La trombocitemia esencial es una neoplasia mieloproliferativa que se caracteriza por aumento del recuento de plaquetas, hiperplasia megacariocítica y una tendencia hemorrágica o vasoespástica microvascular. Los signos y los síntomas pueden incluir cefalea (migraña ocular), parestesias, hemorragia, eritromelalgia o isquemia digital. El diagnóstico se basa en un recuento de plaquetas aislado > 450 plaquetas/mcL (> 450.000 × 109/L), masa eritrocítica normal o hematocrito normal en presencia de depósitos adecuados de hierro y ausencia de mielofibrosis, cromosoma Filadelfia (o reordenamiento BCR-ABL) o trastornos reactivos que causa trombocitosis. No se requiere tratamiento en la mayoría de los pacientes asintomáticos. La presencia de trombocitosis extrema (recuento de plaquetas> 1.000.000 de plaquetas/mcL [> 1.000 × 109/L]) puede aumentar el riesgo de hemorragia, que no suele ser espontánea. No se observó una correlación entre el recuento de plaquetas y el riesgo de trombosis macrovascular.
(Véase también Generalidades sobre las neoplasias mieloproliferativas).
Etiología de la trombocitemia esencial
La trombocitemia esencial es un trastorno clonal de células madre hematopoyéticas que causa un aumento en la producción de plaquetas. La trombocitemia esencial suele aparecer después de los 50 años, con mayor incidencia entre las mujeres.
Una mutación en la enzima Janus cinasa 2 (JAK2), JAK2V617F, está presente en aproximadamente el 50% de los pacientes; JAK2 es un miembro de la familia de enzimas tirosina cinasa y está involucrada en la transducción de señales para eritropoyetina, trombopoyetina y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).
Otros pacientes tienen mutaciones en el exón 9 del gen (CALR) de la calreticulina. Las mutaciones de CALR suelen ser de 2 tipos, 1 y 2. Los pacientes con mutaciones de CALR tienden a tener recuentos de plaquetas más altos que los pacientes con mutaciones de JAK2 (1).
Algunos pacientes tienen una mutación adquirida en el gen somático del receptor de trombopoyetina (MPL).
Referencia de la etiología
1. Bellani V, Mora B, Iurlo A, Passamonti F. CALR-mutated myeloproliferative neoplasms. Leuk Lymphoma. 2025;66(7):1198-1210. doi:10.1080/10428194.2025.2465551
Fisiopatología de la trombocitemia esencial
La trombocitemia puede llevar a:
Oclusiones microvasculares
Trombosis de grandes vasos
Hemorragia
Las oclusiones microvasculares a menudo involucran vasos pequeños de las partes distales de los miembros (que causan eritromelalgia), el ojo (que causa migraña ocular) o el sistema nervioso central (que causa un ataque isquémico transitorio). No todos los pacientes experimentan síntomas microvasculares, incluso cuando el recuento de plaquetas es alto.
No está claro si el riesgo de trombosis de grandes vasos que causa trombosis venosa profunda o embolia pulmonar aumenta en la trombocitemia esencial, sobre todo porque las plaquetas están involucradas principalmente en la trombosis arterial y no hay correlación entre el recuento de plaquetas y la trombosis de los grandes vasos. La trombosis de grandes vasos es más probable en pacientes con policitemia vera no diagnosticada y estos pacientes, en particular las mujeres, pueden haber recibido un diagnóstico erróneo de trombocitemia esencial.
La hemorragia es más probable en caso de trombocitosis extrema (es decir, aproximadamente 1.000.000 de plaquetas/mcL [1000 × 109/L]); debido a una deficiencia adquirida del factor de Von Willebrand causada por la absorción y la proteólisis de los multímeros de von de Willebrand de alto peso molecular por parte de las plaquetas, lo que ocasiona un síndrome de von Willebrand de tipo 2 adquirido.
