chemistry tests.)

Les examens biologiques sont généralement utiles pour les objectifs suivants:

  • Détecter un dysfonctionnement hépatique

  • Déterminer la sévérité de lésions hépatiques

  • Surveiller l'évolution des maladies du foie et de la réponse au traitement

  • Affiner le diagnostic

Les nombreux tests biochimiques hépatiques et des fonctions excrétrices sont regroupés sous le nom de bilan hépatique. Cependant, plutôt que d'évaluer la fonction hépatique, plusieurs de ces tests hépatiques mesurent les enzymes hépatiques qui sont libérées dans le sang (p. ex., libération des transaminases hépatiques à partir des cellules lésées ou de la phosphatase alcaline due à la cholestase). Seuls certains tests fonctionnels hépatiques permettent effectivement d'évaluer la fonction hépatique en analysant l'excrétion hépatobiliaire (p. ex., la bilirubine) ou la capacité de synthèse du foie (p. ex., le TQ, habituellement sous forme d'INR; l'albumine).

Les examens de laboratoire les plus efficaces pour dépister des troubles hépatiques sont le dosage sérique des aminotransférases (le test hépatique le plus souvent utilisé), de la bilirubine et de la phosphatase alcaline. Certains types de perturbation du bilan hépatique permettent de distinguer une lésion hépatocellulaire d'une diminution de l'excrétion biliaire (cholestase, Profils habituels des anomalies des examens de laboratoire). Les tests qui détectent une hépatite virale, une inflammation hépatique ou une altération de l'immunorégulation comprennent les tests sérologiques des virus des hépatites ( Hépatite virale aiguë : Sérologie) et la mesure des immunoglobulines, Ac et auto-Ac.

Quelques examens de laboratoire permettent de poser un diagnostic par eux-mêmes; dont les suivants:

  • Ac IgM du virus de l'hépatite A (anti-HAV) diagnostic d'une hépatite aiguë A

  • Ag de surface de l'hépatite B (HbsAg) pour l'hépatite B

  • Ac du virus de l'hépatite C (anti-HCV) et ARN-HCV pour l'hépatite C

  • Ac anti-mitochondrie pour la cirrhose biliaire primitive

  • La céruléoplasmine (si elle est basse) et l'excrétion urinaire de cuivre (si elle est élevée), sont en faveur du diagnostic de maladie de Wilson

  • α1-Antitrypsine sérique pour le déficit en α1-antitrypsine

  • α-Fœtoprotéine dans le carcinome hépatocellulaire

Profils habituels des anomalies des examens de laboratoire

Profils

Élévation des aminotransférases

Élévation des phosphatases alcalines

Allongement du TQ

Nécrose ou lésion aiguë

Importante

Souvent présente mais peut être minime

Prolongé si la fonction hépatique est gravement altérée

Maladie hépatocellulaire chronique

Minime à modérée

Souvent présente mais peut être minime

Prolongé si la fonction hépatique est gravement altérée

Cholestase

Souvent présente mais peut être minime

Importante

Prolongé si la stéatorrhée chronique entraîne une malabsorption de vitamine K

Peut être corrigé par l'injection parentérale (habituellement sc) de vitamine K

Infiltration

Minime

Minime à modérée

Habituellement, non prolongé

Insuffisance hépatique

Dépend de la cause

Dépend de la cause

Prolongé mais souvent assez peu si l'insuffisance est chronique

Examens en cas de lésions hépatiques

Aminotransférase

L'alanine aminotransférase (ALAT) et l'aspartate aminotransférase (ASAT) sont libérées par les hépatocytes lésés; ces enzymes sont donc des indicateurs sensibles des lésions hépatiques. Les valeurs nettement élevées (> 500 UI/L; normale, 40 UI/L), indiquent une nécrose hépatocellulaire aiguë ou une atteinte hépatique, habituellement liée aux causes suivantes:

  • Hépatite virale aiguë

  • Hépatite due à des toxines ou à des médicaments

  • Hépatite ischémique ou infarctus hépatique

Les taux restent habituellement élevés sur plusieurs jours ou, dans les hépatites virales, pendant des semaines. Le degré d'élévation peut ne pas refléter l'étendue des lésions du foie. Des mesures répétées reflètent mieux la gravité et le pronostic que ne le fait une mesure unique. Un retour à la normale indique une guérison, à moins qu'il ne soit accompagné d'une augmentation de la bilirubine et du TQ ou de l'INR (qui peut être prédictive d'une insuffisance hépatique grave). L'hépatite fulminante réduit le nombre de cellules hépatiques qui peuvent libérer des enzymes.

