Le syndrome de Cushing est constitué par les manifestations cliniques secondaires à l'élévation chronique du cortisol ou autres glucocorticoïdes apparentés. La maladie de Cushing est un syndrome de Cushing secondaire à une hyperproduction hypophysaire de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH), par une tumeur hypophysaire. La symptomatologie typique comprend un faciès lunaire et une obésité tronculaire, une tendance aux ecchymoses et une amyotrophie des jambes et des bras. Le diagnostic repose sur l'anamnèse de l'administration de glucocorticoïdes ou sur la découverte d'une cortisolémie élevée et/ou relativement autonome. Le traitement est celui de la cause.
(Voir aussi Revue générale de la fonction surrénalienne.)
Étiologie du syndrome de Cushing
L'hyperfonctionnement du cortex surrénalien peut être dépendant de l'hormone corticotrope (ACTH) ou indépendant de l'ACTH.
L'hyperfonctionnement ACTH-dépendant peut être dû à:
Une hypersécrétion d'ACTH par l'hypophyse (maladie de Cushing)
La sécrétion d'ACTH peut être due à une tumeur non hypophysaire telle qu'un cancer bronchique à petites cellules ou une tumeur neuroendocrine (syndrome de sécrétion ectopique d'ACTH)
L'administration d'ACTH exogène
L'hyperfonctionnement ACTH-indépendant est habituellement dû à:
Administration thérapeutique de glucocorticoïdes
Adénomes ou carcinomes surrénaliens
Les causes rares d'hyperfonctionnement indépendant de l'ACTH comprennent la dysplasie nodulaire pigmentée primitive des surrénales (habituellement chez les adolescents) et la hyperplasie macronodulaire bilatérale (chez les sujets âgés).
Alors que le terme de syndrome de Cushing désigne le tableau clinique secondaire à l'excès de glucocorticoïdes quelle qu'en soit la cause, la maladie de Cushing est due à l'hyperfonctionnement du cortex surrénalien en réponse à un excès d'ACTH hypophysaire. Les patients atteints de la maladie de Cushing ont presque toujours une petite tumeur de l'hypophyse.
Symptomatologie du syndrome de Cushing
Les manifestations cliniques du syndrome de Cushing comprennent:
Arrondi facial (appelé "faciès lunaire") avec un aspect pléthorique
Obésité tronculaire avec coussinets adipeux proéminents supraclaviculaires et au niveau cervical postérieur (bosse de bison)
Stries (vergetures)
Habituellement, extrémités distales et doigts très minces
Cette photo montre un faciès lunaire caractéristique chez un patient atteint du syndrome de Cushing.
Cette photo montre un faciès lunaire caractéristique chez un patient atteint du syndrome de Cushing.
© Springer Science+Business Media
Ce patient atteint du syndrome de Cushing a une bosse caractéristique de bison et des vergetures.
Ce patient atteint du syndrome de Cushing a une bosse caractéristique de bison et des vergetures.
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Des vergetures linéaires sont visibles sur l'abdomen de ce patient atteint du syndrome de Cushing.
Des vergetures linéaires sont visibles sur l'abdomen de ce patient atteint du syndrome de Cushing.
SCIENCE PHOTO LIBRARY
Chez ce patient atteint d'un syndrome de Cushing, les signes comprennent un arrondissement facial, une pléthore des joues, de la graisse sus-claviculaire et des vergetures.
Chez ce patient atteint d'un syndrome de Cushing, les signes comprennent un arrondissement facial, une pléthore des jou
By permission of the publisher. From Biller B. In Atlas of Clinical Endocrinology: Neuroendocrinology and Pituitary Disease. Edited by SG Korenman (series editor) and ME Molitch. Philadelphia, Current Medicine, 2000.
Cette photo montre un faciès lunaire caractéristique chez un patient atteint du syndrome de Cushing.
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Ce patient atteint du syndrome de Cushing a une bosse caractéristique de bison et des vergetures.
Ce patient atteint du syndrome de Cushing a une bosse caractéristique de bison et des vergetures.
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Des vergetures linéaires sont visibles sur l'abdomen de ce patient atteint du syndrome de Cushing.
Des vergetures linéaires sont visibles sur l'abdomen de ce patient atteint du syndrome de Cushing.
