Síndrome de Cushing

(Síndrome de Cushing)

PorAshley B. Grossman, MD, University of Oxford; Fellow, Green-Templeton College
Revisado/Modificado feb 2024
Vista para pacientes

El síndrome de Cushing abarca un conjunto de trastornos clínicos causados por un aumento crónico de las concentraciones sanguíneas de cortisol o los corticosteroides relacionados. La enfermedad de Cushing es el síndrome provocado por una producción hipofisaria excesiva de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y es secundaria a la presencia de un adenoma hipofisario. Los síntomas y signos típicos son rostro en forma de luna llena y obesidad troncal, fácil aparición de hematomas y brazos y piernas delgados. El diagnóstico se basa en el antecedente del consumo de corticosteroides y/o en el hallazgo de un aumento del nivel sérico de cortisol relativamente autónomo. El tratamiento depende de la causa.

(Véase también Generalidades sobre la función suprarrenal).

Etiología del síndrome de Cushing

´La hiperfunción de la corteza suprarrenal puede ser dependiente de la hormona adrenocorticotropina (ACTH) o independiente de ella.

La hiperfunción dependiente de la ACTH puede ser secundaria a

La hiperfunción independiente de la ACTH suele ser secundaria a

  • Administración terapéutica de corticosteroides

  • Adenomas o carcinomas suprarrenales

Causas infrecuentes de hiperfunción independiente de ACTH incluyen a la displasia suprarrenal nodular pigmentada primaria (en general, en adolescentes) y a la hiperplasia macronodular bilateral (en adultos mayores).

El término síndrome de Cushing indica un cuadro clínico generado por un exceso de corticosteroide de cualquier etiología, mientras que la enfermedad de Cushing se refiere a una hiperfunción de la corteza suprarrenal estimulada por un exceso de ACTH hipofisaria. Los pacientes con enfermedad de Cushing casi siempre tienen un pequeño adenoma de la glándula hipófisis.

Signos y síntomas del síndrome de Cushing

Las manifestaciones clínicas del síndrome de Cushing incluyen

  • Cara de luna llena con una apariencia pletórica

  • Obesidad troncal con panículos adiposos supraclavicular y nucal prominentes (giba de búfalo)

  • Estrías

  • Por lo general, porciones distales de los miembros y los dedos muy delgadas

Manifestaciones del síndrome de Cushing
Síndrome de Cushing (cara de luna llena)
Síndrome de Cushing (cara de luna llena)

    Esta foto muestra la cara de luna llena característica en un paciente con síndrome de Cushing.

© Springer Science+Business Media

Síndrome de Cushing (giba de búfalo y estrías)
Síndrome de Cushing (giba de búfalo y estrías)

    Este paciente con síndrome de Cushing tiene una giba de búfalo característica y estrías.

© Springer Science+Business Media

Síndrome de Cushing (estrías)
Síndrome de Cushing (estrías)

    Las marcas lineales (estrías) son visibles en el abdomen de este paciente con síndrome de Cushing.

SCIENCE PHOTO LIBRARY

Síndrome de Cushing
Síndrome de Cushing

    En este paciente con síndrome de Cushing se puede ver la redondez facial, la plétora de las mejillas, la grasa supraclavicular y las estrías.

... obtenga más información

By permission of the publisher. Tomado de Biller B. In Atlas of Clinical Endocrinology: Neuroendocrinology and Pituitary Disease. Publicado por SG Korenman (editor de la serie) y ME Molitch. Philadelphia, Current Medicine, 2000.

El paciente suele experimentar consunción muscular y debilidad. La piel es delgada y atrófica, con cicatrización inadecuada de las heridas y formación de hematomas con facilidad. Pueden aparecer estrías en el abdomen. Con frecuencia, el paciente desarrolla hipertensión arterial, litiasis renal, osteoporosis, intolerancia a la glucosa, disminución de la resistencia a la infección y trastornos mentales. En los niños, resulta característica la detención del crecimiento lineal.