Les taux d'aminotransférases peuvent également être très élevés dans les cas suivants:

  • Poussée aiguë d'hépatite auto-immune

  • Réactivation d'une hépatite chronique B

  • Syndrome de Budd-Chiari aigu

  • Stéatose hépatique aiguë de la grossesse

  • Passage d'un calcul dans la voie biliaire principale

Des élévations modestes (300 à 500 UI/L) persistent dans les troubles hépatiques chroniques (p. ex., hépatite chronique, hépatite alcoolique) et dans l'obstruction biliaire, sauf quand le passage d'un calcul de la voie biliaire principale entraîne transitoirement des taux nettement élevés, parfois des milliers de fois.

Les augmentations minimes (< 300 UI/L) sont non spécifiques et souvent présentes dans les troubles tels que

  • La cirrhose secondaire à une hépatite virale

  • La stéatose hépatique non alcoolique

  • Les troubles hépatiques cholestatiques

  • Carcinome hépatocellulaire

Les aminotransférases peuvent être normales dans certains troubles hépatiques, tels que

  • L'hémochromatose

  • Les lésions hépatiques induites par l'amiodarone ou le méthotrexate

  • L'hépatite C chronique

  • La stéatose hépatique non alcoolique

L'élévation des ALAT est assez spécifique des lésions hépatiques. L'ASAT étant présente dans le cœur, les muscles squelettiques, les reins et le pancréas, une élévation de l'ASAT peut refléter une rhabdomyolyse ou une lésion de l'un de ces organes. Dans la plupart des troubles hépatiques, le rapport de l'ASAT à l'ALAT est < 1. Cependant, en cas de maladie du foie liée à l'alcool, le ratio est typiquement > 2 parce que le pyridoxal-5'-phosphate est déficitaire chez les patients alcooliques; il est nécessaire à la synthèse de l'ALAT mais il est moins essentiel pour la synthèse de l'ASAT. Cette carence explique également pourquoi les élévations des ALAT et ASAT sont faibles (< 300 UI/L) chez les patients alcooliques.

Lactate déshydrogénase

La LDH, qui fait généralement partie des analyses de routine, est présente dans de nombreux autres tissus et est un marqueur peu sensible et non spécifique de lésions hépatocellulaires. La LDH est généralement élevée dans l'hépatite ischémique et les cancers qui infiltrent largement le foie.

Tests de cholestase

Bilirubine

La bilirubine, le pigment de la bile, est produite à partir de la décomposition des protéines héminiques, principalement à partir de la fraction héminique de l'hémoglobine dans les globules rouges sénescents. La bilirubine non conjuguée (libre) est insoluble dans l'eau et ne peut donc être excrétée dans l'urine; la majeure partie de la bilirubine est liée à l'albumine dans le plasma. La bilirubine est conjuguée dans le foie à l'acide glucuronique pour former du diglucuronide de bilirubine plus soluble. La bilirubine conjuguée est alors excrétée par le système biliaire dans le duodénum, où elle est métabolisée en bilirubine non conjuguée, puis en urobilinogènes incolores (dont certains sont réabsorbés et resécrétés dans la bile) et enfin en urobiline de couleur orange (dont la plus grande quantité est éliminée dans les selles). Ces pigments biliaires donnent aux selles sa couleur typique.