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Chez ce patient atteint d'un syndrome de Cushing, les signes comprennent un arrondissement facial, une pléthore des joues, de la graisse sus-claviculaire et des vergetures.
Chez ce patient atteint d'un syndrome de Cushing, les signes comprennent un arrondissement facial, une pléthore des jou
By permission of the publisher. From Biller B. In Atlas of Clinical Endocrinology: Neuroendocrinology and Pituitary Disease. Edited by SG Korenman (series editor) and ME Molitch. Philadelphia, Current Medicine, 2000.
On observe souvent une amyotrophie et une faiblesse musculaire. La peau est fine et atrophique, et cicatrise mal avec des ecchymoses faciles. Des vergetures peuvent apparaître sur l'abdomen. Une HTA, des lithiases rénales, une ostéoporose, une intolérance au glucose, une sensibilité accrue aux infections et des troubles psychiques sont fréquents. L'interruption de la croissance staturale est caractéristique chez l'enfant.
Les femmes présentent habituellement des irrégularités du cycle menstruel. Chez la femme, une tumeur surrénalienne, peut entraîner une sécrétion accrue d'androgènes avec hirsutisme, calvitie temporale et d'autres signes de virilisation.
Diagnostic du syndrome de Cushing
Cortisol libre urinaire
Test de freination à la dexaméthasone
Taux de cortisol sériques ou salivaires à minuit
ACTH plasmatique; si détectable, test de stimulation
Le diagnostic est habituellement suspecté devant une symptomatologie caractéristique. La confirmation diagnostique (et le bilan étiologique) demande généralement des tests hormonaux et des examens d'imagerie.
Mesure du cortisol libre urinaire
Les tests peuvent commencer par une mesure sur 24 heures du cortisol urinaire libre, qui est élevé > 120 mcg/24 heures (> 331 nmol/24 heures) chez presque tous les patients qui ont un syndrome de Cushing. Cependant, de nombreux patients qui ont des élévations du cortisol libre urinaire entre 100 et 150 mcg/24 heures (276 et 414 nmol/24 heures) ont une obésité, une dépression ou des ovaires polykystiques, mais pas de syndrome de Cushing. Les valeurs normales peuvent varier selon le dosage.
Un patient qui a un syndrome de Cushing présumé avec une importante élévation du cortisol libre urinaire (> 4 fois la limite supérieure de la normale) a presque certainement un syndrome de Cushing. Deux à 3 recueils normaux permettent habituellement d'exclure le diagnostic. Des taux modérément élevés nécessitent généralement des explorations supplémentaires, comme dans le cas de taux normaux et de forte suspicion clinique.
Une mesure de la valeur matinale de base du cortisol sérique doit également être effectuée (p. ex., 9 heures du matin).
Test de freination à la dexaméthasone
Une autre approche consiste à pratiquer un test de freination à la dexaméthasone qui consiste à administrer 1 mg de dexaméthasone par voie orale entre 23 heures et 0 heure suivie de la mesure du cortisol plasmatique le lendemain matin à 8 heures ou 9 heures. Chez la majorité des patients qui n'ont pas de syndrome de Cushing, ce médicament freine le cortisol sérique matinal à < 1,8 mcg/dL (< 50 nmol/L), alors que les patients atteints du syndrome de Cushing ont pratiquement toujours un niveau plus élevé (1). Le test de freinage faible est plus spécifique mais de même sensibilité et repose sur l'administration de dexaméthasone 0,5 mg par voie orale toutes les 6 heures pendant 2 jours. En général, l'absence de freination du cortisol plasmatique lors du test de freination faible à la dexaméthasone établit le diagnostic de syndrome de Cushing, sauf s'il existe des raisons de suspecter une absorption ou un métabolisme anormal de la dexaméthasone.
Auparavant, le test de freinage à la dexaméthasone à forte dose (2 mg toutes les 6 h pendant 48 h) était utilisé pour différencier la maladie de Cushing (syndrome de Cushing dépendant de l'hypophyse) d'autres causes de syndrome de Cushing. La suppression du cortisol lors du test à haute dose suggère une maladie de Cushing; l'absence de suppression suggère une tumeur surrénalienne ou une sécrétion ectopique d'ACTH. Toutefois, la plupart des centres ont abandonné son utilisation en raison de sa sensibilité et de sa spécificité sous-optimales.
