La deficiencia de alfa-1 antitripsina es la ausencia congénita de una importante antiproteasa pulmonar, la alfa-1 antitripsina, que conduce a un aumento de la destrucción tisular mediada por el incremento de la proteasa y enfisema en adultos. La acumulación hepática de alfa-1 antitripsina anormal puede causar enfermedad hepática tanto en niños como en adultos. La concentración sérica de alfa-1 antitripsina 11 mmol/L ( 80 mg/dL) confirma el diagnóstico. El tratamiento consiste en dejar de fumar, administrar broncodilatadores, el tratamiento temprano de la infección y, en casos seleccionados, la administración de alfa-1 antitripsina. La enfermedad hepática grave puede necesitar trasplante. El pronóstico se relaciona sobre todo con el grado de deterioro pulmonar.
Fisiopatología de la deficiencia de alfa-1 antitripsina
La alfa-1 antitripsina es un inhibidor de la elastasa de los neutrófilos (una antiproteasa), cuya principal función es proteger a los pulmones de la destrucción tisular mediada por proteasa. En su mayor parte, la alfa-1 antitripsina es sintetizada por los hepatocitos y los monocitos y difunde en forma pasiva a través de la circulación a los pulmones; parte es producida secundariamente por los macrófagos alveolares y las células epiteliales. La conformación de la proteína (y por lo tanto, su funcionalidad) y la cantidad de alfa-1 antitripsina circulante están determinadas por la expresión codominante de alelos parentales; se identificaron y describieron > 90 de alelos diferentes en el fenotipo inhibidor de proteasa (PI*).
Hígado
La herencia de algunos alelos variantes causa un cambio en la conformación de la molécula de alfa-1 antitripsina, lo que conduce a la polimerización y la retención dentro de los hepatocitos. La acumulación hepática de moléculas aberrantes de alfa-1 antitripsina causa ictericia colestásica neonatal en el 10 a 20% de los casos; es probable que los pacientes restantes puedan degradar la proteína anormal, aunque no está claro el protector mecanismo exacto. Cerca del 20% de los casos de compromiso hepático neonatal produce el desarrollo de cirrosis en la niñez. Cerca del 10% de los pacientes sin enfermedad hepática en la niñez desarrolla cirrosis en la vida adulta. El compromiso hepático aumenta el riesgo de cáncer de hígado.
Pulmones
En los pulmones, la deficiencia de alfa-1 antitripsina aumenta la actividad de elastasa de los neutrófilos, que facilita la destrucción del tejido y conduce al enfisema (sobre todo en los fumadores, porque el humo del cigarrillo también aumenta la actividad de proteasa). La deficiencia de alfa-1-antitripsina es responsable del 1 al 2% de todos los casos de enfermedad pulmonar obstructiva crónica. La deficiencia de alfa-1 antitripsina causa con mayor frecuencia enfisema temprano; los signos y síntomas de compromiso pulmonar aparecen antes en los fumadores que en los no fumadores, pero en ambos casos son raros antes de los 25 años de edad. Algunos pacintes con bronquiectasias tienen deficiencia de alfa-1 antitripsina.
Otros tejidos
Otros trastornos posiblemente asociados con variantes alélicas de alfa-1 antitripsina incluyen la paniculitis (un trastorno inflamatorio del tejido subcutáneo), la hemorragia potencialmente mortal (a través de una mutación que convierte a la alfa-1 antitripsina de ser un inhibidor de la elastasa de neutrófilos a un inhibidor de los factores de la coagulación), los aneurismas, la colitis ulcerosa, la vasculitis con anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) positivos y la enfermedad glomerular.
Clasificación de la deficiencia de alfa-1 antitripsina
El fenotipo PI normal es PI*MM. Más del 95% de las personas con deficiencia grave de alfa-1 antitripsina y enfisema son homocigotas para el alelo Z (PI*ZZ) y tienen niveles de alfa-1 antitripsina de cerca de 30 a 40 mg/dL (5 a 6 micromol/L). La prevalencia en la población general es de 1/1.500 a 1/5.000. Casi todos son de raza blanca, con ascendencia nordica; el alelo Z es raro en personas con ascendencia asiática y en la raza negra. Aunque el enfisema es frecuente en los pacientes PI*ZZ, muchos pacientes no fumadores que son homocigotos para PI*ZZ no desarrollan enfisema; los pacientes que sí lo desarrollan en general tienen antecedentes familiares de enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Los pacientes con PI*ZZ fumadores tienen una esperanza de vida menor que los PI*ZZ no fumadores, que a su vez tienen una esperanza de vida menor que los PI*MM no fumadores y fumadores. Si fuman, las personas que son heterocigotas para PI*MZ son más propensas a experimentar disminuciones más rápidas en el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1) con el tiempo que las personas en la población general.
Otros fenotipos raros son PI*SZ y 2 tipos con alelos que no se expresan, PI*Z-null y PI*null-null (véase tabla Expresión del fenotipo en la deficiencia de alfa-1 antitripsina). El fenotipo null conduce a concentraciones séricas indetectables de alfa-1 antitripsina. En caso de mutaciones raras, pueden observarse concentraciones séricas normales de alfa-1 antitripsina con alteraciones de la funcionalidad.
Signos y síntomas de la deficiencia de alfa-1-antitripsina
Los neonatos con compromiso hepático se presentan con ictericia colestásica y hepatomegalia durante la primera semana de vida; en general, la ictericia se resuelve a los 2 a 4 meses de edad. La cirrosis puede desarrollarse en la niñez o la adultez (los signos y síntomas de la cirrosis y del carcinoma hepatocelular se describen en otra sección del MANUAL). Los adultos con enfisema tienen signos y síntomas de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, como disnea, tos, sibilancias y espiración prolongada.
