La deficiencia de 21-hidroxilasa (CYP21A2) causa conversión defectuosa de precursores suprarrenales a cortisol y, en algunos casos, a aldosterona, lo que provoca a veces, hiponatremia e hiperpotasemia graves. Los precursores de hormonas acumulados se desvían en la producción de andrógenos, y provocan virilización. El diagnóstico se realiza por determinación de cortisol, sus precursores y andrógenos suprarrenales, en ocasiones tras la administración de ACTH (corticotropina o adrenocorticotropic hormone). El tratamiento consiste en glucocorticoides más, si es necesario, un mineralocorticoide, y en algunas recién nacidas con genitales ambiguos, reconstrucción quirúrgica.
La deficiencia de 21-hidroxilasa causa el 90% de los casos de hiperplasia suprarrenal congénita. La incidencia varía de 1/10.000 a 1/15.000 nacidos vivos. La gravedad de la enfermedad depende de la mutación CYP21A2 específica y el grado de deficiencia de la enzima. La deficiencia bloquea completa o parcialmente la conversión de 17-hidroxiprogesterona a 11-desoxicortisol, un precursor de cortisol, y la conversión de la progesterona a deoxicorticosterone, un precursor de la aldosterona. Debido a que la síntesis de cortisol está disminuida, los niveles de ACTH (corticotropina o adrenocorticotropic hormone) aumentan, lo que estimula la corteza adrenal y causa acumulación de precursores de cortisol (p. ej., 17-hidroxiprogesterona) y la producción excesiva del andrógeno suprarrenal dehidroepiandrosterona (DHEA) y androstenediona. La deficiencia de aldosterona puede conducir a pérdida de sal, hiponatremia e hiperpotasemia (1, 2).
Síntesis de las hormonas suprarrenales
*Enzimas estimuladas por la hormona adrenocorticotrópica (ACTH). |
11β = 11β-hidroxilasa (P-450c11); 17alfa = 17alfa-hidroxilasa (P-450c17); 17,20 = 17,20 liasa (P-450c17); 18 = aldosterona sintetasa (P-450aldo); 21 = 21-hidroxilasa (P-450c21); DHEA = dehidroepiandrosterona; DHEAS = sulfato de DHEA; 3β-HSD = 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3β2-HSD); 17β-HSD = 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17β-HSD); SCC = escisión de la cadena lateral (P-450scc); SL = sulfotransferasa (SULT1A1, SULT1E1). |
Deficiencia clásica de 21-hidroxilasa
La deficiencia clásica de 21-hidroxilasa puede dividirse en 2 formas:
Con pérdida de sal
Virilizante simple
En ambas formas, los niveles de andrógenos suprarrenales están elevados, lo que provoca la virilización.
La forma con pérdida de sal es la más grave y representa el 70% de los casos clásicos de deficiencia de 21-hidroxilasa; hay deficiencia completa de la actividad de la enzima que conduce a niveles muy bajos de cortisol y aldosterona. Debido a que se secreta una aldosterona mínima, se pierde sal, lo que lleva a la hiponatremia, hiperpotasemia, y aumento de la actividad de la renina plasmática.
En la forma virilizante simple, la síntesis de cortisol se deteriora, lo que lleva a un aumento de la actividad de los andrógenos, pero existe una actividad suficiente de la enzima para mantener la producción de aldosterona normal o sólo ligeramente disminuida.
Deficiencia no clásica de 21-hidroxilasa
La deficiencia no clásica de 21-hidroxilasa, es más frecuente que la deficiencia clásica de 21-hidroxilasa. La incidencia varía de 1/1.000 a 1/2.000 nacidos vivos en la población blanca (0,1 a 0,2%) a 1 a 2% en ciertos grupos étnicos (p. ej., judíos ashkenazi). La deficiencia no clásica de 21-hidroxilasa provoca una forma menos grave de la enfermedad en la que hay 20 a 50% de la actividad de 21-hidroxilasa (en comparación con la actividad de 0 a 5% en la deficiencia clásica de 21-hidroxilasa). La pérdida de sal está ausente debido a que los niveles de aldosterona y cortisol son normales; sin embargo, los niveles de andrógenos suprarrenales son un poco elevados, lo que resulta en exceso leve de andrógenos en la niñez o en la edad adulta.
Referencias generales
1. Witchel SF: Congenital adrenal hyperplasia. J Pediatr Adolesc Gynecol 30(5):520–534, 2017. doi: 10.1016/j.jpag.2017.04.001
2. El-Maouche D, Arlt W, Merke DP: Congenital adrenal hyperplasia. Lancet 390(10108):2194–2210, 2017. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31431-9
Signos y síntomas
La forma perdedora de sal causa hiponatremia (a veces grave), hiperpotasemia e hipotensión, así como virilización. Si no es diagnosticada y tratada, esta forma puede provocar una crisis suprarrenal potencialmente fatal, con vómitos, diarrea, hipoglucemia, hipovolemia y shock.