Mesure du cortisol de minuit
Si les résultats des mesures de cortisol libre urinaire et du test de freination à la dexaméthasone ne permettent pas de trancher, le patient peut être hospitalisé afin de mesurer le cortisol sérique à minuit, ce qui est plus susceptible d'établir le diagnostic. Comme alternative, et plus commodément, le patient peut prélever des échantillons salivaires de cortisol et les conserver au réfrigérateur à domicile. Normalement, le cortisol sérique varie de 5 à 25 mcg/dL (138 à 690 nmol/L) le matin (à 6 à 8 heures) et diminue progressivement jusqu'à < 1,8 mcg/dL (< 50 nmol/L) à minuit. Parfois, les patients souffrant d'un syndrome de Cushing ont un taux de cortisol sérique normal le matin, mais ont une perte du rythme nycthéméral de sécrétion du cortisol, ainsi le taux de cortisol plasmatique à minuit reste élevé et la sécrétion totale de cortisol des 24 heures peut être augmentée. Les plages normales du cortisol salivaire à minuit varient selon le dosage, et il est conseillé de recueillir plusieurs (2 à 3) échantillons. Le dosage de la salivaire à minuit pourrait s'avérer plus sensible que la mesure du cortisol salivaire à minuit (2).
Le cortisol plasmatique peut être faussement élevé chez les patients qui ont une augmentation congénitale de la globuline liant les glucocorticoïdes (glucocorticoid-binding globulin) ou chez ceux recevant des œstrogènes, mais le rythme nycthéméral reste normal chez ces patients.
Mesure de l'ACTH plasmatique
L'ACTH est dosée pour préciser l'étiologie du syndrome de Cushing. Des taux indétectables suggèrent une cause surrénalienne primaire. Des taux élevés évoquent une cause hypophysaire ou une source ectopique. Si l'ACTH est détectable, des tests dynamiques permettent de différencier une maladie de Cushing d'un syndrome ectopique d'ACTH, qui est plus rare.
En réponse au test de freinage fort à la dexaméthasone (2 mg par voie orale toutes les 6 heures pendant 48 heures), à 9 heures du matin le cortisol plasmatique diminue de > 50% chez la plupart des patients qui ont une maladie de Cushing mais ne diminue que rarement chez ceux présentant un syndrome de sécrétion ectopique d'ACTH, bien que la plupart des centres n'utilisent plus ce test. Inversement, l'ACTH et le cortisol augmentent en réponse à la desmopressine (10 mcg IV, les critères varient) chez la plupart des patients qui ont une maladie de Cushing, mais très rarement en cas de syndrome de sécrétion ectopique d'ACTH (voir tableau ). La corticotropin-releasing hormone (CRH) provoque une augmentation similaire de l'ACTH et du cortisol et a été utilisée dans des tests diagnostiques; cependant, sa disponibilité est actuellement limitée.
Une approche alternative à la localisation, qui est plus précise mais plus invasive, est de sonder les deux veines pétreuses (qui drainent l'hypophyse) et de mesurer l'ACTH dans ces veines 5 min après un bolus de desmopressine IV. Un rapport ACTH central sur ACTH périphérique > 3 est en faveur d'une maladie de Cushing, alors qu'un rapport < 3 oriente vers une sécrétion ectopique.
Tests diagnostiques dans le syndrome de Cushing
Diagnostic | Cortisol plasmatique, 9 heures du matin | Cortisol salivaire ou plasmatique, à minuit | Cortisol libre urinaire | Test de suppression à la dexaméthasone à dose faible ou toute la nuit | Test de suppression à la dexaméthasone à dose élevée | Test de stimulation par la desmopressine | Taux d'ACTH |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
Normale | N | N | N* | S | S | Plat | N |
Maladie de Cushing | N ou ↑ | ↑ | ↑ | NS | S | ↑ | N ou ↑ |
Sécrétion ectopique d'ACTH | N ou ↑ | ↑ | ↑ | NS | NS | Plat ou ↑ (rarement) | ↑ ou ↑↑ |
Tumeur surrénalienne | N ou ↑ | ↑ | ↑ | NS | NS | Plat | ↓ |
*Peuvent être élevés en dehors du syndrome de Cushing. | |||||||
ACTH = adrenocorticotropic hormone; Plat = aucune élévation significative de l'ACTH ou du cortisol; N = normale; NS = non suppression (absence de suppression); S = suppression; ↑↑= très augmentée; ↑= augmentée; ↓= diminuée. | |||||||
Imagerie
L'imagerie hypophysaire est réalisée lorsque le taux d'ACTH et les tests dynamiques évoquent une cause hypophysaire; l'IRM avec injection de gadolinium est l'examen le plus précis, mais certains micro-adénomes sont visibles sur la TDM. Si les examens sont en faveur d'une cause non hypophysaire, l'imagerie comprend la TDM à haute résolution du thorax, du pancréas et des surrénales : une scintigraphie ou un PET scan à l'octréotide radiomarqué ou, de préférence, un PET scan au gallium-68 dotatate et parfois un PET scan au fluorodésoxyglucose (FDG). Un prélèvement de sinus pétreux peut être nécessaire pour différencier les sources hypophysaires des sources ectopiques. Plusieurs radionucléides spécifiques des tumeurs hypophysaires sont en cours de développement.