Las mujeres suelen presentar irregularidades menstruales. En las mujeres con tumores suprarrenales, el aumento de la producción de andrógenos puede inducir el desarrollo de hirsutirmo, alopecia temporal y otros signos de virilización.

Diagnóstico del síndrome de Cushing

  • Concentración urinaria de cortisol libre

  • Prueba de supresión con dexametasona

  • Niveles de cortisol sérico o salival a la medianoche

  • Concentraciones plasmáticas de ACTH que, si son detectables, requieren pruebas de provocación

El diagnóstico suele sospecharse en pacientes con signos y síntomas característicos. La confirmación (y la determinación de la causa) suele requerir estudios hormonales y de diagnóstico por la imagen.

Medición de cortisol libre urinario

En algunos centros, las pruebas comienzan con una medición del cortisol libre en orina de 24 horas, que aumenta a > 120 mcg/24 horas (> 331 nmol/24 horas) en casi todos los pacientes con síndrome de Cushing. No obstante, muchos pacientes con concentraciones urinarias de cortisol libre entre 100 y 150 mcg/24 horas (entre 276 y 414 nmol/24 horas) tienen obesidad, depresión u ovarios poliquísticos pero no síndrome de Cushing. Los rangos normales pueden variar según el ensayo.

Cuando se sospecha síndrome de Cushing y se obtiene una concentración urinaria de cortisol libre muy elevada (> 4 veces el límite superior normal), puede confirmarse el diagnóstico casi con certeza. Dos a 3 muestras normales generalmente excluyen el diagnóstico. Las concentraciones algo elevadas suelen requerir otras pruebas, al igual que con los niveles normales cuando la sospecha clínica es alta.

También se debería solicitar una determinación basal de cortisol sérico por la mañana (p. ej., 9 de la mañana).

Prueba de supresión con dexametasona

Un abordaje alternativo para la investigación emplea la prueba de supresión con dexametasona, que consiste en la administración de 1, 1,5 o 2 mg de dexametasona por vía oral entre las 11 y las 12 de la noche y la medición de la cortisolemia entre las 8 y las 9 de la mañana siguiente. En la mayoría de los pacientes, este fármaco suprime la concentración sérica de cortisol medida la mañana siguiente hasta < 1,8 mcg/dL (< 50 nmol/L), mientras que aquellos con síndrome de Cushing casi siempre presentan una concentración más alta. Una prueba más específica pero con la misma sensibilidad consiste en administrar 0,5 mg de dexametasona por vía oral cada 6 horas durante 2 días (dosis baja). En general, un claro fracaso para suprimir los niveles de cortisol en respuesta a dosis bajas de dexametasona establece el diagnóstico, a menos que haya razones para sospechar una absorción o un metabolismo anormal de la dexametasona.

Mediciones de cortisol a la medianoche

Si los resultados de las mediciones de concentración urinaria de cortisol libre y la prueba de supresión de dexametasona no son concluyentes, el paciente puede ser hospitalizado para medir la cortisolemia a la medianoche, lo cual tiene más probabilidades de confirmar el diagnóstico. Alternativamente, y de manera más conveniente, el paciente puede recoger muestras de cortisol salival y guardarlas en el refrigerador de su casa. En condiciones normales, la cortisolemia oscila entre 5 y 25 mcg/dL (entre 138 y 690 nmol/L) en un horario temprano durante la mañana (entre las 6 y las 8 am) y disminuye gradualmente hasta < 1,8 mcg/dL (< 50 nmol/L) a la medianoche. A veces, los pacientes con síndrome de Cushing presentan una concentración sérica normal de cortisol en la mañana pero con falta de descenso diurno en la producción de cortisol, de manera que la cortisolemia a la medianoche se encuentra por encima del valor normal y la producción total de cortisol en 24 horas puede estar aumentada. Los rangos normales del nivel de cortisol salival a la medianoche varían según el ensayo.

