La enfermedad de von Hippel-Lindau es un trastorno neurocutáneo hereditario raro, caracterizado por tumores benignos y malignos de múltiples órganos. El diagnóstico se basa en los criterios clínicos y/o las pruebas de genética molecular. El tratamiento se realiza con cirugía o a veces con radioterapia o, para los angiomas retinianos, coagulación con láser o crioterapia. Belzutifan y pazopanib son terapias dirigidas que reducen el tamaño tumoral en pacientes con cáncer asociado a VHL.
La enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL) es un síndrome neurocutáneo que se hereda como un rasgo autosómico dominante con penetrancia variable.
El gen VHL es un gen supresor de tumores localizado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p25.3). Se han identificado más de 1500 variantes diferentes en este gen en pacientes con enfermedad de von Hippel-Lindau. Ocurren tanto casos familiares (heredados) como de novo (1). También se han informado formas en mosaico (2).
Las variantes en el gen VHL resultan en la pérdida de función de la proteína VHL traducida y en la activación constitutiva de las vías del factor inducible por hipoxia (HIF), lo que impulsa el desarrollo de tumores altamente vascularizados en múltiples órganos.
En un estudio de cohorte longitudinal danés, la incidencia agrupada al nacer de la enfermedad de VHL fue de 1 cada 27.300 personas (3). Un estudio sobre la enfermedad de VHL del Reino Unido estimó la incidencia al nacer en 1 cada 36.000 personas (4).
La enfermedad de von Hippel-Lindau causa con mayor frecuencia:
Hemangioblastomas cerebelosos
Angiomas retinianos
Los tumores, que incluyen los feocromocitomas y quistes (renales, hepáticos, pancreáticos, o del tracto genital), pueden ocurrir en otros órganos. Aproximadamente el 4% de las personas con enfermedad de von Hippel-Lindau desarrollan un tumor endolinfático en el oído interno, lo que amenaza la audición (5); sin embargo, este riesgo puede llegar a ser del 16% (1). El riesgo de presentar carcinoma de células renales aumenta con la edad; el riesgo a lo largo de la vida puede ser tan alto como del 70% (6).
Por lo general, las manifestaciones aparecen entre los 10 y 30 años de edad, pero pueden ser más tempranas.
Referencias generales
1. van Leeuwaarde RS, Ahmad S, van Nesselrooij B, Zandee W, Giles RH. Von Hippel-Lindau Syndrome. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; May 17, 2000.
2. Mikhaylenko DS, Kuryakova NB, Efremova AV, et al. Mosaic Form of von Hippel-Lindau Syndrome: Case Report and Literature Review. Int J Mol Sci. 2025;26(6):2751. Published 2025 Mar 19. doi:10.3390/ijms26062751
3. Binderup ML, Galanakis M, Budtz-Jørgensen E, Kosteljanetz M, Luise Bisgaard M. Prevalence, birth incidence, and penetrance of von Hippel-Lindau disease (vHL) in Denmark. Eur J Hum Genet. 2017;25(3):301-307. doi:10.1038/ejhg.2016.173
4. Maher ER, Iselius L, Yates JR, et al. Von Hippel-Lindau disease: a genetic study. J Med Genet. 1991;28(7):443-447. doi:10.1136/jmg.28.7.443
5. Bausch B, Wellner U, Peyre M, et al. Characterization of endolymphatic sac tumors and von Hippel-Lindau disease in the International Endolymphatic Sac Tumor Registry. Head Neck. 2016;38 Suppl 1:E673-E679. doi:10.1002/hed.24067
6. Maher ER, Neumann HP, Richard S. von Hippel-Lindau disease: a clinical and scientific review. Eur J Hum Genet. 2011;19(6):617-623. doi:10.1038/ejhg.2010.175
Síntomas y signos de la enfermedad de von Hippel-Lindau
Los síntomas de la enfermedad de von Hippel-Lindau dependen del tamaño y la localización de los tumores. Los síntomas pueden consistir en dolores de cabeza, mareos, pérdida de audición, debilidad, ataxia, visión afectada, hematuria, dolor en el flanco e hipertensión.
Los angiomas retinianos se visualizan como una arteria dilatada que transcurre de la papila a un tumor periférico con una vena ingurgitada. Estos angiomas suelen ser asintomáticos, pero si su localización es central y crecen, pueden provocar pérdida sustancial de la visión. Estos tumores aumentan el riesgo de desprendimiento de retina, edema macular y glaucoma.
De no mediar tratamiento, la enfermedad de von Hippel-Lindau puede causar ceguera, daño encefálico o muerte. Por lo general, la muerte se debe a complicaciones de hemagioblastomas cerebelosos o a carcinoma de células renales.
