Síndrome de Cushing

Medición de cortisol libre urinario

Las pruebas pueden comenzar con una medición del cortisol libre en orina de 24 horas, que está elevado > 120 mcg/24 horas (> 331 nmol/24 horas) en casi todos los pacientes con síndrome de Cushing. No obstante, muchos pacientes con concentraciones urinarias de cortisol libre entre 100 y 150 mcg/24 horas (entre 276 y 414 nmol/24 horas) tienen obesidad, depresión u ovarios poliquísticos pero no síndrome de Cushing. Los rangos normales pueden variar según el ensayo.

Cuando se sospecha síndrome de Cushing y se obtiene una concentración urinaria de cortisol libre muy elevada (> 4 veces el límite superior normal), puede confirmarse el diagnóstico casi con certeza. Dos a 3 muestras normales generalmente excluyen el diagnóstico. Las concentraciones algo elevadas suelen requerir otras pruebas, al igual que con los niveles normales cuando la sospecha clínica es alta.

También se debería solicitar una determinación basal de cortisol sérico por la mañana (p. ej., 9 de la mañana).

Prueba de supresión con dexametasona

Un abordaje alternativo para la investigación emplea la prueba de supresión con dexametasona, que consiste en la administración de 1 mg de dexametasona por vía oral entre las 11 y las 12 de la noche y la medición de la cortisolemia entre las 8 y las 9 de la mañana siguiente. En la mayoría de los pacientes sin síndrome de Cushing, este fármaco suprime la concentración sérica de cortisol matinal hasta < 1,8 mcg/dL (< 50 nmol/L), mientras que aquellos con síndrome de Cushing casi siempre presentan una concentración más alta (1). Una prueba más específica pero con la misma sensibilidad consiste en administrar 0,5 mg de dexametasona por vía oral cada 6 horas durante 2 días (dosis baja). En general, un claro fracaso para suprimir los niveles de cortisol en respuesta a dosis bajas de dexametasona establece el diagnóstico, a menos que haya razones para sospechar una absorción o un metabolismo anormal de la dexametasona.

En el pasado, la prueba de supresión con dosis alta de dexametasona (2 mg cada 6 horas durante 48 horas) se usaba para diferenciar la enfermedad de Cushing (síndrome de Cushing dependiente de la hipófisis) de otras causas de síndrome de Cushing. La supresión del cortisol en la prueba de dosis alta sugiere enfermedad de Cushing; la falta de supresión sugiere un tumor suprarrenal o secreción ectópica de ACTH. Sin embargo, la mayoría de los centros ha abandonado su uso debido a su sensibilidad y especificidad subóptimas.

Mediciones de cortisol a la medianoche

Si los resultados de las mediciones de concentración urinaria de cortisol libre y la prueba de supresión de dexametasona no son concluyentes, el paciente puede ser hospitalizado para medir la cortisolemia a la medianoche, lo cual tiene más probabilidades de confirmar el diagnóstico. Alternativamente, y de manera más conveniente, el paciente puede recoger muestras de cortisol salival y guardarlas en el refrigerador de su casa. En condiciones normales, la cortisolemia oscila entre 5 y 25 mcg/dL (entre 138 y 690 nmol/L) en un horario temprano durante la mañana (entre las 6 y las 8 am) y disminuye gradualmente hasta < 1,8 mcg/dL (< 50 nmol/L) a la medianoche. A veces, los pacientes con síndrome de Cushing presentan una concentración sérica normal de cortisol en la mañana pero con falta de descenso diurno en la producción de cortisol, de manera que la cortisolemia a la medianoche se encuentra por encima del valor normal y la producción total de cortisol en 24 horas puede estar aumentada. Los rangos normales del nivel de cortisol salival a la medianoche varían según el ensayo, y es recomendable recolectar varias (2 a 3) muestras. La medición de salival a medianoche podría ser más sensible que la medición de cortisol salival a medianoche (2).

La cortisolemia puede elevarse en forma falsa en pacientes con incremento congénito de la concentración de globulina de unión a glucocorticoides o en pacientes que reciben terapia con estrógenos, aunque las variaciones diurnas son normales en estos pacientes.

Medición de ACTH plasmática

Deben medirse las concentraciones de ACTH para determinar la causa del síndrome de Cushing. Los niveles indetectables sugieren una causa suprarrenal primaria. Las concentraciones elevadas sugieren una causa hipofisaria o una fuente ectópica. Si la concentración de ACTH es detectable, las pruebas de provocación ayudan a diferenciar la enfermedad de Cushing de un síndrome de ACTH ectópica, que es más infrecuente.