Con cualquiera de las formas de la deficiencia clásica de 21-hidroxilasa, las recién nacidas tienen genitales externos ambiguos, con hipertrofia del clítoris, fusión de los labios mayores y seno urogenital en lugar de aberturas uretral y vaginal separadas. Los lactantes varones típicamente tienen desarrollo genital normal, lo que puede retrasar el diagnóstico de la forma con pérdida de sal; los varones afectados a menudo se identifican sólo a través del cribado neonatal de rutina. A menos que sean detectados por cribado neonatal, los varones con la forma virilizante simple no se pueden diagnosticar durante varios años, cuando se desarrollan signos de exceso de andrógenos. Los signos del exceso de andrógenos pueden incluir la aparición precoz de vello púbico y el aumento de la velocidad de crecimiento en ambos sexos, hipertrofia de clítoris en las niñas y crecimiento del pene y cambio de la voz más precoces en los varones.
Los niños con deficiencia no clásica de 21-hidroxilasa no tienen síntomas al nacer y por lo general no se presentan hasta la infancia o la adolescencia. Las mujeres afectadas pueden tener un desarrollo temprano del vello púbico, una edad ósea avanzada, hirsutismo, oligomenorrea o acné; estos síntomas pueden parecerse a las manifestaciones del síndrome de ovario poliquístico. Los varones afectados pueden tener el desarrollo temprano del vello púbico, una aceleración del crecimiento y una edad ósea avanzada.
En las niñas afectadas, en especial aquellas con la forma perdedora de sal, puede haber alteración de la función reproductora cuando llegan a la adultez; pueden presentar fusión de los labios y ciclos anovulatorios o amenorrea. Algunos varones con la forma perdedora de sal son fértiles en la adultez, pero otros pueden desarrollar tumores de restos suprarrenales testiculares (masas intratesticulares benignas compuestas por tejido suprarrenal que se hipertrofia bajo la estimulación crónica con ACTH), disfunción de las células de Leydig, disminución de la testosterona y alteración de la espermatogénesis. Casi todos los varones con la forma no perdedora de sal son fértiles aun sin tratamiento, pero algunos tienen alteración de la espermatogénesis.
Diagnóstico
Análisis de sangre
Posiblemente, prueba de estimulación con ACTH
Posiblemente, genotipificación
Por lo general, la detección sistemática del recién nacido consiste en la determinación de las concentraciones séricas de 17-hidroxiprogesterona. Si hay aumento de las concentraciones, se confirma el diagnóstico de deficiencia de 21-hidroxilasa por la detección de bajas concentraciones sanguíneas de cortisol y por la detección de altos niveles sanguíneos de DHEA, androstenodiona y testosterona. Rara vez, el diagnóstico es incierto y deben determinarse las concentraciones de estas hormonas antes y 60 min después de administrar ACTH (prueba de estimulación con ACTH o cosintropina). Se pueden realizar estudios genéticos si los resultados no son concluyentes. En pacientes que presentan síntomas más tardíos, la prueba de estimulación con ACTH puede ser útil, pero a veces se requiere genotipificación.
Los lactantes con la forma perdedora de sal tienen hiponatremia e hiperpotasemia; concentraciones bajas de desoxicorticosterona, corticosterona y aldosterona y concentraciones altas de renina.
Existe la posibilidad de realizar un estudio de detección sistemática prenatal y diagnóstico prenatal (y tratamiento experimental); si el riesgo es alto (p. ej., el feto tiene un hermano con el defecto genético), se analizan los genes CYP21. Es posible determinar el estado de portador (heterocigosis) en niños y adultos.
Tratamiento
Reemplazo de corticosteroides
Reemplazo de mineralocorticoides (forma perdedora de sal)
Posiblemente, cirugía reconstructiva
La crisis suprarrenal en los lactantes puede producir hipotensión y shock, acompañados de hiponatremia e hiperpotasemia. Dependiendo de la edad, puede manifestarse con letargo, fatiga, vómitos, confusión o incluso coma. Se requiere tratamiento urgente con líquidos IV. Se administran dosis de estrés de hidrocortisona (100 mg/m2/día) por infusión IV continua para prevenir la crisis suprarrenal cuando se sospecha una forma perdedora de sal; la dosis se reduce en varias semanas a una dosis de reemplazo más fisiológica.