Diagnóstico de la enfermedad de von Hippel-Lindau
Oftalmoscopia directa
Formación de imágenes del sistema nervioso central, típicamente RM
A veces, estudios genéticos moleculares
A veces, análisis de sangre u orina
A veces la audiometría
Para el diagnóstico de los cánceres asociados a la enfermedad de VHL, se debe realizar un cribado sistemático de todos los sistemas de órganos en riesgo, comenzando en la primera infancia y continuando durante toda la vida.
Existen varios criterios diagnósticos disponibles (criterios holandeses, daneses y de consenso internacional) (1–3). Se diagnostica la enfermedad de VHL cuando se cumple uno de los siguientes criterios según los criterios holandeses o daneses:
Antecedentes familiares de enfermedad de von Hippel-Lindau y presencia de ≥ 1 tumor de von Hippel-Lindau (hemangioblastoma retiniano, encefálico o espinal; feocromocitoma; carcinoma de células renales; o tumor neuroendocrino pancreático)
Dos o más tumores característicos de von Hippel-Lindau (VHL) en pacientes sin antecedentes familiares conocidos de enfermedad de von Hippel-Lindau
Esta imagen de resonancia magnética sagital potenciada en T1 sin contraste muestra una masa parcialmente quística y sólida en el cerebelo inferior con efecto de masa asociado. Este es el aspecto más común de un hemangioblastoma. Este tumor se observa con mayor frecuencia en pacientes con síndrome de von Hippel-Lindau.
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El diagnóstico se puede establecer mediante pruebas genéticas moleculares para detectar la presencia de una variante heterocigota (patogénica o probablemente patogénica) en el gen VHL, incluso si las características clínicas no son concluyentes.
Las pruebas anuales de sangre u orina para metanefrinas fraccionadas se utilizan para la vigilancia de feocromocitomas.
La evaluación de la pérdida auditiva (particularmente en pacientes que pueden tener tumores del saco endolinfático) requiere una evaluación audiométrica completa.
Si una variante específica para el gen VHL es identificada en un paciente, deben indicarse pruebas genéticas para determinar si los miembros de la familia en riesgo también tienen esa variante.
Referencias del diagnóstico
1. Louise M Binderup M, Smerdel M, Borgwadt L, et al. von Hippel-Lindau disease: Updated guideline for diagnosis and surveillance. Eur J Med Genet. 2022;65(8):104538. doi:10.1016/j.ejmg.2022.104538
2. Hes FJ, van der Luijt RB, Lips CJ. Clinical management of Von Hippel-Lindau (VHL) disease. Neth J Med. 2001;59(5):225-234. doi:10.1016/s0300-2977(01)00165-6
3. Daniels AB, Tirosh A, Huntoon K, et al. Guidelines for surveillance of patients with von Hippel-Lindau disease: Consensus statement of the International VHL Surveillance Guidelines Consortium and VHL Alliance. Cancer. 2023;129(19):2927-2940. doi:10.1002/cncr.34896
Tratamiento de la enfermedad de von Hippel-Lindau
Cirugía o, en ocasiones, radioterapia
Belzutifán en pacientes seleccionados con carcinomas de células renales, hemangioblastomas del sistema nervioso central o tumores neuroendocrinos pancreáticos
Pazopanib en pacientes con carcinoma renal avanzado
En angiomas retinianos, coagulación láser o crioterapia
Control regular
El tratamiento de la enfermedad de VHL se basa en estrategias de control personalizadas dirigidas a tipos de tumor específicos. El tratamiento a menudo implica la extirpación quirúrgica del tumor antes de que se vuelva perjudicial. Los feocromocitomas se extirpan mediante cirugía; a veces se requiere continuar con el tratamiento de la hipertensión. Los carcinomas de células renales se extirpan mediante cirugía; los cánceres avanzados pueden responder a tratamiento farmacológico. Algunos tumores pueden ser tratados mediante radiación en alta dosis.
El belzutifán, un inhibidor oral del factor-2 alfa inducible por hipoxia, se recomienda para su uso en pacientes adultos con carcinoma de células renales de von Hippel-Lindau (VHL) (1), hemangioblastomas del sistema nervioso central (2), o tumores pancreáticos o neuroendocrinos (p. ej., feocromocitomas) (3) que no requieren extirpación quirúrgica inmediata (4). Belzutifán puede usarse hasta que la enfermedad progrese o se produzca toxicidad inaceptable (p. ej., hipoxia o anemia potencialmente mortal, transaminitis extrema).