En respuesta a las dosis elevadas de dexametasona (2 mg por vía oral cada 6 horas durante 48 horas), la concentración sérica de cortisol a las 9 de la mañana desciende > 50% en la mayoría de los pacientes con enfermedad de Cushing, pero sólo raramente desciende en aquellos con síndrome de ACTH ectópica, aunque la mayoría de los centros ya no utilizan esta prueba. Por el contrario, la ACTH (por las siglas en inglés de corticotropina u hormona adenocorticotrópica) y el cortisol aumentan en respuesta a la desmopresina (10 mcg IV, los criterios varían) en la mayoría de los pacientes con enfermedad de Cushing, pero muy rara vez en aquellos con síndrome de ACTH ectópica (véase tabla Pruebas diagnósticas en el síndrome de Cushing). La hormona liberadora de corticotropina (CRH) causa un aumento similar en la ACTH y el cortisol y se ha utilizado en pruebas de diagnóstico; sin embargo, su disponibilidad está actualmente limitada.

Una alternativa para la localización más precisa pero más invasiva consiste en cateterizar ambas venas petrosas (que reciben la sangre de la hipófisis) y medir la ACTH (por las siglas en inglés de corticotropina u hormona adenocorticotrópica) de estas venas 5 minutos después de administrar un bolo de una dosis de 10 mcg de desmopresina IV. Un índice entre la ACTH central y la periférica > 3 excluye casi totalmente el síndrome de ACTH ectópica, mientras que un índice < 3 sugiere la necesidad de buscar una fuente.

Estudios de diagnóstico por imágenes

Si las concentraciones de ACTH y las pruebas de provocación sugieren una causa hipofisaria, deben indicarse estudios de diagnóstico por la imagen de la hipófisis; la RM con gadolinio es más precisa, pero algunos microadenomas son visibles en la TC. Si la evaluación indica una causa no hipofisaria, los estudios de diagnóstico por la imagen deben incluir TC de alta resolución del tórax, el páncreas y las glándulas suprarrenales: gammagrafía o PET con octreotida radiomarcada o, preferiblemente, PET con dotatato de galio-68 y, en ocasiones, PET con fluorodesoxiglucosa (FDG-PET). Puede ser necesario tomar muestras del seno petroso para diferenciar las fuentes hipofisarias de las ectópicas. En la actualidad se desarrollan varios radionúclidos específicos para tumores hipofisarios.

En los niños con enfermedad de Cushing, los tumores hipofisarios son muy pequeños y no suelen detectarse con RM. En esta situación, resulta útil obtener biopsias del seno petroso. La RM se prefiere a la TC en mujeres embarazadas, a fin de evitar la exposición fetal a la radiación.

Referencias del diagnóstico

1. 1. Fleseriu M, Auchus R, Bancos I, et al. Consensus on diagnosis and management of Cushing's disease: a guideline update. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9(12):847-875. doi:10.1016/S2213-8587(21)00235-7

2. 2. Mohamed RS, Abuelgasim B, Barker S, et al. Late-night salivary cortisol and cortisone should be the initial screening test for Cushing's syndrome. Endocr Connect. 2022;11(7):e220050. doi:10.1530/EC-22-0050

Tumores hipofisarios secretores de ACTH

Los tumores hipofisarios que producen una cantidad excesiva de ACTH se extirpan quirúrgicamente o se destruyen con radioterapia. Si no se identifica un tumor en los estudios de diagnóstico por la imagen pero se sospecha un origen hipofisario, puede intentarse una hipofisectomía total, en particular en adultos mayores. Los pacientes jóvenes (incluidos niños y adolescentes) pueden recibir irradiación de la hipófisis con supervoltaje, que proporciona 45 Gy (Gray). No obstante, en los niños la irradiación puede reducir la secreción de hormona de crecimiento y, en ocasiones, causar pubertad precoz. En centros especiales, se puede administrar un haz focalizado de radioterapia en una sola dosis (radiocirugía). Alternativamente, se puede utilizar la terapia con haz de protones si está disponible, especialmente en niños. A veces el tumor tarda varios años en responder a la radioterapia, pero la respuesta es más rápida en los niños.

Los estudios sugieren que los casos leves de enfermedad persistente o recurrente pueden beneficiarse con medicamentos que suprimen la secreción de ACTH, incluido el análogo de la somatostatina pasireotida y el agonista de ladopamina cabergolina. Sin embargo, la hiperglucemia es un efecto adverso significativo de la pasireotida. Alternativamente, los receptores de glucocorticoides pueden bloquearse con mifepristona. Al bloquear estos receptores en el cerebro, la mifepristona interrumpe el bucle de retroalimentación negativa y aumenta el cortisol sérico, pero bloquea los efectos del glucocorticoide y puede causar hipopotasemia. Debido a estos efectos, la monitorización bioquímica es difícil.