La cortisolemia puede elevarse en forma falsa en pacientes con incremento congénito de la concentración de globulina de unión a corticoides o en pacientes que reciben estrógeno, aunque las variaciones diurnas son normales en estos pacientes.

Medición de ACTH plasmática

Deben medirse las concentraciones de ACTH para determinar la causa del síndrome de Cushing. Los niveles indetectables sugieren una causa suprarrenal primaria. Las concentraciones elevadas sugieren una causa hipofisaria o una fuente ectópica. Si la concentración de ACTH es detectable, las pruebas de provocación ayudan a diferenciar la enfermedad de Cushing de un síndrome de ACTH ectópica, que es más infrecuente.

En respuesta a las dosis elevadas de dexametasona (2 mg por vía oral cada 6 horas durante 48 horas), la concentración sérica de cortisol a las 9 de la mañana desciende > 50% en la mayoría de los pacientes con enfermedad de Cushing, pero no suele descender en aquellos con síndrome de ACTH ectópica. Por el contrario, la ACTH (por las siglas en inglés de corticotropina u hormona adenocorticotrópica) y el cortisol aumentan en respuesta a la desmopresina (10 mcg IV, los criterios varían) en la mayoría de los pacientes con enfermedad de Cushing, pero muy rara vez en aquellos con síndrome de ACTH ectópica (véase tabla Pruebas diagnósticas en el síndrome de Cushing). La hormona liberadora de corticotropina (CRH) causa un aumento similar en la ACTH y el cortisol y se ha utilizado en pruebas de diagnóstico; sin embargo, su disponibilidad es limitada.

Una alternativa para la localización más precisa pero más invasiva consiste en cateterizar ambas venas petrosas (que reciben la sangre de la hipófisis) y medir la ACTH (por las siglas en inglés de corticotropina u hormona adenocorticotrópica) de estas venas 5 minutos después de administrar un bolo de una dosis de 10 mcg de desmopresina IV. Un índice entre la ACTH central y la periférica > 3 excluye casi totalmente el síndrome de ACTH ectópica, mientras que un índice < 3 sugiere la necesidad de buscar una fuente.

Tabla
Tabla

Estudios de diagnóstico por imágenes

Si las concentraciones de ACTH y las pruebas de provocación sugieren una causa hipofisaria, deben indicarse estudios de diagnóstico por la imagen de la hipófisis; la RM con gadolinio es más precisa, pero algunos microadenomas son visibles en la TC. Si la evaluación indica una causa no hipofisaria, los estudios de diagnóstico por la imagen deben incluir TC de alta resolución del tórax, el páncreas y las glándulas suprarrenales, gammagrafía o PET con octreotida radiomarcada o, de ser posible, Galio-68-Dotatate-PET y en ocasiones, PET con fluorodesoxiglucosa (FDG-PET). Puede ser necesario tomar muestras del seno petroso para diferenciar las fuentes hipofisarias de las ectópicas.

En los niños con enfermedad de Cushing, los tumores hipofisarios son muy pequeños y no suelen detectarse con RM. En esta situación, resulta útil obtener biopsias del seno petroso. La RM se prefiere a la TC en mujeres embarazadas, a fin de evitar la exposición fetal a la radiación.

Tratamiento del síndrome de Cushing

  • Ingesta elevada de proteínas y la administración de potasio (o fármacos ahorradores de potasio como la espironolactona)

  • Inhibidores suprarrenales como metirapona o ketoconazol y rara vez mitotano, o fármacos como osilodrostat y levoketoconazol

  • Cirugía o radioterapia para eliminar los tumores hipofisarios, suprarrenales o productores de ACTH ectópica

  • A veces, análogos de la somatostatina o agonistas de la dopamina para bloquear la secreción de ACTH, o el antagonista del receptor de glucocorticoides mifepristona

  • A veces, el etomidato parenteral inhibe la 11-beta hidroxilasa y reduce la esteroidogénesis suprarrenal