El tratamiento de mantenimiento de la deficiencia clásica de 21-hidroxilasa consiste en reemplazo con corticoides de los esteroides deficientes (en general, una forma de comprimido de hidrocortisona oral 3,5 a 5 mg/m2 3 veces al día, con una dosis total generalmente ≤ 20 mg/m2). Para los lactantes y los niños más pequeños, los comprimidos se trituran o se parten y se mezclan con líquido. En la actualidad, se dispone de dosis bajas de gránulos de hidrocortisona (aspersiones) para el tratamiento de lactantes con hiperplasia suprarrenal congénita, que pueden mejorar la precisión de la dosificación.
La hidrocortisona se prefiere en niños en crecimiento porque es menos potente que otros preparados de corticosteroides y causa menor supresión del crecimiento. Los adolescentes pospúberes y los adultos pueden ser tratados con prednisona 5 a 7,5 mg por vía oral 1 vez al día o 2,5 a 3,75 mg 2 veces al día, prednisolona 4 a 6 mg por vía oral una vez al día o 2 a 3 mg 2 veces al día, o dexametasona 0,25 a 0,5 mg 1 vez al día o 0,125 a 0,25 mg 2 veces al día.
La respuesta al tratamiento se controla cada 3 meses en los lactantes y cada 3-4 meses en los niños > 12 meses de edad. El tratamiento excesivo con un corticoide causa síndrome de Cushing iatrogénico, con obesidad, crecimiento subnormal y retraso de la maduración esquelética. El tratamiento insuficiente determina incapacidad de inhibir la secreción de ACT, con el consiguiente hiperandrogenismo, que causa virilización y velocidad de crecimiento superior a la normal en los niños y, finalmente, detención prematura del crecimiento y talla baja. El seguimiento se realiza con determinaciones séricas de 17-hidroxiprogesterona, androstenediona y testosterona con la evaluación anual de la velocidad de crecimiento y la maduración esquelética.
Para la forma con pérdida de sal, además de los corticosteroides, el tratamiento de mantenimiento incluye la reposición de mineralocorticoides para la restauración de la homeostasis del sodio y el potasio. Si hay pérdida de sal, se administra fludrocortisona oral (en general, 0,1 mg 1 vez al día, rango 0,05-0,3 mg). Los lactantes suelen requerir sal oral suplementaria durante alrededor de 1 año. Durante el tratamiento, es crucial el control estricto.
Con la enfermedad, las dosis de corticosteroides aumentan (generalmente se duplican o triplican) para prevenir la crisis suprarrenal. El reemplazo de mineralocorticoides no se ajusta. Cuando la terapia oral no es fiable (p. ej., vómitos intensos o situaciones potencialmente letales), se puede administrar una inyección IM única de hidrocortisona (50 a 100 mg/m2). Cuando se administra la inyección, los niños típicamente necesitan ser evaluados en el departamento de urgencias para determinar si requieren líquidos por vía intravenosa, corticosteroides adicionales o ambos.
Las lactantes afectadas pueden requerir reconstrucción quirúrgica con clitoroplastia de reducción y creación de una abertura vaginal. A menudo, se requiere cirugía adicional durante la adultez. Con cuidados apropiados y atención a los problemas psicosexuales, puede preverse una función sexual y fertilidad normales.
Para el tratamiento prenatal, se administra un corticoide (por lo general, dexametasona) a la madre para inhibir la secreción hipofisaria fetal de ACTH, lo que reduce o previene la masculinización de los fetos femeninos afectados. El tratamiento, que es experimental, debe comenzar en las primeras semanas de gestación.
El tratamiento de la deficiencia no clásica de 21-hidroxilasa depende de los síntomas. Si está asintomático, no se requiere ningún tratamiento. Si está sintomático, el tratamiento con corticosteroides es similar a la deficiencia clásica de 21-hidroxilasa, pero las dosis más bajas son a menudo eficaces. No se requiere reemplazo de mineralocorticoides.
Conceptos clave
Los niños con deficiencia de 21-hidroxilasa tienen diversos grados de exceso de andrógenos y alrededor del 70% tienen una forma con pérdida de sal causada por la deficiencia de aldosterona.
En las mujeres, el exceso de andrógenos generalmente se manifiesta al nacimiento con genitales externos ambiguos (p. ej., hipertrofia de clítoris, fusión de los labios mayores y seno urogenital en lugar de aberturas uretral y vaginal separadas); más tarde pueden tener hirsutismo, oligomenorrea y acné.
En los hombres, el exceso de andrógenos puede no ser aparente o puede manifestarse en la infancia con el aumento de la velocidad de crecimiento y los signos precoces de la pubertad.
En ambos sexos, la pérdida de sal causa hiponatremia e hiperpotasemia.
Diagnosticar por los niveles de hormonas esteroideas y, a veces estimulación con ACTH (corticotropina o adrenocorticotropic hormone) o determinación del genotipo.
Tratar con reemplazo de corticosteroides y, a veces mineralocorticoides; las mujeres pueden requerir cirugía reconstructiva.