Une hyperbilirubinémie résulte de l'une ou de plusieurs des causes suivantes:

  • Augmentation de la production de bilirubine

  • Diminution de la capture ou de la conjugaison

  • Diminution de l'excrétion biliaire ( Ictère)

La bilirubine totale est normalement généralement non conjuguée, avec des valeurs < 1,2 mg/dL (< 20 μmol/L). Le fractionnement mesure la proportion de bilirubine conjuguée (ou directe, c.-à-d., mesurée de façon directe sans besoin de solvants). Le fractionnement est très utile dans l'ictère néonatal ou si la bilirubine est élevée alors que les autres tests hépatiques sont normaux, ce qui est en faveur d'un trouble non hépatobiliaire.

L'hyperbilirubinémie non conjuguée (fraction indirecte de la bilirubine à > 85%) reflète l'augmentation de la production de bilirubine (p. ex., hémolyse), une captation hépatique défectueuse ou une conjugaison hépatique défectueuse (p. ex., syndrome de Gilbert). De telles augmentations de la bilirubine non conjuguée sont habituellement < 5 fois la normale (jusqu'à < 6 mg/dL [< 100 μmol/L]) sauf en cas de lésions hépatiques simultanées.

L'hyperbilirubinémie conjuguée (fraction directe de la bilirubine à > 50%) résulte de la diminution de la formation biliaire ou de l'excrétion biliaire (cholestase). S'il est associé à d'autres anomalies du bilan hépatique, un taux élevé de bilirubine sérique indique un dysfonctionnement hépatocellulaire. La bilirubine sérique est un examen peu sensible dans les dysfonctions hépatiques. Une hyperbilirubinémie très élevée peut cependant être de mauvais pronostic dans la cirrhose biliaire primitive, l'hépatite alcoolique et l'insuffisance hépatique aiguë.

La bilirubinurie reflète la présence de bilirubine conjuguée dans l'urine; la bilirubine se retrouve dans l'urine car son taux sanguin est très élevé, signe d'une maladie sévère. La bilirubine non conjuguée est insoluble dans l'eau et liée à l'albumine et ne peut donc pas être excrétée dans l'urine. La bilirubinurie peut être détectée au lit du malade par des bandelettes urinaires dans l'hépatite virale aiguë ou d'autres troubles hépatobiliaires, avant même que l'ictère n'apparaisse. Cependant, la précision diagnostique de ces analyses d'urines est limitée. Les résultats peuvent être faussement négatifs lorsque le prélèvement d'urine a été stocké longtemps, en cas de prise de vitamine C ou si l'urine contient des nitrates (p. ex., en raison d'une infection urinaire). De même, l'augmentation de l'urobilinogène n'est ni spécifique ni sensible.

Phosphatase alcaline

L'augmentation des taux de cette enzyme hépatocytaire évoque une cholestase. Les résultats peuvent ne pas être spécifiques parce que la phosphatase alcaline est constituée d'isoenzymes et a une large distribution extrahépatique (p. ex., dans le placenta, l'intestin grêle, les GB, les reins et surtout l'os).

Le taux de la phosphatase alcaline est multiplié par ≥ 4 ou plus 1 ou 2 j après l'apparition d'une obstruction biliaire, quel que soit le site de l'obstacle. Le taux peut rester élevé plusieurs jours après la disparition de l'obstruction car la demi-vie d'élimination des phosphatases alcalines est d'environ 7 j. Des augmentations allant jusqu'à 3 fois la normale peuvent être observées dans plusieurs troubles hépatiques, comme

  • Hépatite

  • La cirrhose

  • Les lésions expansives (p. ex., carcinome)

  • Les atteintes infiltrantes (p. ex., amylose, sarcoïdose, tuberculose, métastases, abcès)

  • L'hépatite syphilitique (la phosphatase alcaline peut être élevée de manière disproportionnée par rapport aux modifications modestes d'autres tests hépatiques)

Les élévations isolées (c.-à-d., si d'autres résultats du bilan hépatique sont normaux) peuvent être associées à

  • Des lésions hépatiques localisées (p. ex., abcès, tumeur)

  • Une obstruction partielle ou intermittente des voies biliaires (p. ex., calcul, sténose, cholangiocarcinome)