En un principio, deben implementarse medidas de sostén para mejorar el estado general del paciente con una dieta hiperproteica y la administración de una cantidad apropiada de potasio. Si las manifestaciones clínicas del hipercortisolismo son graves, puede parecer razonable el bloqueo de la secreción de corticoides con metirapona 250 mg a 1 g de por vía oral 3 veces al día o ketoconazol 400 mg por vía oral 1 vez al día, con aumento hasta una dosis máxima de 400 mg 3 veces al día. Es probable que el ketoconazol sea más lento al principio y a veces sea hepatotóxico. Las alternativas incluyen el mitotano, el levoketoconazol y el osilodrostat, que bloquean la esteroidogénesis, o mifepristona, que es un antagonista de los receptores. El etomidato parenteral (un anestésico intravenoso que también bloquea la producción de cortisol) puede salvar la vida de los pacientes con síntomas fulminantes; se administra en infusión intravenosa: la dosis inicial suele ser de 1 a 2 mg/hora y se aumenta según sea necesario, con evaluaciones frecuentes de los niveles de cortisol y la dosis ajustada en consecuencia.

Tumores hipofisarios secretores de ACTH

Los tumores hipofisarios que producen una cantidad excesiva de ACTH se extirpan quirúrgicamente o se destruyen con radioterapia. Si no se identifica un tumor en los estudios de diagnóstico por la imagen pero se sospecha un origen hipofisario de la enfermedad, puede intentarse una hipofisectomía total, en particular en adultos mayores. Los pacientes jóvenes (incluidos niños y adolescentes) pueden recibir irradiación de la hipófisis con supervoltaje, que proporciona 45 Gy (Gray). No obstante, en los niños la irradiación puede reducir la secreción de hormona de crecimiento y, en ocasiones, causar pubertad precoz. En centros especiales, se puede administrar un haz focalizado de radioterapia en una sola dosis (radiocirugía). Alternativamente, se puede utilizar la terapia con haz de protones si está disponible. A veces el tumor tarda varios años en responder a la radioterapia, pero la respuesta es más rápida en los niños.

Los estudios sugieren que los casos leves de enfermedad persistente o recurrente pueden beneficiarse con medicamentos que suprimen la secreción de ACTH, incluido el análogo de la somatostatina pasireotida y el agonista de ladopamina cabergolina. Sin embargo, la hiperglucemia es un efecto adverso significativo de la pasireotida. Alternativamente, los receptores de corticosteroides pueden bloquearse con mifepristona. El antagonista del receptor de glucocorticoides mifepristona aumenta el cortisol sérico, pero bloquea los efectos del corticosteroide y puede causar hipopotasemia.

La suprarrenalectomía bilateral se reserva para los pacientes con hiperadrenocorticismo hipofisario que no responde a la exploración de la hipófisis (con posible adenomectomía) ni a la radioterapia o en pacientes en los cuales la cirugía fue infructuosa y la radioterapia está contraindicada. La suprarrenalectomía requiere reposición de corticoides de por vida.

Tumores suprarrenocorticales secretores de corticosteroides

Los tumores adrenocorticales se extirpan en forma quirúrgica. Los pacientes deben recibir cortisol durante los períodos quirúrgico y posoperatorio porque su corteza suprarrenal no tumoral está atrófica e inhibida.

Los adenomas benignos pueden resecarse por vía laparoscópica.

En presencia de hiperplasia suprarrenal multinodular, puede ser necesaria una suprarrenalectomía bilateral, pero en algunos casos la eliminación únicamente de la suprarrenal más grande puede ser eficaz. Incluso después de una presunta suprarrenalectomía total, se observa su resurgimiento funcional en algunos pacientes.

