Amiloidosis

La amiloidosis primaria es causada por la hiperproducción de una cadena ligera de inmunoglobulina amiloidogénica en pacientes con una célula plasmática monoclonal u otro trastorno linfoproliferativo de células B. Las cadenas ligeras también pueden formar depósitos tisulares no fibrilares (es decir, enfermedad por depósito de cadenas ligeras). En raras ocasiones, las cadenas pesadas de inmunoglobulina forman fibrillas amiloides (denominada amiloidosis AH).

Los sitios más frecuentes donde se deposita el amiloide son la piel, los nervios, el corazón, el tubo digestivo (incluso la lengua), los riñones, el hígado, el bazo y los vasos sanguíneos. Generalmente hay una plasmocitosis leve en la médula ósea, similar a lo observado en un mieloma múltiple, aunque la mayoría de los pacientes no tienen un verdadero mieloma mútilple Mieloma múltiple El mieloma múltiple es un cáncer de células plasmáticas que producen una inmunoglobulina monoclonal e invaden y destruyen el tejido óseo adyacente. Las manifestaciones frecuentes incluyen lesiones... obtenga más información (con lesiones óseas líticas, hipercalcemia, cilindros tubulares en los riñones y anemia). No obstante, entre el 10 y el 20% de los pacientes con mieloma múltiple también desarrolla amiloidosis AL.

La amiloidosis familiar es causada por la herencia de un gen que codifica una proteína sérica mutada propensa a la agregación, por lo general una proteína producida en abundancia por el hígado.

Las proteínas séricas que pueden causar amiloidosis familiar incluyen la transtiretina (TTR), la apolipoproteína A-I, y A-II, la lisozima, el fibrinógeno, la gelsolina y la cistatina C. Una forma identificada recientemente que se especula que es familiar es causada por la proteína del suero factor quimiotáctico de leucocitos 2 (LECT2); sin embargo, no se ha demostrado claramente una mutación genética específica heredada para este último tipo.

La amiloidosis causada por TTR (ATTR) es el tipo más común de amiloidosis familiar. Más de 130 mutaciones del gen de la TTR se han asociado con amiloidosis. La mutación más frecuente, V30M, es común en Portugal, Suecia, Brasil y Japón, y una mutación V122I está presente en aproximadamente el 4% de los afroestadounidenses y caribeños. La penetrancia de la enfermedad y su edad de aparición son muy variables, pero son constantes dentro de las familias y los grupos étnicos.

La amiloidosis ATTR causa neuropatía autónoma Neuropatías autónomas Las neuropatías autónomas son trastornos de los nervios periféricos con una afectación desproporcionada de las fibras autónomas. (Véase también Generalidades sobre el sistema nervioso autónomo)... obtenga más información y sensitiva periférica, enfermedad renal crónica Enfermedad renal crónica La insuficiencia renal crónica es el deterioro progresivo y a largo plazo de la función renal. Los síntomas se desarrollan lentamente y en los estadios avanzados incluyen anorexia, náuseas,... obtenga más información y miocardiopatía Generalidades sobre las miocardiopatías Una miocardiopatía es un trastorno primario del músculo cardíaco. Se distingue de otras cardiopatías estructurales como la enfermedad coronaria, las valvulopatías y las cardiopatías congénitas... obtenga más información . El síndrome del túnel carpiano Síndrome del túnel del carpo El síndrome del túnel del carpo (o del túnel carpiano) es la compresión del nervio mediano en su pasaje a través del túnel del carpo en la muñeca. Los síntomas incluyen dolor y parestesias en... obtenga más información comúnmente precede a otras manifestaciones de enfermedades neurológicas. Los depósitos vítreos pueden desarrollarse debido a la producción de TTR mutante por el epitelio retiniano, o pueden acumularse depósitos leptomeníngeos somo el plexo coroideo produce TTR mutante.

La amiloidosis ATTRwt es causada por la agregación y depósito de TTR de tipo salvaje, con manifestación clínica principalmente en el corazón.