Signos y síntomas de la trombocitemia esencial
Los síntomas frecuentes son:
Hematomas y sangrado
Cefalea (especialmente migraña ocular)
Parestesias de las manos y los pies (que se manifiestan como eritromelalgia)
Déficits neurológicos
Por lo general, la hemorragia es leve, rara vez espontánea, y se manifiesta con epistaxis, predisposición a hematomas o hemorragia digestiva. Sin embargo, puede ocurrir una hemorragia grave en un pequeño porcentaje de los pacientes con trombocitosis extrema.
Puede aparecer eritromelalgia (dolor urente en las manos y los pies con calor, eritema y, a veces, isquemia digital con úlceras).
Los eventos trombóticos pueden ser arteriales o venosos. Los ataques isquémicos transitorios pueden causar déficits neurológicos dependiendo de la parte del cerebro afectada.
El bazo puede ser palpable, pero la esplenomegalia significativa es inusual. La esplenomegalia significativa debe sugerir otra neoplasia mieloproliferativa o una causa de esplenomegalia que no está directamente relacionada con la elevación del recuento de plaquetas.
Diagnóstico de la trombocitemia esencial
Hemograma completo y frotis de sangre periférica
Exclusión de causas de trombocitosis secundaria y otras neoplasias mieloproliferativas
Estudios citogenéticos
Mutación de JAK2 y ensayos BCR-APL y, si son negativos, análisis de mutaciones en CALR o MPL
Rara vez, aspiración y biopsia de médula ósea
La trombocitemia esencial es un diagnóstico de exclusión y hay que considerarla en pacientes en quienes se descartan causas reactivas comunes de trombocitosis y otras neoplasias mieloproliferativas como la leucemia mieloide crónica (LMC).
Si se sospecha una trombocitemia esencial, deben realizarse recuentos sanguíneos completos (hemograma completo), frotis de sangre periférica y estudios del hierro (debido a que la deficiencia de hierro puede causar trombocitosis).
En la trombocitemia esencial, el recuento de plaquetas es > 450.000 plaquetas/mcL (> 450 × 109/L), pero puede ser >1.000.000 plaquetas/mcL (> 1000 × 109/L). El recuento plaquetario generalmente disminuye durante el embarazo.
El diagnóstico es sugerido por el hematocrito normal, el recuento de leucocitos, el volumen corpuscular medio (VCM) y los niveles de hierro, así como por la ausencia de traslocación BCR-ABL.
El frotis periférico puede mostrar plaquetas gigantes y fragmentos de megacariocitos.
Algunos síndromes mielodisplásicos (p. ej. anemia refractaria con sideroblastos en anillo y trombocitosis [RARS-T, ahora llamada neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa con mutación SF3B1 y trombocitosis] y síndrome de deleción 5q) (1) pueden presentarse con un recuento elevado de plaquetas. Si se identifican citopenias, debería considerarse un síndrome mielodisplásico.
Se deben realizar estudios genéticos, incluyendo un ensayo cuantitativo de JAK2 V617F (por secuenciación de próxima generación [NGS] o reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa [PCR]), junto con un ensayo de BCR-ABL para excluir leucemia mieloide crónica (LMC, que puede manifestarse solo con trombocitosis). Si los análisis JAK2 V617F y BCR-ABL son negativos, deben realizarse ensayos de mutación de CALR y MPL. Algunos pacientes resultan negativos para las tres mutaciones; muchos tienen variantes raras de las mutaciones impulsoras de neoplasias mieloproliferativas y otros tienen mutaciones de MPL o JAK2 en la línea germinal. Rara vez los pacientes no tienen mutaciones de los genes JAK2 V617F, CALR, o MPL (llamados triple negativos).
El análisis de mutaciones siempre debe ser cuantitativo porque la carga del alelo del gen conductor en la trombocitemia esencial positiva para JAK2 V617F, no supera el 50%. Una carga cuantitativa de alelos > 50% sugiere policitemia vera o mielofibrosis primaria. Sin embargo, una carga cuantitativa de alelos < 50% no excluye definitivamente la policitemia vera o la mielofibrosis primaria porque estos trastornos pueden presentarse solo con trombocitosis, y en la policitemia vera (sobre todo en pacientes de sexo femenino), la expansión del volumen plasmático puede enmascarar la presencia de una masa de glóbulos rojos expandida. Además, en alrededor del 25% de los pacientes (principalmente mujeres) con lo que inicialmente parece ser una trombocitemia esencial, la transformación a policitemia vera franca se produce con el tiempo (alrededor de 12 años), lo que conduce a un aumento del hematocrito y de la carga de alelos JAK2V617F.