Tumores ectópicos productores de ACTH

El síndrome de ACTH ectópica se trata mediante la extirpación del tumor no hipofisario productor de ACTH. Sin embargo, en algunos casos, el tumor está diseminado y no puede resecarse. Los inhibidores de los enzimas suprarrenales, como metirapona 500 mg de por vía oral 3 veces al día (y hasta un total de 6 g/día) suelen controlar los desequilibrios metabólicos graves (p. ej., hipopotasemia). El ketoconazol en dosis de 400 a 1.200 mg al día por vía oral y el levoketoconazol hasta 1.200 mg al día en dosis divididas también bloquean la síntesis de corticosteroides, aunque pueden causar toxicidad hepática, prolongación del intervalo QT que conduce a arritmias ventriculares y síntomas adicionales (p. ej., debilidad, fatiga, hipotensión ortostática, hiperpigmentación).

La mifepristona también puede ser útil para tratar el síndrome de ACTH ectópica; sin embargo, debido a que bloquea la acción del cortisol pero no disminuyen los niveles séricos, el control de su uso puede ser problemático.

En una situación de emergencia, el etomidato parenteral puede producir una caída rápida del nivel de cortisol sérico, pero su uso requiere un control cuidadoso.

En el caso de un carcinoide diseminado productor de ACTH u otro tumor neuroendocrino, puede estar indicada la suprarrenalectomía bilateral.

A veces, los tumores secretores de ACTH responden a los análogos de la somatostatina de larga duración (p. ej., octreotida y/u otros), aunque la administración durante > 2 años requiere un seguimiento estricto porque puede producirse una gastritis leve, una litiasis vesicular, colangitis y malabsorción.

Síndrome de Nelson

El síndrome de Nelson se desarrolla cuando la hipófisis sigue expandiéndose después de la suprarrenalectomía bilateral y causa un aumento significativo de la secreción de ACTH y sus precursores, lo que ocasiona una hiperpigmentación intensa. Ocurre en alrededor del 20 al 25% de los pacientes sometidos a suprarrenalectomía (1). Es probable que el riesgo se reduzca si el paciente se somete a radioterapia hipofisaria profiláctica en el momento de la suprarrenalectomía, pero la mayoría de los centros simplemente explorarían la hipófisis a intervalos frecuentes con una evaluación regular de las concentraciones de ACTH (por las siglas en inglés de corticotropina u hormona adenocorticotrópica).

Si bien la irradiación puede detener el crecimiento hipofisario continuo, muchos pacientes también requieren hipofisectomía. Las indicaciones de hipofisectomía son las mismas que para cualquier tumor hipofisario e incluyen el aumento del tamaño del tumor, con contacto de estructuras circundantes y defectos del campo visual, compresión del hipotálamo u otras complicaciones.

Se puede administrar radioterapia si no se administró en el momento de la suprarrenalectomía bilateral. La radiocirugía, o radioterapia focalizada, puede administrarse en una sola fracción cuando ya se proporcionó radioterapia externa convencional, siempre que la lesión se encuentre a una distancia razonable del nervio y el quiasma óptico.

Referencia del tratamiento

  1. 1. Reincke M, Albani A, Assie G, et al. Corticotroph tumor progression after bilateral adrenalectomy (Nelson's syndrome): systematic review and expert consensus recommendations. Eur J Endocrinol 2021;184(3):P1-P16. doi:10.1530/EJE-20-1088

Conceptos clave

  • El diagnóstico se confirma generalmente por el hallazgo de niveles aumentados de cortisol sérico o salival nocturno, o por el aumento de cortisol libre urinario en 24 horas y con la prueba de supresión con dexametasona, en la cual el cortisol sérico no está suprimido.

  • Las causas hipofisarias se distinguen de las causas no hipofisarias por los niveles de ACTH.

  • Se hacen estudios de imágenes para identificar cualquier tumor causal.

  • Los tumores se tratan generalmente con cirugía o con radioterapia.

  • Se puede administrar metirapona, ketoconazol, levoketoconazol u osilodrostat para suprimir la secreción suprarrenal de cortisol antes del tratamiento definitivo o puede indicarse el antagonista del receptor mifepristona.

  • Se puede administrar pasireotida o cabergolina para suprimir la secreción de ACTH en pacientes con tumores hipofisarios recurrentes o tumores productores de ACTH ectópicos diseminados.

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