La suprarrenalectomía bilateral se reserva para los pacientes con hiperadrenocorticismo hipofisario que no responde a la exploración de la hipófisis (con posible adenomectomía) ni a la radioterapia o en pacientes en los cuales la cirugía fue infructuosa y la radioterapia está contraindicada. La suprarrenalectomía requiere reposición de glucocorticoides de por vida.

Tumores suprarrenocorticales secretores de glucocorticoides

Los tumores adrenocorticales se extirpan en forma quirúrgica. Los pacientes deben recibir cortisol durante los períodos quirúrgico y posoperatorio porque su corteza suprarrenal no tumoral está atrófica e inhibida.

Los adenomas benignos pueden resecarse por vía laparoscópica.

En presencia de hiperplasia suprarrenal multinodular, puede ser necesaria una suprarrenalectomía bilateral, pero en algunos casos la eliminación únicamente de la suprarrenal más grande puede ser eficaz. Incluso después de una presunta suprarrenalectomía total, se observa su resurgimiento funcional en algunos pacientes.

Tumores ectópicos productores de ACTH

El síndrome de ACTH ectópica se trata mediante la extirpación del tumor no hipofisario productor de ACTH. Sin embargo, en algunos casos, el tumor está diseminado y no puede resecarse. Los inhibidores de las enzimas suprarrenales, como la metirapona 500 mg por vía oral 3 veces al día (y hasta un total de 6 g al día) o el inhibidor selectivo de la 11-beta-hidroxilasa osilodrostat, suelen controlar los desequilibrios metabólicos graves (p. ej., hipopotasemia). El ketoconazol en dosis de 400 a 1.200 mg al día por vía oral y el levoketoconazol hasta 1.200 mg al día en dosis divididas también bloquean la síntesis de glucocorticoides, aunque pueden causar toxicidad hepática, prolongación del intervalo QT que conduce a arritmias ventriculares y síntomas addisonianos (p. ej., debilidad, fatiga, hipotensión ortostática, hiperpigmentación). Cabe recalcar que los medicamentos que bloquean la 11-beta-hidroxilasa pueden provocar una acumulación de precursores, lo que puede elevar falsamente los niveles de cortisol en muchos ensayos, pero no en aquellos basados en CG-EM (cromatografía de gases/espectrometría de masas).

La mifepristona también puede ser útil para tratar el síndrome de ACTH ectópica; sin embargo, debido a que bloquea la acción del cortisol pero no disminuye los niveles séricos, el control de su uso puede ser difícil.

En una situación de emergencia, el etomidato parenteral puede producir una caída rápida del nivel de cortisol sérico, pero su uso requiere un control cuidadoso.

En el caso de un tumor neuroendocrino productor de ACTH diseminado, puede estar indicada la suprarrenalectomía bilateral.

A veces, los tumores secretores de ACTH responden a los análogos de la somatostatina de larga duración (p. ej., octreotida y/u otros), aunque la administración durante > 2 años requiere un seguimiento estricto porque puede producirse una gastritis leve, una litiasis vesicular, colangitis y malabsorción.

Síndrome de Nelson

El síndrome de Nelson se desarrolla cuando la hipófisis sigue expandiéndose después de la suprarrenalectomía bilateral y causa un aumento significativo de la secreción de ACTH y sus precursores, lo que ocasiona una hiperpigmentación intensa. Ocurre en alrededor del 20 al 25% de los pacientes sometidos a suprarrenalectomía (1). Es probable que el riesgo se reduzca si el paciente se somete a radioterapia hipofisaria profiláctica en el momento de la suprarrenalectomía, pero la mayoría de los centros simplemente escanean la hipófisis a intervalos frecuentes con una evaluación regular de las concentraciones de ACTH.

Si bien la irradiación puede detener el crecimiento hipofisario continuo, muchos pacientes también requieren hipofisectomía. Las indicaciones de hipofisectomía son las mismas que para cualquier tumor hipofisario e incluyen el aumento del tamaño del tumor, con contacto de estructuras circundantes y defectos del campo visual, compresión del hipotálamo u otras complicaciones.

Se puede administrar radioterapia si no se administró en el momento de la suprarrenalectomía bilateral. La radiocirugía, o radioterapia focalizada, puede administrarse en una sola fracción cuando ya se proporcionó radioterapia externa convencional, siempre que la lesión se encuentre a una distancia razonable del nervio y el quiasma óptico.

Referencia del tratamiento

1. 1. Reincke M, Albani A, Assie G, et al. Corticotroph tumor progression after bilateral adrenalectomy (Nelson's syndrome): systematic review and expert consensus recommendations. Eur J Endocrinol. 2021;184(3):P1-P16. doi:10.1530/EJE-20-1088