La amiloidosis ATTRwt se reconoce cada vez más como una causa de miocardiopatía infiltrativa Miocardiopatía restrictiva La miocardiopatía restrictiva se caracteriza por la presencia de paredes ventriculares no distensibles que oponen resistencia al llenado diastólico; puede verse afectado uno de los ventrículos... obtenga más información en hombres mayores. El 16% de los pacientes con estenosis aórtica Estenosis aórtica La estenosis aórtica es el estrechamiento de la válvula aórtica que obstruye el flujo sanguíneo desde el ventrículo izquierdo hacia la aorta ascendente durante la sístole. Sus causas incluyen... obtenga más información sometidos a reemplazo valvular aórtico transcatéter y el 13% de los hospitalizados por insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICpFE) Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF) La insuficiencia cardíaca es un síndrome de disfunción ventricular. La insuficiencia ventricular izquierda causa disnea y fatiga, mientras que la insuficiencia ventricular derecha promueve la... obtenga más información tienen miocardiopatía amiloidea ATTRwt. Las manifestaciones del amiloide ATTRwt en los tejidos blandos, incluido el síndrome del túnel carpiano, la rotura del tendón bicipital, los desgarros del manguito de los rotadores y la estenosis espinal, pueden preceder en varios años a la expresión clínica de la miocardiopatía infiltrante.

Los factores genéticos y epigenéticos que conducen a la amiloidosis ATTRwt son desconocidos. Debido a que tanto la amiloidosis ATTRwt como la amiloidosis primaria pueden causar miocardiopatía, y porque en los pacientes de este grupo etario pueden haber gammapatías monoclonales amiloidogénicas, es esencial establecer con precisión el tipo de amiloide para que los pacientes con amiloidosis ATTRwt no sean tratados inadecuadamente con quimioterapia (que se utiliza para la amilodosis primaria).

Esta forma puede ser secundaria a varias infecciones, trastornos inflamatorios y enfermedades malignas y se produce como resultado de la agregación de isoformas del reactante de fase aguda sérico amiloide A.

Las infecciones que causan la enfermedad con mayor frecuencia son

Los trastornos inflamatorios predisponentes incluyen

Las citocinas inflamatorias (p. ej., interleucina [IL] -1, factor de necrosis tumoral [TNF], IL-6) sintetizadas en estos trastornos o en forma ectópica por células tumorales causan una producción hepática aumentada del amiloide A sérico (SAA).

La amiloidosis AA secundaria predomina en los riñones, el bazo, el hígado, las glándulas suprarrenales y los ganglios linfáticos. El compromiso del corazón o los nervios periféricos y autónomos ocurre en forma tardía.

La amiloidosis localizada fuera del encéfalo es causada con mayor frecuencia por depósitos de cadenas ligeras de inmunoglobulinas clonales; dentro del encéfalo, predomina la proteína beta amiloide.

Los depósitos amiloides localizados en general comprometen las vías respiratorias y el tejido pulmonar, la vejiga y los uréteres, la piel, las mamas, y los ojos. En raras ocasiones, otras proteínas producidas localmente causan la amiloidosis, tales como isoformas de queratina que pueden depositarse en áreas localizadas de la piel. Las cadenas ligeras de inmunoglobulinas clonales producidas por el tejido linfoide asociado a las mucosas en el tubo digestivo, las vías respiratorias, y la vejiga pueden producir amiloidosis primaria en esos órganos.

Los depósitos de proteína amiloide beta en el cerebro contribuyen a la enfermedad de Alzheimer Enfermedad de Alzheimer La enfermedad de Alzheimer produce un deterioro cognitivo progresivo y se caracteriza por depósitos de beta-amiloide y ovillos neurofibrilares en la corteza cerebral y la sustancia gris subcortical... obtenga más información o angiopatía amiloide cerebrovascular. Otras proteínas producidas en el sistema nervioso central pueden plegarse mal, formar agregados y lesionar las neuronas, lo que lleva a enfermedades neurodegenerativas (p. ej., enfermedad de Parkinson Enfermedad de Parkinson La enfermedad de Parkinson es un trastorno degenerativo lentamente progresivo caracterizado por temblor de reposo, rigidez, lentitud y disminución de los movimientos (bradicinesia) y, finalmente... obtenga más información , enfermedad de Huntington Enfermedad de Huntington La enfermedad de Huntington es un trastorno autosómico dominante caracterizado por corea, síntomas neuropsiquiátricos y deterioro cognitivo progresivo que habitualmente comienza durante la edad... obtenga más información ).

