La leucoencefalopatía multifocal progresiva es causada por la reactivación del virus JC. La enfermedad suele ocurrir en pacientes con deterioro de la inmunidad celular, particularmente en pacientes con infección por HIV. La leucoencefalopatía multifocal progresiva produce desmielinización progresiva y subaguda del sistema nervioso central, déficits neurológicos multifocales y la muerte, habitualmente dentro de los siguientes 9 meses. El diagnóstico se basa en la RM más el análisis del líquido cefalorraquídeo con pruebas de reacción en cadena de la polimerasa. En los pacientes con sida, el tratamiento antirretroviral sumamente activo puede hacer retardar la progresión, y aquellos que consumen inmunosupresores pueden mejorar cuando se administran estos fármacos. Datos limitados sugieren que el tratamiento con inhibidores del punto de control inmunitario, que activan la respuesta inmunitaria contra el virus JC, a veces es útil. Por otra parte, el tratamiento es sintomático.
(Véase también Introducción a las infecciones cerebrales).
Etiología de la leucoencefalopatía multifocal progresiva
La leucoencefalopatía multifocal progresiva es causada por la reactivación del virus JC, un papovavirus humano ubicuo que típicamente se adquiere durante la infancia y se mantiene latente en los riñones y posiblemente en otros sitios (p. ej., células mononucleares, sistema nervioso central). El virus reactivado tiene tropismo por los oligodendrocitos.
La mayoría de los pacientes que desarrollan leucoencefalopatía multifocal progresiva tienen una inmunidad celular deprimida debido a
Sida (el factor de riesgo más común)
Trastornos del sistema reticuloendotelial (p. ej., leucemia, linfoma)
Otras condiciones (p. ej., síndrome de Wiskott-Aldrich, trasplante de órgano)
El riesgo en el sida aumenta con la carga viral creciente de HIV. La prevalencia de la leucoencefalopatía multifocal progresiva ha disminuido debido al uso difundido de los antirretrovirales más eficaces.
Cada vez ocurre con mayor frecuencia una leucoencefalopatía multifocal progresiva como complicación de la terapia inmunomoduladora. Los fármacos implicados con mayor frecuencia incluyen
El anticuerpo monoclonal palivizumab
El anticuerpo-fármaco conjuga brentuximab vedotin
Pero la leucoencefalopatía multifocal progresiva se ha producido en pacientes que toman otros fármacos (p. ej., rituximab, fingolimod, dimetilfumarato). La medición de los anticuerpos séricos contra el virus JC (índice del virus JC) puede ayudar a evaluar el riesgo de LMP en pacientes que toman natalizumab; los niveles más altos indican mayor riesgo.
Signos y síntomas de la leucoencefalopatía multifocal progresiva
La torpeza puede ser el primer síntoma de la leucoencefalopatía multifocal progresiva. La hemiparesia es el hallazgo más frecuente. También son usuales la afasia, la disartria y la hemianopsia. El daño cortical multifocal produce deterioro cognitivo en dos tercios de los pacientes. Pueden presentarse déficits sensitivos, cerebelosos y del tronco encefálico.
Las cefaleas y las crisis convulsivas son raras y ocurren más a menudo en pacientes con sida.
La progresión gradual e incesante culmina en la muerte, habitualmente 1 a 9 meses después del comienzo de los síntomas.
Diagnóstico de la leucoencefalopatía multifocal progresiva
RM
Las pruebas de líquido cefalorraquídeo para DNA del virus JC
Se sospecha leucoencefalopatía multifocal progresiva en pacientes con disfunción encefálica progresiva inexplicable, sobre todo en aquellos que tienen una inmunidad celular deprimida.
El diagnóstico provisorio de la leucoencefalopatía multifocal progresiva es realizado por la RM reforzada con contraste que muestra lesiones únicas o múltiples de la sustancia blanca en las imágenes de T2. Un agente de contraste refuerza el 5 a 15% de las lesiones, habitualmente en forma débil y periférica. La TC puede mostrar lesiones hipodensas sin refuerzo, pero es significativamente menos sensible que la RM.