Las directrices de la Organización Mundial de la Salud han sugerido que para el diagnóstico de trombocitenia esencial se requiere una biopsia de médula ósea que muestre un mayor número de megacariocitos maduros aumentados de tamaño, pero este criterio nunca ha sido validado en ensayos prospectivos y un examen de médula ósea no distingue una trombocitemia esencial de una policitemia vera (2, 3).
Referencias del diagnóstico
1. Khoury JD, Solary E, Abla O, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia. 2022;36(7):1703-1719. doi:10.1038/s41375-022-01613-1
2. Barbui T, Thiele J, Gisslinger H, et al. The 2016 WHO classification and diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms: document summary and in-depth discussion. Blood Cancer J. 2018;8(2):15. doi:10.1038/s41408-018-0054
3. Pasquer H, Kiladjian JJ, Benajiba L. Current myeloproliferative neoplasm scoring systems for clinical practice. Blood. 2025;145(3):257-276. doi.org/10.1182/blood.2024025459
Tratamiento de la trombocitemia esencial
Aspirina para la mayoría de los pacientes
Medicamentos que disminuyen las plaquetas (p. ej. peginterferón, anagrelida) para pacientes de alto riesgo
Rara vez, plaquetoféresis
Rara vez, agentes citotóxicos como la hidroxiurea, cuando está indicado
Pocas veces trasplante de células madre
Los objetivos principales del tratamiento para los pacientes con trombocitemia esencial son el alivio de los síntomas vasomotores y la prevención de las complicaciones trombóticas y hemorrágicas. Ninguna terapia disponible previene de manera fiable la progresión a mielofibrosis o leucemia aguda, pero estas complicaciones a menudo ocurren muchos años después del diagnóstico original y, por lo tanto, los pacientes con trombocitemia esencial necesitan ser monitoreados. El abordaje terapéutico se basa en la presencia de síntomas y factores de riesgo para complicaciones trombóticas.
La estratificación del riesgo de trombosis se basa en la edad, antecedentes de trombosis y el estado de la mutación JAK2, e incluye 4 categorías de riesgo (1):
Riesgo muy bajo (edad ≤ 60 años, sin antecedente de trombosis, JAK2 de tipo salvaje)
Riesgo bajo (edad ≤ 60 años, sin antecedente de trombosis, variante del gen JAK2)
Riesgo intermedio (edad > 60 años, sin antecedente de trombosis, JAK2 de tipo salvaje)
Riesgo alto (historia de trombosis o edad > 60 años con variante del gen JAK2)
Para los pacientes asintomáticos y con riesgo muy bajo de trombosis, la observación suele ser apropiada, pero algunos médicos recomiendan aspirina si el riesgo de sangrado es bajo.
Aspirina en dosis baja
En pacientes con síntomas vasomotores en cualquier categoría de riesgo, la administración de aspirina en dosis bajas debe considerarse la piedra angular del tratamiento. La aspirina en dosis de 81 mg por vía oral una vez al día suele ser suficiente para los síntomas vasomotores leves (p. ej., cefalea, isquemia digital leve, eritromelalgia) en pacientes de bajo riesgo (sin enfermedad cardiovascular o consumo de tabaco) que no tienen una mutación de JAK2, pero se puede usar una dosis más alta si es necesario. La migraña grave puede requerir un control de la reducción del recuento de plaquetas.
La utilidad de la aspirina durante el embarazo no está probada y puede provocar hemorragias en pacientes con trombocitemia esencial y mutación en CALR. Se cree que las mujeres con trombocitemia esencial tienen una mayor incidencia de aborto temprano (en el primer trimestre).