  • Une hépatite syphilitique

  • Parfois, des maladies infiltrantes

Des élévations isolées sont également observées en l'absence de toute atteinte hépatique ou biliaire, comme dans les situations suivantes:

  • Certains cancers sans atteinte hépatique apparente (p. ex., cancer bronchogénique, lymphome de Hodgkin, carcinome rénal)

  • Après ingestion de repas gras (en raison d'une enzyme produite dans l'intestin grêle)

  • La grossesse (en raison d'une enzyme produite dans le placenta)

  • L'enfant et l'adolescent en période de croissance (croissance osseuse)

  • L'insuffisance rénale chronique (en raison d'une enzyme produite dans l'intestin et dans les os)

Les taux de la γ-glutamyl transpeptidase (GGT) ou de la 5-nucléotidase, qui sont plus spécifiques du foie, peuvent différencier les origines hépatiques et extra-hépatiques de la phosphatase alcaline mieux que le fractionnement de la phosphatase alcaline, qui est techniquement difficile. En outre, chez les personnes âgées, une augmentation par ailleurs asymptomatique de la phosphatase alcaline est généralement d'origine osseuse (p. ex., une maladie de Paget) et ne nécessite pas un bilan plus approfondi à la recherche de lésions du foie.

5 -Nucléotidase

Les augmentations des taux de cette enzyme sont aussi sensibles que celles des phosphatases pour mettre en évidence une chlolestase et une obstruction biliaire mais elles sont plus spécifiques, et sont presque toujours liées à un trouble hépatobiliaire. Comme les taux de phosphatase alcaline et de 5-nucléotidase ne sont pas toujours corrélés, le niveau de l'une peut être normal tandis que celui de l'autre peut être augmenté.

γ ‑Glutamyl transpeptidase (GGT)

Les taux de cette enzyme augmentent en cas de trouble hépatobiliaire, notamment de cholestase et sont faiblement corrélés aux taux de la phosphatase alcaline et de la 5-nucléotidase. Chez l'enfant ou au cours de la grossesse, les lésions osseuses n'entraînent pas d'augmentation de ce taux. Cependant, l'alcool et certains médicaments (p. ex., certains anticonvulsivants, warfarine) peuvent induire des enzymes microsomaux hépatiques (cytochrome P-450), qui augmentent nettement la GGT et limitent ainsi sa spécificité.

Tests évaluant la capacité de synthèse hépatique

TQ et INR

Le TQ peut être exprimé en unités de temps (s) ou, de préférence, comme un rapport du TQ du patient sur la valeur du contrôle du laboratoire (INR, Examens complémentaires). L'INR est plus précis que le TQ dans le suivi des patients sous anticoagulants. Le TQ ou l'INR sont une mesure efficace de la capacité du foie à synthétiser du fibrinogène et des facteurs de coagulation vitamine K dépendants: facteurs II (prothrombine), V, VII, et X. Des modifications peuvent survenir rapidement, car certains de ces facteurs de la coagulation impliqués ont une demi-vie biologique courte (p. ex., 6 h pour le facteur VII). Des anomalies indiquent une insuffisance hépatocellulaire grave, un signe péjoratif en cas d'hépatopathie aiguë. En cas de troubles chroniques, une augmentation du TQ ou de l'INR signe la progression de la maladie vers une insuffisance hépatique. Le TQ ou l'INR n'augmentent pas en cas de dysfonctionnement hépatocellulaire modéré et sont souvent normaux dans la cirrhose.

Un TQ allongé et un INR anormal peuvent être dus à des troubles de la coagulation tels qu'une coagulopathie de consommation ou une carence en vitamine K. Une malabsorption des lipides, comme en cas de cholestase, peut entraîner une carence en vitamine K. En cas de cholestase chronique, une insuffisance hépatocellulaire marquée peut être exclue si une supplémentation en vitamine K (10 mg sc) corrige le TQ de 30% en 24 h.