El diagnóstico de amiloidosis se hace por la demostración de los depósitos fibrilares en un órgano involucrado. La aspiración de grasa abdominal subcutánea detecta depósitos de amiloide en alrededor del 80% de los pacientes con AL, 50% en la AF, pero menos del 25% de los pacientes con ATTRwt. Si el resultado de la biopsia de la grasa es negativo, se debe hacer una biopsia en un órgano comprometido clínicamente. La sensibilidad diagnóstica de las biopsias de riñón y corazón es casi del 100% cuando estos órganos están clínicamente comprometidos. Los cortes tisulares se tiñen con colorante rojo Congo y se examinan con microscopio de luz polarizada para observar la birrefringencia característica. Las fibrillas no ramificadas de 10 nm también pueden ser reconocidas por microscopia electrónica en muestras de biopsia del corazón o los riñones.

La gammagrafía nuclear con marcadores óseos puede diagnosticar miocardiopatía amiloidea por ATTR sin biopsia cardíaca, siempre que se descarte la amiloidosis AL.

Después de que la amiloidosis ha sido confirmada por biopsia, el tipo se determina usando una variedad de técnicas. Para algunos tipos de amiloidosis, la inmunohistoquímica o la inmunofluorescencia pueden ser diagnósticas, pero hay resultados de tipificación falsos positivos. Otras técnicas útiles incluyen la secuenciación de genes de la amiloidosis familiar, y la identificación bioquímica mediante espectrometría de masas (el método más sensible y específico).

Si se sospecha amiloidosis primaria, los pacientes deben ser evaluados por un trastorno subyacente de las células plasmáticas mediante la medición cuantitativa de cadenas ligeras libres de inmunoglobulina en suero, la detección cualitativa de cadenas ligeras monoclonales en suero u orina utilizando electroforesis de inmunofijación (la electroforesis de proteínas de suero y en orina no es sensible en pacientes con AL), y una biopsia de médula ósea con citometría de flujo o inmunohistoquímica para establecer la clonalidad de las células plasmáticas.

Los pacientes con > 10% de células plasmáticas clonales deben hacerse estudios para ver si cumplen con los criterios para el mieloma múltiple Diagnóstico El mieloma múltiple es un cáncer de células plasmáticas que producen una inmunoglobulina monoclonal e invaden y destruyen el tejido óseo adyacente. Las manifestaciones frecuentes incluyen lesiones... obtenga más información , incluyendo la detección de lesiones óseas líticas, anemia, insuficiencia renal e hipercalcemia.

Los pacientes son examinados para detectar la afectación de órganos, comenzando con pruebas no invasivas:

El compromiso cardíaco puede ser sugerido por bajo voltaje en las ondas del ECG (causado por un ventrículo engrosado), y/o arritmias. Si la afección cardíaca se sospecha por los síntomas, el ECG o los biomarcadores cardíacos, se hace ecocardiografía para medir la relajación diastólica y la función sistólica y para detectar la hipertrofia biventricular. En casos ambiguos, se puede realizar una RM cardíaca para detectar el realce de gadolinio subendocárdico persistente, un hallazgo característico. Los avances en las exploraciones nucleares cardíacas con pirofosfato de tecnecio han mejorado la detección de la cardiopatía amiloidea ATTR y pueden evitar la necesidad de biopsias cardíacas siempre que los análisis de sangre descarten amiloidosis AL (1, 2 Referencias del diagnóstico La amiloidosis incluye un grupo de trastornos dispares caracterizados por el depósito extracelular de fibrillas insolubles compuestas por proteínas agrupadas irregularmente. Estas proteínas... obtenga más información ).

Las medidas de soporte están dirigidas al sistema de órganos afectado:

La hipotensión ortostática a menudo mejora con altas dosis de midodrina; este medicamento puede causar retención urinaria en los hombres mayores, pero la complicación de la hipertensión supina rara vez es un problema en esta población. También pueden ser de utilidad las medias de soporte, y se puede usar fludrocortisona en pacientes sin edema periférico, anasarca, o insuficiencia cardíaca.

Para la amiloidosis AL:

La mayoría de los fármacos utilizados para el mieloma múltiple Tratamiento El mieloma múltiple es un cáncer de células plasmáticas que producen una inmunoglobulina monoclonal e invaden y destruyen el tejido óseo adyacente. Las manifestaciones frecuentes incluyen lesiones... obtenga más información se han usado en la amiloidosis primaria; la elección del fármaco, la dosis y el esquema de administración con frecuencia deben ser modificados cuando la función del órgano se deteriora.

