La colestasis es la secreción ausente o reducida de bilirrubina, que provoca hiperbilirrubinemia conjugada e ictericia. Hay numerosas causas, que se identifican mediante estudios de laboratorio, gammagrafía hepatobiliar y, en ocasiones, biopsia hepática y cirugía. El tratamiento depende de la causa.
La colestasis ocurre en 1/2500 recién nacidos (1). Se define como bilirrubina directa (conjugada) > 1 mg/dL (> 17,1 micromol/L).
La colestasis nunca es normal y justifica una evaluación.
Referencia general
1. Amendola M, Squires JE. Pediatric Genetic Cholestatic Liver Disease Overview. 2022 Sep 15 [Updated 2023 May 25]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025.
Etiología de la colestasis neonatal
La colestasis (véase también Hiperbilirrubinemia neonatal) puede deberse a trastornos extrahepáticos o intrahepáticos, aunque hay superposición de algunos cuadros.
Causas extrahepáticas de colestasis
El trastorno extrahepático más frecuente es:
Atresia biliar
La atresia biliar es la obstrucción del árbol biliar debida a esclerosis progresiva de la vía biliar extrahepática. En la mayoría de los casos, la atresia biliar se manifiesta varias semanas después del nacimiento, probablemente después de la inflamación y la cicatrización de la vía biliar extrahepática (y, en ocasiones, intrahepática). Rara vez, está presente en recién nacidos prematuros o en recién nacidos en el momento del nacimiento.
El síndrome de las vías biliares espesadas también puede ser una causa de colestasis neonatal extrahepática y es más frecuente en lactantes con fibrosis quística.
Los quistes biliares rara vez se manifiestan como colestasis neonatal; estos quistes son más frecuentes en pacientes con enfermedad renal poliquística recesiva autosómica (1).
Causas de colestasis intrahepática
Las causas intrahepáticas pueden ser infecciosas, aloinmunes, metabólicas/genéticas o tóxicas.
Las infecciones pueden causar colestasis. Las infecciones pueden ser virales (p. ej., virus herpes simple, citomegalovirus, rubéola), bacterianas (p. ej., bacteriemia por grampositivos y gramnegativos, infección urinaria causada por Escherichia coli) o parasitarias (p. ej., toxoplasmosis). La sepsis en recién nacidos que reciben nutrición parenteral también puede causar colestasis.
La enfermedad hepática aloinmune gestacional involucra el pasaje transplacentario de IgG maternal que induce un complejo de ataque a la membrana mediado por complemento que daña el hígado fetal.
Las causas metabólicas incluyen numerosos errores congénitos del metabolismo, tales como galactosemia, tirosinemia, deficiencia de alfa 1-antitripsina, trastornos del metabolismo de los lípidos, trastornos mitocondriales y defectos de la oxidación de ácidos grasos. Los defectos genéticos adicionales comprenden el síndrome de Alagille, la fibrosis quística y el síndrome de disfunción renal-artrogriposis-colestasis. Asimismo, hay una serie de mutaciones genéticas que interfieren con la producción y excreción normal de bilis y producen colestasis; los trastornos resultantes se denominan colestasis intrahepática familiar progresiva.
Las causastóxicas se deben principalmente al uso de nutrición parenteral prolongada en los recién nacidos muy prematuros o lactantes con síndrome de intestino corto. Las nuevas generaciones de emulsiones lipídicas en la nutrición parenteral (p. ej., con aceite de pescado y triglicéridos de cadena mediana) parecen haber disminuido el riesgo de colestasis (2).
El síndrome de hepatitis neonatal idiopática (hepatitis de células gigantes) es una enfermedad inflamatoria del hígado del recién nacido. Su incidencia ha disminuido, y se está convirtiendo en poco frecuente a medida que la mejora de los estudios de diagnóstico permite la identificación de las causas específicas de la colestasis.
Referencias de la etiología
1. Fabris L, Fiorotto R, Spirli C, et al: Pathobiology of inherited biliary diseases: A roadmap to understand acquired liver diseases. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 16(8):497–511, 2019. doi: 10.1038/s41575-019-0156-4
2. Guthrie G, Burrin D: Impact of Parenteral Lipid Emulsion Components on Cholestatic Liver Disease in Neonates. Nutrients 13(2):508, 2021. doi: 10.3390/nu13020508
Fisiopatología de la colestasis neonatal
En la colestasis, el trastorno primario es de la excreción de bilirrubina, lo que determina un exceso de bilirrubina conjugada en el torrente sanguíneo y disminución de las sales biliares en el tubo digestivo. Como consecuencia de la inadecuada cantidad de bilis en el tubo digestivo, hay malabsorción de grasas y vitaminas liposolubles (A, D, E y K), con la consiguiente deficiencia de vitaminas, nutrición insuficiente y retraso de crecimiento.
Síntomas y signos de la colestasis neonatal
Por lo general, la colestasis se manifiesta en las primeras 2 semanas de vida. La orina oscura (que contiene bilirrubina conjugada), las heces acólicas y la hepatomegalia pueden ayudar a distinguir la colestasis de la ictericia fisiológica y otras causas de ictericia neonatal.