Los pacientes asintomáticos que consumen tabaco o tienen enfermedad cardiovascular o factores de riesgo cardiovasculares también se tratan con aspirina. Sin embargo, el uso de aspirina para la profilaxis cardiovascular en ausencia de enfermedad cardiovascular o factores de riesgo en pacientes > 65 años se asocia con una incidencia inaceptable de efectos adversos, en particular hemorragia digestiva. No hay pruebas de que los pacientes > 65 años sin síntomas se beneficien de la terapia con aspirina (ácido acetilsalicílico).
Medicamentos para disminuir las plaquetas
Como el pronóstico suele ser bueno y no existe correlación entre el grado de trombocitosis y de trombosis, no deben indicarse fármacos potencialmente tóxicos que reduzcan el recuento de plaquetas solo para normalizar el recuento plaquetario en pacientes asintomáticos. Por lo general, las indicaciones consensuadas para la terapia de reducción del recuento plaquetario incluyen:
Edad > 60 años con una mutación en JAK2
Antecedentes de trombosis
Síntomas microvasculares (no controlados con aspirina) como cefalea
Factores de riesgo cardiovascular (p. ej. hipertensión, diabetes, hiperlipidemia, tabaquismo)
Sangrado significativo
Necesidad de un procedimiento quirúrgico en pacientes con trombocitosis extrema y baja actividad de cofactor de ristocetina
Sin embargo, no hay datos que prueben que el tratamiento citotóxico para reducir el recuento de plaquetas reduzca el riesgo trombótico o mejore la supervivencia.
Los medicamentos utilizados para reducir el recuento de plaquetas son anagrelida, peginterferón alfa-2a, peginterferón alfa-2b e hidroxiurea cuando esté indicado. En la trombocitemia esencial con mutación de CALR, se están investigando anticuerpos contra la mutación como objetivo para la inmunoterapia (2, 3).
La hidroxiurea, antiguamente considerada el medicamento de elección para la terapia de la trombocitemia esencial, puede ser mielotóxica cuando se usa a largo plazo.
La hidroxiurea solo debe ser prescrita por especialistas familiarizados con su uso y control y nunca para uso a largo plazo. Los pacientes se controlan con un hemograma semanal. Si el recuento de leucocitos desciende a < 4000 células/mcL (< 4 × 109/L), se suspende la hidroxiurea y se reinstituye al 50% de la dosis cuando el valor se normaliza. Cuando se alcanza el estado de equilibrio, el intervalo entre los hemogramas se prolonga a 2 semanas y, después, a 4 semanas. El objetivo es aliviar los síntomas, no es lograr la normalización del recuento de plaquetas. La retirada demasiado rápida de la hidroxiurea puede provocar un rebote rápido a niveles plaquetarios muy elevados y ciclo plaquetario.
Como la anagrelida y la hidroxiurea atraviesan la placenta, no están indicadas durante el embarazo; el interferón alfa-2a pegilado y el interferón alfa-2b pegilado pueden administrarse a embarazadas cuando sea necesario.
La anagrelida debe usarse con precaución en pacientes mayores debido a sus efectos sobre el sistema cardiovascular (p. ej., palpitaciones, arritmias) y los riñones (p. ej., retención de líquidos, insuficiencia renal).
El peginterferón alfa-2a y el alfa-2b son eficaces en la trombocitemia esencial para reducir la carga alélica de la mutación conductora y para aliviar los síntomas. El interferón es la terapia más segura para la migraña cuando los fármacos específicos para la migraña no son eficaces.
Los inhibidores de JAK2, como ruxolitinib, pueden ser eficaces, pero se necesitan más datos (4). Un ensayo aleatorizado encontró que el ruxolitinib no fue superior a la terapia convencional para lograr una respuesta hematológica, reducir eventos trombóticos o hemorrágicos, o prevenir la progresión de la enfermedad (5). Sin embargo, algunas limitaciones del estudio incluyeron el uso de dosis prohibitivamente altas de ruxolitinib en pacientes con trombocitemia esencial parcialmente tratada.