La quimioterapia usando un agente alquilante (p. ej., melfalán, ciclofosfamida) en combinación con corticosteroides fue el primer régimen en mostrar algún beneficio. El melfalán IV en dosis altas, combinado con trasplante autólogo de células madre Trasplante de células madre hematopoyéticas El trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) es una técnica en rápida evolución que ofrece una posible cura para los cánceres hematológicos ( leucemias, linfomas, mieloma) y otros trastornos... obtenga más información puede ser muy eficaz en pacientes seleccionados (1 Referencias del tratamiento La amiloidosis incluye un grupo de trastornos dispares caracterizados por el depósito extracelular de fibrillas insolubles compuestas por proteínas agrupadas irregularmente. Estas proteínas... obtenga más información ).

Los inhibidores del proteasoma (p. ej., bortezomib) y los inmunomoduladores (p. ej., lenalidomida) también pueden ser eficaces. Los regímenes combinados y secuenciales están siendo investigados.

La amiloidosis primaria puede ser tratada con radioterapia externa en dosis bajas porque las células plasmáticas son altamente sensibles a la radiación.

Para la amiloidosis ATTR:

El trasplante de hígado Trasplante de hígado El de hígado es el segundo tipo más común de trasplante de órgano sólido. (Véase también Generalidades sobre el trasplante). Las indicaciones para el trasplante de hígado incluyen Cirrosis ... obtenga más información , que reemplaza el sitio primario de síntesis de la proteína mutante con un nuevo órgano que produce TTR normal, puede ser eficaz en ciertas mutaciones de TTR si se realiza al inicio de la enfermedad (neuropatía temprana y sin compromiso cardíaco). El trasplante que se realiza más adelante en el curso de la enfermedad a menudo conduce al desarrollo de miocardiopatía amiloide progresiva y neuropatía debido al plegamiento anormal y el depósito de la proteína TTR de tipo salvaje en los depósitos de amiloide preexistentes.

Se ha demostrado que varios fármacos estabilizan los tetrámeros de TTR que circulan en el plasma, lo que inhibe el plegamiento anormal de TTR y la formación de fibrillas, y de este modo enlentece de manera eficiente la progresión de la enfermedad neurológica al tiempo que se preserva la calidad de vida. Estos estabilizadores de TTR incluyen diflunisal, un fármaco antiinflamatorio genérico ampliamente disponible y tafamidis (2, 3 Referencias del tratamiento La amiloidosis incluye un grupo de trastornos dispares caracterizados por el depósito extracelular de fibrillas insolubles compuestas por proteínas agrupadas irregularmente. Estas proteínas... obtenga más información ).

El silenciamiento del gen TTR usando RNA anti-sentido o la interferencia de RNA para bloquear la traducción de TTR mRNA eficientemente reduce eficientemente los niveles séricos de TTR, mejora la evolución neurológica en alrededor del 50% de los pacientes y parece capaz de reparar los nervios lesionados en algunos pacientes (4, 5 Referencias del tratamiento La amiloidosis incluye un grupo de trastornos dispares caracterizados por el depósito extracelular de fibrillas insolubles compuestas por proteínas agrupadas irregularmente. Estas proteínas... obtenga más información ). Dos medicamentos silenciadores de genes, patisirán e inotersen, están disponibles.

Para la amiloidosis ATTRwt:

Se ha demostrado que la estabilización de la TTR con tafamidis en pacientes con miocardiopatía amiloide ATTR disminuye la mortalidad por todas las causas y las hospitalizaciones relacionadas con enfermedades cardiovasculares (3 Referencias del tratamiento La amiloidosis incluye un grupo de trastornos dispares caracterizados por el depósito extracelular de fibrillas insolubles compuestas por proteínas agrupadas irregularmente. Estas proteínas... obtenga más información ).

A diferencia de la amiloidosis ATTR hereditaria, el trasplante de hígado no es eficaz en pacientes con ATTRwt porque la proteína amiloidogénica de es una TTR estructuralmente normal.

En la amiloidosis secundaria por fiebre mediterránea familiar, la administración de 0,6 mg de colchicina por vía oral 1 o 2 veces al día resulta beneficiosa.

Para otros tipos de amiloidosis secundaria, el tratamiento está dirigido a la infección, la enfermedad inflamatoria, o el cáncer.

Se puede usar colchicina o medicamentos anti-IL1, anti-IL6 y anti-TNF para interrumpir la señalización de citocinas, lo que disminuye el proceso inflamatorio que conduce a la producción hepática de amiloide A sérico (AAS).