El pazopanib, un inhibidor multitirosina cinasa (p. ej., receptores del factor de crecimiento del endotelio vascular, del factor de crecimiento derivado de plaquetas, del factor de crecimiento de fibroblastos), es un agente alternativo que ha mostrado una tasa de respuesta objetiva > 50% en las lesiones renales en pacientes con carcinoma renal avanzado asociado a VHL (5).
Por lo general, los angiomas retinianos se tratan con coagulación láser o crioterapia para preservar la visión.
Se está estudiando el uso de propranolol para reducir el tamaño de los hemangiomas (6).
El cribado para detectar complicaciones e instituir un tratamiento temprano puede mejorar el pronóstico.
Pruebas de cribado en busca de complicaciones
Si se cumplen los criterios diagnósticos para la enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL), los pacientes deben someterse a exámenes periódicos para comprobar si hay complicaciones de la enfermedad de VHL, ya que la detección temprana es clave para prevenir complicaciones graves.
La vigilancia habitual debe incluir lo siguiente (7):
Anamnesis y examen físico anuales
Examen oftalmológico anual con dilatación a partir de la edad del diagnóstico para detectar hemangioblastomas retinianos
Monitorización anual de la tensión arterial a partir de la edad del diagnóstico para detectar feocromocitomas
Medición anual de metanefrinas fraccionadas en orina o plasma a partir de los 5 años para detectar feocromocitomas
RM cerebral y espinal cada 2 años a partir de los 11 años para detectar hemangioblastomas del sistema nervioso central
Audiografía cada 2 años a partir de los 11 años para detectar tumores del saco endolinfático
Resonancia magnética abdominal o ecografía una vez después de los 15 años de edad para detectar carcinomas de células renales, feocromocitomas y tumores neuroendocrinos pancreáticos
Las personas que no cumplen los criterios diagnósticos para la enfermedad de von Hippel-Lindau pero tienen una mutación en la línea germinal o no han sido evaluadas pero son familiares en primer o segundo grado de un paciente con enfermedad de von Hippel-Lindau también deben someterse a las siguientes pruebas:
Evaluación anual en busca de síntomas neurológicos y de problemas de visión y audición
Examen ocular anual para buscar nistagmo, estrabismo y pupilas blancas
Control anual de la tensión arterial
Referencias del tratamiento
1. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Neuroendocrine and Adrenal Tumors, version 3.2025. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/kidney.pdf. Accessed November 5, 2025.
2. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Central Nervous System Cancers, version 2.2025. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cns.pdf. Accessed November 5, 2025.
3. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Kidney Cancer, version 1.2026. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/neuroendocrine.pdf. Accessed November 5, 2025.
4. Srinivasan R, Iliopoulos O, Beckermann KE, et al. Belzutifan for von Hippel-Lindau disease-associated renal cell carcinoma and other neoplasms (LITESPARK-004): 50 months follow-up from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2025;26(5):571-582. doi:10.1016/S1470-2045(25)00099-3
5. Jonasch E, McCutcheon IE, Gombos DS, et al. Pazopanib in patients with von Hippel-Lindau disease: a single-arm, single-centre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018;19(10):1351-1359. doi:10.1016/S1470-2045(18)30487-X
6. Albiñana V, Villar Gómez de Las Heras K, Serrano-Heras G, et al. Propranolol reduces viability and induces apoptosis in hemangioblastoma cells from von Hippel-Lindau patients. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:118. Published 2015 Sep 22. doi:10.1186/s13023-015-0343-5
7. Rednam SP, Becktell KD, Villani A, et al. Update on Surveillance in Von Hippel-Lindau Disease. Clin Cancer Res. 2025;31(12):2271-2277. doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-3525
Conceptos clave
La enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) es un trastorno neurocutáneo hereditario raro, caracterizado por tumores benignos y malignos de múltiples órganos.
Con mayor frecuencia, la enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) causa hemangioblastomas cerebelosos y angiomas retinianos.
El diagnóstico se confirma si el paciente tiene antecedentes familiares de enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) y presenta ≥ 1 tumor de VHL, o si tiene ≥ 2 tumores de VHL característicos sin antecedentes familiares conocidos de enfermedad de VHL.
Las pruebas genéticas moleculares pueden confirmar casos difíciles de diagnosticar.
Tratar con extirpación quirúrgica de los tumores y coagulación con láser o crioterapia para los angiomas retinianos.
Considerar pazopanib para pacientes con carcinoma de células renales avanzado y belzutifán para pacientes seleccionados con carcinomas de células renales, hemangioblastomas del sistema nervioso central o tumores pancreáticos o neuroendocrinos.
Evaluar regularmente las complicaciones, que pueden guiar el tratamiento temprano y mejorar el pronóstico.