Si persiste la colestasis, el prurito crónico es frecuente, al igual que los signos y síntomas de deficiencia de vitaminas liposolubles; la progresión en los gráficos de crecimiento puede mostrar una declinación.
Si el trastorno de base causa fibrosis y cirrosis hepáticas, puede sobrevenir hipertensión portal con la consiguiente distensión abdominal resultante de ascitis, dilatación de las venas abdominales y hemorragia digestiva alta secundaria a várices esofágicas.
Diagnóstico de la colestasis neonatal
Bilirrubina total y directa
Pruebas hepáticas
Pruebas para causas metabólicas, infecciosas y genéticas
Ecografía hepática
Gammagrafía hepatobiliar
En forma ocasional biopsia del hígado (p. ej., labio), colangiografía operatoria
Cualquier lactante que tenga ictericia después de las 2 semanas de vida (después de las 3 semanas si la lactancia materna, el examen físico y la coloración de la orina y las heces son normales) debe ser evaluado para colestasis, incluyendo concentraciones de bilirrubina total y directa (1). Algunos expertos recomiendan que los lactantes amamantados con ictericia no necesitan ser evaluados hasta la edad de 3 semanas. El abordaje inicial debe estar dirigido a diagnosticar enfermedades tratables (p. ej., atresia biliar extrahepática, en la que la intervención quirúrgica temprana mejora el pronóstico a corto plazo).
La colestasis se detecta por el aumento de la bilirrubina total y directa. Las pruebas necesarias para evaluar mejor el hígado son albúmina, bilirrubina sérica fraccionada, enzimas hepáticas, tiempo de protrombina/tiempo de tromboplastina parcial (TP/TTP) y concentración de amoníaco (véase Pruebas para colestasis).
Una vez confirmada la colestasis, se requieren estudios complementarios para determinar la etiología (véase tabla Evaluación diagnóstica para colestasis neonatal) y evidencia de mala absorción (p. ej., concentraciones bajas de las vitaminas liposolubles E, D, K y A o prolongación del TP, que sugiere un nivel bajo de vitamina K).
Evaluación diagnóstica para colestasis neonatal
Etiología | Estudio |
|---|---|
Disfunción hepática | Albúmina, amoníaco, TP/TTP, AST, ALT, GGT, bilirrubina total y directa (véase Pruebas para colestasis) |
Infecciones | Urocultivos, títulos de TORCH, pruebas de detección del VIH y otros hepatítidos (hepatitis A, B y C) |
Endocrinopatía | |
Prueba de cloruro en sudor, revisión de la prueba de detección del recién nacido | |
Cribado neonatal, sustancias reductoras (p. ej., galactosa) en orina (véase diagnóstico de galactosemia) | |
Concentraciones séricas de alfa-1 antitripsina, investigación del fenotipo de alfa-1 antitripsina | |
Errores genéticos de la síntesis de ácidos biliares | Concentraciones de ácidos biliares en suero y orina |
Ácidos orgánicos en orina, amoníaco sérico, electrolitos séricos (véase evaluación de trastornos hereditarios del metabolismo) | |
Enfermedad hepática aloinmune | Revisión de la historia obstétrica materna para muertes fetales y/o lactantes previos con colestasis Alfa fetoproteína, ferritina, perfil lipídico |
ALT = alanina aminotransferasa; AST = aspartato aminotransferasa; GGT = gamma-glutamiltranspeptidasa; tiempo de protrombina/tiempo de tromboplastina parcial; TORCH = toxoplasmosis, otros patógenos, rubéola, citomegalovirus y herpes simple; TSH = tirotropina. | |
La ecografía abdominal es a menudo la primera prueba; no es invasiva y puede evaluar el tamaño del hígado y ciertas anomalías de la vesícula biliar y el colédoco. Sin embargo, no es específica.
También debe realizarse una gammagrafía hepatobiliar con ácido hidroxiiminodiacético (gammagrafía HIDA; también llamada colescintigrafía o gammagrafía hepatobiliar); la excreción de contraste al intestino descarta una atresia biliar, pero puede haber ausencia de excreción en la atresia biliar, la hepatitis neonatal grave y otras causas de colestasis. Los lactantes con colestasis con frecuencia reciben fenobarbital durante 5 días antes de una gammagrafía con HIDA en un intento por mejorar la excreción. En algunos centros pediátricos terciarios, se puede indicar colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) para investigar la anatomía del sistema ductal biliar.
Si no se ha arribado a un diagnóstico, suele realizarse una biopsia hepática en etapas relativamente tempranas, a veces con colangiografía operatoria. Los pacientes con atresia biliar suelen tener agrandamiento de los espacios porta, proliferación de conductos biliares y mayor fibrosis. La hepatitis neonatal se caracteriza por desorganización lobulillar con células gigantes multinucleadas. La enfermedad hepática aloinmune se caracteriza por depósitos de hierro hepáticos elevados.
