La hemoglobinuria paroxística nocturna es un trastorno raro caracterizado por hemólisis intravascular con hemoglobinuria. La leucopenia, la trombocitopenia, las trombosis arteriales y venosas, y las crisis episódicas son frecuentes. El diagnóstico requiere citometría de flujo. El tratamiento consiste en inhibidores del complemento o trasplante de médula ósea en el contexto de otro síndrome de insuficiencia medular, generalmente anemia aplásica.
La mediana de edad de inicio de la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) se sitúa en la treintena, pero puede presentarse a cualquier edad (1). Afecta casi por igual a ambos sexos. A pesar de lo que su nombre indica, la hemólisis ocurre durante todo el día, no solo por la noche, y solo aproximadamente el 30 % de los pacientes tiene hemoglobinuria manifiesta.
Referencia general
1. de Latour RP, Mary JY, Salanoubat C, et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: natural history of disease subcategories. Blood. 2008;112(8):3099-3106. doi:10.1182/blood-2008-01-133918
Etiología de la hemoglobinuria paroxística nocturna
La hemoglobinuria paroxística nocturna es un trastorno clonal causado por una mutación adquirida en el gen PIGA de las células madre hematopoyéticas. PIGA, ubicado en el cromosoma X, codifica una proteína que es integral para la formación del ancla de glucosilfosfatidilinositol (GPI) para proteínas de membrana. Las mutaciones en el gen PIGA dan como resultado la pérdida de todas las proteínas ancladas a GPI, incluyendo CD55 y CD59, una importante proteína reguladora del complemento, en la superficie de las células sanguíneas. Como consecuencia, las células son susceptibles a la activación del complemento, lo que conduce a la hemólisis intravascular continua de los eritrocitos.
Fisiopatología de la hemoglobinuria paroxística nocturna
Puede producirse trombosis arterial y venosa, y es común la trombosis en sitios inusuales, como la vena porta y los senos venosos cerebrales. La trombosis es el resultado de una mayor activación del complemento.
La pérdida urinaria prolongada de hemoglobina puede provocar deficiencia de hierro.
La hemoglobinuria paroxística nocturna se asocia con disfunción de la médula ósea, probablemente debido a un ataque inmunológico contra las células madre hematopoyéticas, que a menudo conduce a leucopenia y trombocitopenia. Aproximadamente el 50% de los pacientes con anemia aplásica, un trastorno de insuficiencia de la médula ósea autoinmunitario, poseen un clon de hemoglobinuria paroxística nocturna detectable (1).
Referencia de la fisiopatología
1. Babushok DV. When does a PNH clone have clinical significance? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2021;2021(1):143-152. doi:10.1182/hematology.2021000245
Síntomas y signos de la hemoglobinuria paroxística nocturna
Las crisis suelen producirse en presencia de un "desencadenante", como infecciones, transfusión, uso de hierro, vacunas o menstruación. Puede haber dolor abdominal, torácico y lumbar, y síntomas de anemia grave.
Las manifestaciones de la trombosis vascular dependen del vaso afectado y pueden causar síntomas como dolor abdominal o cefalea, además del edema de la pierna o el brazo.
Diagnóstico de la hemoglobinuria paroxística nocturna
Citometría de flujo
Se sospecha hemoglobinuria paroxística nocturna en pacientes con síntomas típicos de anemia (p. ej., palidez, fatiga, mareos) o anemia normocítica sin causa reconocida con hemólisis intravascular, en particular si hay leucopenia o trombocitopenia y/o eventos trombóticos.
El diagnóstico de hemoglobinuria paroxística nocturna se establece con citometría de flujo, que se usa para determinar la ausencia de proteínas específicas de la superficie de los eritrocitos o los leucocitos (CD59, CD55 y proaerolisina marcada con fluoresceína [FLAER por sus siglas en inglés] en leucocitos) en la sangre periférica. La citometría de flujo es muy sensible y específica.
El examen de médula ósea no es necesario, pero si se realiza para descartar otros trastornos, suele mostrar una hipoplasia eritroide.
La hemoglobinuria macroscópica es frecuente durante las crisis, y la orina puede va a contener hemosiderina en forma continua.
Aproximadamente un tercio de los pacientes con clones de hemoglobinuria paroxística nocturna tienen hemoglobinuria paroxística nocturna clásica con características de hemólisis y riesgo trombótico (1). Los clones de hemoglobinuria paroxística nocturna suelen aparecer en pacientes con insuficiencia de la médula ósea (anemia aplásica adquirida) que no tienen síntomas relacionados con la HPN. Estos pacientes tienen típicamente clones más pequeños (< 30%) de HPN subclínica y no se benefician con inhibidores del complemento; en cambio, el tratamiento definitivo se dirige a la anemia aplásica. Sin embargo, la HPN clásica puede evolucionar de anemia aplásica, y los pacientes con anemia aplásica deben ser evaluados anualmente para detectar la presencia de un clon de hemoglobinuria paroxística nocturna. Por el contrario, los pacientes que presentan hemoglobinuria paroxística nocturna clásica pueden experimentar insuficiencia progresiva de la médula ósea y, en última instancia, requieren tratamiento para la anemia aplásica con inmunosupresión o trasplante de médula ósea.