Se ha recurrido a la eliminación de las plaquetas (plaquetoféresis) en casos raros de hemorragia grave o trombosis recurrente o antes de cirugía de urgencia para reducir de inmediato el recuento de plaquetas. Sin embargo, la plaquetoféresis rara vez es necesaria. Sus efectos son transitorios, con un rápido rebote en el recuento de plaquetas. La hdroxiurea o la anagrelida no proporcionan un efecto inmediato, pero se deben iniciar al mismo tiempo que la plaquetoféresis.
Otras intervenciones
El trasplante de células madre alogénico rara vez se usa en la trombocitemia esencial, pero puede ser eficaz si hay transformación a leucemia aguda o desarrollo de mielofibrosis secundaria.
El ácido aminocaproico o el ácido tranexámico es eficaz para controlar la hemorragia debido al síndrome de von Willebrand adquirido durante procedimientos menores, como el trabajo dental. Los procedimientos principales pueden requerir la reducción de los recuentos de plaquetas. La función plaquetaria puede evaluarse midiendo la actividad del cofactor de ristocetina.
Referencias del tratamiento
1. Tefferi A, Barbui T. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2021 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol. 2020;95(12):1599-1613. doi:10.1002/ajh.26008
2. Cimen Bozkus C, Roudko V, Finnigan JP, et al. Immune Checkpoint Blockade Enhances Shared Neoantigen-Induced T-cell Immunity Directed against Mutated Calreticulin in Myeloproliferative Neoplasms. Cancer Discov. 2019;9(9):1192-1207. doi:10.1158/2159-8290.CD-18-1356
3. Faiz M, Riedemann M, Jutzi JS, et al. Mutant Calreticulin in MPN: Mechanistic Insights and Therapeutic Implications. Curr Hematol Malig Rep. 2025;20(1):4. Published 2025 Jan 8. doi:10.1007/s11899-024-00749-4
4. Ferrer-Marín F, Hernández-Boluda JC, Alvarez-Larrán A. Essential thrombocythaemia: A contemporary approach with new drugs on the horizon. Br J Haematol. 2024;204(5):1605-1616. doi:10.1111/bjh.19403
5. Harrison CN, Mead AJ, Panchal A, et al. Ruxolitinib vs best available therapy for ET intolerant or resistant to hydroxycarbamide. Blood. 2017;130(17):1889-1897. doi:10.1182/blood-2017-05-785790
Pronóstico de la trombocitemia esencial
La expectativa de vida puede ser normal. Aunque los síntomas son comunes, el curso de la enfermedad suele ser benigno, sobre todo en las mujeres (1).
Las complicaciones trombóticas arteriales graves son raras, pero pueden ser potencialmente fatales. Se observa transformación leucémica en < 2% de los pacientes, pero puede aumentar tras la exposición a tratamiento citotóxico, incluso hidroxiurea.
Algunos pacientes desarrollan mielofibrosis secundaria, especialmente hombres con mutaciones JAK2V617F o CALR tipo 1.
Los pacientes con trombocitemia esencial que resultan negativos para las 3 mutaciones (JAK2 V617F, CALR, MPL) son raros y generalmente tienen un buen pronóstico.
Referencia del pronóstico
1. Tefferi A, Gangat N, Loscocco GG, et al. Essential Thrombocythemia: A Review. JAMA. 2025;333(8):701-714. doi:10.1001/jama.2024.25349
Conceptos clave
La trombocitemia esencial es una anormalidad clonal de una célula madre hematopoyética multipotente que conduce a un aumento de la producción de plaquetas.
Los pacientes presentan un riesgo elevado de trombosis microvascular y hemorragia.
La trombocitemia esencial es un diagnóstico de exclusión; en particular, deben descartarse otras neoplasias mieloproliferativas y trombocitosis reactiva (secundaria).
Los pacientes sin síntomas no requieren tratamiento. La aspirina generalmente es efectiva para eventos microvasculares (migraña ocular, eritromelalgia y ataques isquémicos transitorios).
Los pacientes con trombocitosis extrema puede necesitar un tratamiento más agresivo para controlar el recuento de plaquetas; tales medidas incluyen peginterferón alfa-2a; peginterferón alfa-2b; hidroxiurea; anagrelida; ruxolitinib; o raramente, plaquetoféresis.