Imagen cortesía de John E. Greenlee, MD.
El líquido cefalorraquídeo es analizado para DNA del virus JC utilizando PCR. Un resultado positivo con hallazgos compatibles en las neuroimágenes es casi patognomónico. El análisis de rutina del líquido cefalorraquídeo suele ser normal.
Las pruebas serológicas no son útiles. La biopsia estereotáctica puede aportar un diagnóstico definitivo, pero pocas veces se justifica.
Tratamiento de la leucoencefalopatía multifocal progresiva
Tratamiento de sostén
El tratamiento de la leucoencefalopatía multifocal progresiva es principalmente sintomático.
El uso experimental de fármacos como cidofovir y otros antivirales no ha podido brindar beneficio. La terapia antirretroviral en pacientes con sida ha mejorado el resultado en la leucoencefalopatía multifocal progresiva, con aumento de la tasa de supervivencia al año del 10 al 50%. Sin embargo, los pacientes tratados con terapia antirretroviral agresiva pueden desarrollar el síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria (SIRI). En el SIRI, el sistema inmunitario en recuperación produce una respuesta inflamatoria intensa contra el virus JC, lo que empeora los síntomas. Las imágenes realizadas después de que se desarrolla el SIRI, muestran mayor refuerzo con contraste de las lesiones y pueden mostrar edema cerebral importante. Los corticosteroides pueden ser útiles. Dependiendo de la gravedad del SIRI y del sida, los médicos pueden decidir retirar la terapia antirretroviral.
La suspensión de los inmunosupresores puede conducir a la mejoría clínica. Sin embargo, los pacientes que dejan de tomar estos medicamentos también están en riesgo de desarrollar SIRI.
Si se desarrolla leucoencefalopatía multifocal progresiva en pacientes que toman natalizumab, otro fármaco inmunomodulador o un inmunosupresor, el medicamento debe ser interrumpido, y se debe realizar plasmaféresis para eliminar el fármaco circulante residual.
Datos limitados sugieren que el tratamiento con los inhibidores de la muerte celular programada 1 (PD-1) pembrolizumab o nivolumab (inhibidores del punto de control inmunitario) puede disminuir la carga viral en el LCR, aumentar la actividad inmunitaria celular antiviral y conducir a una mejoría clínica (1, 2).
Referencias del tratamiento
1. Cortese I, Muranski P, Enose-Akahata Y, et al: Pembrolizumab treatment for progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med 380 (17):1597–1605, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1815039 Epub 2019 Apr 10.
2. Lambert N, El Moussaoui M, Maquet P: Immune checkpoint inhibitors for progressive multifocal leukoencephalopathy: Identifying relevant outcome factors. Eur J Neurol 2021 28 (11):3814–3819, 2021. doi: 10.1111/ene.15021 Epub 2021 Jul 26.
Conceptos clave
La reactivación del virus JC ubicuo, por lo general debido a la alteración de la inmunidad mediada por células, conduce a la leucoencefalopatía multifocal progresiva.
La leucoencefalopatía multifocal progresiva comúnmente causa torpeza, hemiparesia, afasia, disartria, hemianopsia y deterioro cognitivo.
Hacer RM y análisis de líquido cefalorraquídeo para DNA del virus JC en los pacientes que tienen deterioro de la inmunidad mediada por células y disfunción cerebral progresiva inexplicable.
Tratamiento de los pacientes con medidas sintomáticas y corrección de los trastornos subyacentes según corresponda (p. ej., interrumpción del natalizumab, otro fármaco inmunomodulador o un inmunosupresor o, en pacientes con sida, inicio de la terapia antirretroviral, observando de cerca el desarrollo del síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria).
Datos limitados sugieren que el tratamiento con pembrolizumab o nivolumab puede disminuir la carga viral en el LCR, aumentar la actividad inmunitaria celular antiviral y conducir a una mejoría clínica.