Referencia del diagnóstico
1. Babushok DV. When does a PNH clone have clinical significance? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2021;2021(1):143-152. doi:10.1182/hematology.2021000245
Tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna
Inhibidores del complemento
Medidas sintomáticas
Los pacientes con clones pequeños (es decir, < 30% por citometría de flujo) que en gran medida son asintomáticos por lo general no necesitan tratamiento. Las indicaciones para el tratamiento incluyen:
Anemia sintomática o necesidad de transfusión
Trombosis
La inhibición del complemento reduce los requerimientos de transfusión, el riesgo de tromboembolia y los síntomas y mejora la calidad de vida.
A menudo se utilizan anticuerpos monoclonales que se unen a C5 y actúan como inhibidores terminales del complemento (p. ej., eculizumab, ravulizumab). En un ensayo clínico, eculizumab redujo la hemólisis intravascular y fue un tratamiento eficaz para la hemoglobinuria paroxística nocturna (1). Se informan hallazgos similares para el producto de vida media más larga, ravulizumab, que se usa con mayor frecuencia debido a la menor frecuencia de infusiones y un mejor perfil farmacocinético (2).
Los inhibidores proximales del complemento pegcetacoplan (inhibidor de C3, administrado por infusión subcutánea) e iptacopan (inhibidor oral del factor B, administrado por vía oral) bloquean la hemólisis a través de la vía alternativa. Los inhibidores proximales del complemento tienen el potencial de bloquear tanto la hemólisis intravascular como la extravascular, que se produce como consecuencia de la inhibición de C5 (3, 4). Danicopan, un inhibidor oral del factor D, en combinación con un inhibidor de C5, está disponible como inhibición doble del complemento para pacientes con hemólisis extravascular sintomática que solo están tomando inhibidores de C5 (5). Tanto la inhibición terminal como la proximal del complemento aumentan el riesgo de infección por Neisseria meningitidis, por lo que los pacientes deben recibir la vacuna antimeningocócica al menos 14 días antes de comenzar la terapia o iniciar un tratamiento antibiótico profiláctico (6).
Si la inhibición del complemento no está disponible, los glucocorticoides pueden aumentar la hemoglobina y reducir la hemólisis en algunos pacientes, pero no hay evidencia que lo avale y, en general, tienen un papel limitado en el manejo de la HPN. Debido a los efectos adversos de su uso prolongado, debe evitarse el tratamiento a largo plazo con glucocorticoides. La inhibición del complemento no trata la insuficiencia concomitante de la médula ósea.
Las medidas de sostén incluyen suplementos orales de hierro y ácido fólico, y a veces, transfusiones.
Por lo general, las transfusiones se reservan para las crisis o la anemia sintomática. Se administra tratamiento anticoagulante para la trombosis aguda, pero puede no ser necesario a largo plazo una vez que se inicia la terapia con inhibidores del complemento (7, 8).
Referencias del tratamiento
1. Hillmen P, Young NS, Schubert J, et al. The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med. 2006;355(12):1233-1243. doi:10.1056/NEJMoa061648
2. Brodsky RA, Peffault de Latour R, Rottinghaus ST, et al. Characterization of breakthrough hemolysis events observed in the phase 3 randomized studies of ravulizumab versus eculizumab in adults with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Haematologica. 2021;106(1):230-237. doi:10.3324/haematol.2019.236877
3. Hillmen P, Szer J, Weitz I, et al. Pegcetacoplan versus Eculizumab in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. N Engl J Med. 2021;384(11):1028-1037. doi:10.1056/NEJMoa2029073
4. Peffault de Latour R, Röth A, Kulasekararaj AG, et al. Oral Iptacopan Monotherapy in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. N Engl J Med. 2024;390(11):994-1008. doi:10.1056/NEJMoa2308695
5. Lee JW, Griffin M, Kim JS, et al. Addition of danicopan to ravulizumab or eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and clinically significant extravascular haemolysis (ALPHA): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2023;10(12):e955-e965. doi:10.1016/S2352-3026(23)00315-0
6. Socié G, Caby-Tosi MP, Marantz JL, et al. Eculizumab in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and atypical haemolytic uraemic syndrome: 10-year pharmacovigilance analysis. Br J Haematol. 2019;185(2):297-310. doi:10.1111/bjh.15790
7. Gerber GF, DeZern AE, Chaturvedi S, Brodsky RA. A 15-year, single institution experience of anticoagulation management in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria patients on terminal complement inhibition with history of thromboembolism. Am J Hematol. 2022;97(2):E59-E62. doi:10.1002/ajh.26414
8. Gurnari C, Awada H, Pagliuca S, et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria-related thrombosis in the era of novel therapies: a 2043-patient-year analysis. Blood. 2024;144(2):145-155. doi:10.1182/blood.2024023988
Conceptos clave
La hemoglobinuria paroxística nocturna puede causar hemólisis en cualquier momento del día, no solo de noche.
Las características clínicas comunes incluyen hemoglobinuria, pancitopenia y trombosis arteriales y, con mayor frecuencia, venosas.
Las trombosis venosas se producen en lugares inusuales (p. ej., en las venas hepáticas o en los senos venosos cerebrales).
Trate con inhibidores del complemento a los pacientes sintomáticos o a aquellos con trombosis.