La gravedad de la enfermedad pulmonar varía mucho según el fenotipo, el tabaquismo y otros er factores. La función pulmonar está bien conservada en algunos fumadores PI*ZZ y puede estar muy afectada en algunos no fumadores PI*ZZ. Las personas PI*ZZ identificadas en las encuestas poblacionales (es decir, aquellas sin síntomas ni enfermedad pulmonar) tienden a tener mejor función pulmonar, tanto si fuman como si no, que las personas índice (aquellas identificadas porque tienen enfermedad pulmonar). La obstrucción del flujo de aire se produce con mayor frecuencia en los varones y en las personas con asma, infecciones respiratorias recurrentes, exposición ocupacional al polvo y antecedentes familiares de enfermedad pulmonar.
La paniculitis, un trastorno inflamatorio del tejido blando subcutáneo, se manifiesta como placas o nódulos indurados, dolorosos y con cambio de color, localizadas de manera característica en la parte inferior del abdomen, las nalgas y los muslos.
Diagnóstico de deficiencia de alfa-1-antitripsina
Concentraciones séricas de alfa-1 antitripsina
Genotipificación
Se sospecha deficiencia de alfa-1 antitripsina en las siguientes situaciones:
Fumadores que desarrollan enfisema antes de los 45 años de edad
No fumadores sin exposiciones ocupacionales que desarrollan enfisema a cualquier edad
Pacientes cuya radiografía de tórax muestra enfisema con predominio en los campos pulmonares inferiores
Pacientes con antecedentes familiares de enfisema o cirrosis inexplicados
Personas con antecedentes familiares de deficiencia de alfa-1-antitripsina
Pacientes con paniculitis
Neonatos con ictericia o elevaciones de las enzimas hepáticas
Pacientes con bronquiectasias o enfermedad hepática inexplicadas
El cribado suele realizarse con el genotipo. El diagnóstico se confirma mediante la identificación de las concentraciones séricas de alfa-1 antitripsina < 80 mg/dL (< 15 micromol/L) si se miden por el método de inmunodifusión radial o concentraciones < 50 mg/dL (< 9 micromol/L) si se mide por nefelometría.
Pronóstico de la deficiencia de alfa-1 antitripsina
Como grupo, las personas con deficiencia intensa de alfa-1 antitripsina que nunca han fumado tienen una esperanza de vida normal y sólo deterioro moderado de la función pulmonar. La causa más común de muerte en la deficiencia de alfa-1 antitripsina es el enfisema, seguida por cirrosis, a menudo con carcinoma hepatocelular.
Tratamiento de la deficiencia de alfa-1 antitripsina
Tratamiento de sostén
En caso de enfermedad pulmonar, a menudo sustitución de alfa-1 antitripsina
El tratamiento de la enfermedad pulmonar consiste en la administración de alfa-1 antitripsina purificada humana (60 mg/kg IV en 45 a 60 min 1 vez/semana o 250 mg/kg en 4 a 6 h 1 vez/mes [sólo mezclada]), que puede mantener la concentración sérica de alfa-1 antitripsina por encima de una concentración protectora ideal de 80 mg/dL (35% del valor normal). Dado que el enfisema causa un cambio estructural permanente, el tratamiento no puede reparar la estructura pulmonar dañada ni mejorar la función pulmonar, pero se administra para detener la progresión. El tratamiento es costoso y, en consecuencia, se reserva para los pacientes que no fuman y tienen dos alelos anormales, función pulmonar de leve a moderadamente anormal y confirmación del diagnóstico por las concentraciones séricas de alfa-1 antitripsina. No está indicado para los pacientes que tienen enfermedad grave o para los que uno o ambos alelos son normales.
El cese del tabaquismo, el uso de broncodilatadores y el tratamiento temprano de las infecciones respiratorias son particularmente importantes para los pacientes con deficiencia de alfa-1 antitripsina y enfisema.
En las personas < 60 años con deterioro grave, debe considerarse el trasplante pulmonar. La cirugía para la reducción del volumen pulmonar se considera controvertida para el tratamiento del enfisema por deficiencia de alfa-1 antitripsina; los resultados son inferiores a los de los pacientes sin deficiencia de alfa-1 antitripsina.
El tratamiento de la enfermedad hepática es de sostén. La enzimoterapia sustitutiva no es útil porque la enfermedad es causada por el procesamiento anormal más que por la deficiencia enzimática. El trasplante hepático puede usarse para los pacientes con insuficiencia hepática.
El tratamiento de la paniculitis no está bien definido. Se han utilizado corticoides, antipalúdicos y tetraciclinas.
Conceptos clave
Sospechar la deficiencia de alfa-1 antitripsina si los pacientes tienen enfisema de causa desconocida, enfermedad hepática (sobre todo en los recién nacidos), paniculitis o bronquiectasias.
El diagnóstico se realiza mediante genotipificación y se confirma con concentraciones séricas de alfa-1 antitripsina < 80 mg/dL (< 15 micromol/L).
Tratar a pacientes seleccionados (no fumadores en quienes ambos alelos son anormales y que tienen función pulmonar de leve a moderadamente anormal y concentraciones séricas bajas de alfa-1 antitripsina) con alfa-1 antitripsina humana purificada.
Considerar la posibilidad de un trasplante de hígado si se desarrolla insuficiencia hepática.