Protéines sériques

Les hépatocytes synthétisent la plupart des protéines sériques, dont les α- et β-globulines, l'albumine et les facteurs de la coagulation (mais pas le facteur VIII produit par l'endothélium vasculaire, ni la γ-globuline, produite par les lymphocytes B). Les hépatocytes produisent également des protéines qui facilitent le diagnostic de maladies spécifiques:

  • α1-Antitrypsine (absente en cas de déficit en α1 antitrypsine)

  • Céruléoplasmine (diminuée en cas de maladie de Wilson)

  • Transferrine (saturée par le fer dans l'hémochromatose)

  • Ferritine (considérablement augmentée dans l'hémochromatose)

Les taux de ces protéines augmentant généralement en réponse à une lésion tissulaire (p. ex., inflammation), les augmentations ne sont pas toujours spécifiques d'un trouble hépatique.

L'albumine sérique diminue fréquemment en cas d'hépatopathie chronique du fait d'une augmentation du volume de distribution (p. ex., due à une ascite) et/ou à une réduction de la synthèse hépatique. Des valeurs < 3 g/dL (< 30 g/L) indiquent une diminution de synthèse, causée par l'un des signes suivants:

  • Cirrhose avancée (cause la plus fréquente)

  • Alcoolisme

  • Inflammation chronique

  • Dénutrition avec carence protéique

L'hypoalbuminémie peut également résulter d'une perte excessive d'albumine au niveau rénal (c.-à-d., syndrome néphrotique), au niveau digestif (p. ex., gastro-entéropathies exsudatives) et au niveau cutané (p. ex., brûlures ou dermatite exfoliative).

Comme l'albumine a une demi-vie d'environ 20 j, les modifications de la concentration plasmatique n'apparaissent pas avant plusieurs semaines.

Autres examens de laboratoire

Ammoniac

Les composés azotés qui entrent dans le côlon (p. ex., protéines ingérées, urée sécrétée) sont dégradés par les bactéries résidentes, libérant de l'ammoniac. L'ammoniac est ensuite absorbé et transporté par la veine porte vers le foie. Le foie sain élimine facilement l'ammoniac provenant de la veine porte et le convertit en glutamine, qui est métabolisée par les reins en urée qui sera excrétée. Chez les patients porteurs d'un shunt porto-systémique, le foie malade n'élimine pas l'ammoniac, qui entre alors dans la circulation systémique, et peut contribuer à l'encéphalopathie porto-cave (hépatique). Les taux d'ammoniémie élevés sont observés en cas d'encéphalopathie hépatique, mais ils peuvent être faussement bas ou élevés. Dans les troubles hépatiques évolués, les causes suivantes peuvent entraîner une hyperammoniémie:

  • Repas à forte teneur en protéine

  • Hémorragie gastro-intestinale

  • Hypokaliémie

  • Alcalose métabolique

  • Certaines drogues ou médicaments (p. ex., alcool, barbituriques, diurétiques, opiacés, valproate)

  • Chimiothérapie à forte dose

  • Nutrition parentérale

  • Insuffisance rénale

  • Effort musculaire intense et fonte musculaire

  • Intoxication par les salicylates

  • Choc

  • Urétérosigmoïdostomie

  • Infection urinaire par un micro-organisme produisant de l'uréase (p. ex., Proteus mirabilis)

L'importance de l'élévation du taux d'ammoniac étant mal corrélée avec la gravité d'une encéphalopathie hépatique, son dosage n'a qu'un intérêt limité dans le suivi thérapeutique.

Immunoglobulines sériques

Les Ig sériques sont souvent augmentées dans les maladies chroniques du foie. Cependant, les augmentations ne sont pas spécifiques et n'ont pas en général d'intérêt clinique. Les taux augmentent légèrement dans l'hépatite aiguë, modérément dans l'hépatite chronique active et fortement dans l'hépatite auto-immune. Le mode d'élévation des immunoglobulines ajoute peu d'information, bien que différentes Ig soient habituellement très élevées dans différents troubles:

  • Les IgM dans la cirrhose biliaire primitive

  • Les IgA en cas d'hépatopathie alcoolique

  • Les IgG dans l'hépatite auto-immune

Anticorps antimitochondries

Ces Ac hétérogènes sont présents chez > 95% des patients atteints de cirrhose biliaire primitive, habituellement à un taux élevé. Ils sont également parfois présents dans les troubles suivants:

  • Hépatite auto-immune

  • Hépatite médicamenteuse

  • D'autres maladies auto-immunes, telles que les troubles du tissu conjonctif, la myasthénie, la thyroïdite auto-immune, la maladie d'Addison et l'anémie hémolytique auto-immune

Les Ac antimitochondries peuvent permettre de déterminer la cause de la cholestase parce qu'ils sont habituellement absents en cas d'obstruction biliaire extrahépatique et de cholangite sclérosante primitive.

Autres anticorps

D'autres Ac permettent d'établir un diagnostic dans les cas suivants:

  • Hépatite auto-immune: des Ac antiactine de muscle lisse, des Ac antinucléaires (AAN), qui donnent une fluorescence homogène (diffuse) et des Ac anti-microsomes de foie et de rein de type 1 (anti-LKM 1) sont souvent présents.

  • Cirrhose biliaire primitive: les Ac antimitochondries sont la clé du diagnostic.

  • Cholangite sclérosante primitive: les Ac anticytoplasme périnucléaire des neutrophiles (p-ANCA) peuvent aider au diagnostic.

Les anomalies isolées de ces Ac n'ont jamais de valeur diagnostique, ni physiopathologique.

α ‑Fœtoprotéine (AFP)

L'AFP, est une glycoprotéine normalement synthétisée par le sac vitellin chez l'embryon puis par le foie fœtal, elle est élevée chez le nouveau-né et par conséquent chez la femme enceinte. L'AFP diminue rapidement pendant la première année de vie, atteignant généralement des valeurs adultes définitives (normalement < 10 à 20 ng/mL ou < 10 à 20 mg/L) avant l'âge de 1 an. Une augmentation de l'AFP, quelle que soit son importance, doit faire envisager un carcinome hépatocellulaire. L'AFP sérique est généralement corrélée à la taille des tumeurs, à la différenciation et à l'extension métastatique. Comme les petites tumeurs induisent des taux faibles d'AFP, une augmentation constante du taux est en faveur d'un carcinome hépato-cellulaire, surtout en cas de tumeur > 3 cm. L'AFP permet également d'évaluer le pronostic.

Des élévations faibles de l'AFP peuvent être également observées en cas d'hépatite aiguë et chronique, reflétant probablement une régénération hépatique; l'AFP peut parfois s'élever jusqu'à 500 ng/mL dans l'hépatite fulminante. Des taux élevés d'AFP peuvent être observés dans quelques autres affections (p. ex., tératocarcinomes embryonnaires, hépatoblastomes, certaines métastases hépatiques de cancer digestif, certains cholangiocarcinomes) mais ces affections sont peu fréquentes et sont habituellement diagnostiquées par la clinique et l'histopathologie.

La sensibilité, la spécificité et les pics d'élévation de l'AFP en cas de CHC varient selon la population, reflétant des différences telles que la prévalence de l'hépatite et l'ethnicité. Dans les zones à prévalence relativement faible de l'hépatite (p. ex., Amérique du Nord, Europe occidentale), les valeurs seuils d'AFP 20 ng/mL ont une sensibilité de 39 à 64% et une spécificité de 76 à 91%. Cependant, tous les carcinome hépato-cellulaire ne produisent pas d'AFP. Ainsi, l'AFP n'est pas un test de dépistage idéal mais a cependant un rôle dans la détection des carcinomes hépato-cellulaire. Un taux dépassant la normale (> 20 ng/mL), en particulier en cas d'augmentation progressive, suggère fortement un carcinome hépato-cellulaire. Les patients cirrhotiques qui présentent un nodule hépatique, une valeur élevée (p. ex., > 200 ng/mL) a une valeur prédictive forte. L'utilisation combinée de l'AFP et de l'échographie fournit actuellement la meilleure surveillance.

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