Referencia del diagnóstico
1. Fawaz R, Baumann U, Ekong U, et al. Guideline for the Evaluation of Cholestatic Jaundice in Infants: Joint Recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017;64(1):154-168. doi:10.1097/MPG.0000000000001334
Tratamiento de la colestasis neonatal
Tratamiento de causas específicas
Suplementos de vitamina A, D, E y K
Triglicéridos de cadena mediana
En ocasiones, ácido ursodesoxicólico
En caso de sospecha de atresia biliar, exploración quirúrgica y a veces portoenterostomía (procedimiento de Kasai)
El tratamiento específico está dirigido a la causa. Si no hay ningún tratamiento específico, se usan medidas sintomáticas que consisten, fundamentalmente, en tratamiento nutricional, incluidos suplementos de vitaminas A, D, E y K (1).
En los lactantes alimentados con leche maternizada, debe utilizarse una rica en triglicéridos de cadena mediana, porque se absorbe mejor cuando hay deficiencia de sales biliares. Se requiere un aporte calórico adecuado; los lactantes pueden necesitar > 130 calorías/kg por día. En lactantes con algo de flujo biliar, el ácido ursodesoxicólico una o 2 veces al día puede aliviar el prurito, mejorar el flujo biliar y potencialmente mejorar la enfermedad hepática.
Los lactantes con una probable atresia biliar requieren exploración quirúrgica con colangiografía intraoperatoria (2). Si se confirma la atresia biliar, debe realizarse una hepatoportoenterostomía (procedimiento de Kasai, anastomosis entre el intestino delgado y el sistema biliar). En condiciones ideales, este procedimiento debe realizarse en los primeros meses de vida. Después de este período, el pronóstico empeora significativamente. Después de la operación, muchos pacientes tienen problemas crónicos significativos, como colestasis persistente, colangitis ascendente recurrente y retraso del crecimiento y del peso (antes denominado retraso del crecimiento). Los antibióticos profilácticos (p. ej., trimetoprima/sulfametoxazol [TMP/SMX]) se prescriben con frecuencia durante un año después de la operación en un intento por prevenir la colangitis ascendente. Aun con tratamiento óptimo, muchos pacientes evolucionan a una cirrosis y finalmente requieren trasplante hepático.
La colestasis causada por nutrición parenteral se resuelve si se interrumpe la nutrición parenteral o, a veces, si se reemplaza la emulsión lipídica antigua por una de nueva generación antes que el lactante desarrolle una enfermedad hepática grave.
Debido a que la enfermedad hepática aloinmune no tiene ningún marcador o prueba definitiva, el tratamiento con inmunoglobulina IV (IVIG) o exanguinotransfusión necesita ser considerado pronto para revertir el daño hepático permanente si no se ha hecho ningún diagnóstico definitivo (3).
Referencias del tratamiento
1. Mouzaki M, Bronsky J, Gupte G, et al. Nutrition Support of Children With Chronic Liver Diseases: A Joint Position Paper of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2019;69(4):498-511. doi:10.1097/MPG.0000000000002443
2. Tam PKH, Wells RG, Tang CSM, et al. Biliary atresia. Nat Rev Dis Primers. 2024;10(1):47. Published 2024 Jul 11. doi:10.1038/s41572-024-00533-x
3. Fischer HS, Staufner C, Sallmon H, et al. Early exchange transfusion to treat neonates with gestational alloimmune liver disease: An 11-year cohort study. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2020;70(4):444–449. doi:10.1097/MPG.0000000000002593
Pronóstico de la colestasis neonatal
El pronóstico de la colestasis secundaria a trastornos específicos (p. ej., enfermedad metabólica) es variable y fluctúa de una evolución totalmente benigna a una enfermedad progresiva que provoca cirrosis.
La atresia biliar es progresiva y, de no mediar tratamiento, causa cirrosis con hipertensión portal varios meses después de nacer, luego insuficiencia hepática y muerte al año de edad.
El síndrome de hepatitis neonatal idiopática suele resolverse lentamente, pero puede haber daño hepático permanente que lleva a la insuficiencia hepática y la muerte.
La hepatopatía aloinmunitaria gestacional tiene mal pronóstico sin intervención temprana.
Conceptos clave
Existen numerosas causas hereditarias y adquiridas de colestasis neonatal, lo que resulta en el fracaso de la excreción de bilirrubina y por lo tanto el exceso de bilirrubina conjugada.
La colestasis neonatal normalmente se observa en las primeras 2 semanas de vida; los lactantes están ictéricos y con frecuencia tienen orina oscura, heces acólicas y hepatomegalia.
Comenzar con pruebas hepáticas de laboratorio, ecografía, gammagrafía hepatobiliar y pruebas para causas específicas, incluyendo en ocasiones biopsia hepática.
Tratar la causa específica y dar cuidados de sostén, que incluyen la administración de suplementos de vitaminas liposolubles y, para lactantes alimentados con fórmula, una fórmula rica en triglicéridos de cadena media que contenga suficientes calorías.