Chez l'enfant présentant une maladie de Cushing, les tumeurs hypophysaires sont très petites et peuvent ne pas être détectées sur l'IRM. Le cathétérisme des sinus pétreux est particulièrement utile dans cette situation. L'IRM est préférable à la TDM chez la femme enceinte pour éviter l'exposition du fœtus aux radiations.
Références pour le diagnostic
1. Fleseriu M, Auchus R, Bancos I, et al. Consensus on diagnosis and management of Cushing's disease: a guideline update. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9(12):847-875. doi:10.1016/S2213-8587(21)00235-7
2. Mohamed RS, Abuelgasim B, Barker S, et al. Late-night salivary cortisol and cortisone should be the initial screening test for Cushing's syndrome. Endocr Connect. 2022;11(7):e220050. doi:10.1530/EC-22-0050
Traitement du syndrome de Cushing
Apport élevé en protéines et administration de potassium (ou diurétiques épargneurs de potassium tels que la spironolactone)
Les inhibiteurs surrénaliens tels que la métyrapone ou le kétoconazole et rarement le mitotane, ou les médicaments tels que l'osilodrostat et le lévocétoconazole
Chirurgie ou radiothérapie pour éliminer les tumeurs hypophysaires, surrénaliennes, ou ectopiques productrices d'ACTH
Parfois, analogues de la somatostatine, agonistes dopaminergiques ou mifépristone, un antagoniste des récepteurs des glucocorticoïdes
Parfois, étomidate parentéral pour inhiber la 11-bêta-hydroxylase et réduire la stéroïdogenèse surrénalienne
Initialement, l'état général du patient doit être soutenu par un apport protéique élevé pour contrer le catabolisme protéique et l'administration appropriée de potassium pour traiter l'hypokaliémie. L'hyperglycémie et l'hypertension doivent être traitées de la manière habituelle, selon leur gravité, et il est aujourd'hui généralement recommandé d'instaurer une anticoagulation prophylactique par héparine de bas poids moléculaire par voie sous-cutanée.
Si les manifestations cliniques de l'hypercortisolisme sont sévères, il peut être souhaitable de bloquer la sécrétion de glucocorticoïdes avec de la métyrapone 250 mg à 1 g par voie orale 3 fois/jour ou du kétoconazole 200 à 400 mg par voie orale 2 à 3 fois/jour, en augmentant jusqu'à un maximum de 400 mg 3 fois/jour. Le kétoconazole a probablement un début d'action plus lent et il est parfois hépatotoxique. Les alternatives comprennent le mitotane, le lévokétoconazole et l'osilodrostat, qui bloquent la stéroïdogenèse, ou la mifépristone, qui est un antagoniste des récepteurs des glucocorticoïdes. Le relacorilant, actuellement en cours de développement, agit comme un antagoniste des récepteurs des glucocorticoïdes mais, contrairement à la mifépristone, n'affecte pas le récepteur de la progestérone. L'étomidate parentéral (anesthésique intraveineux qui bloque également la production de cortisol) peut sauver la vie des patients présentant des symptômes fulminants; il est administré en perfusion intraveineuse. La dose initiale est habituellement de 1 à 2 mg/h, augmentée selon les besoins, avec des évaluations fréquentes du taux de cortisol et une adaptation posologique correspondante.
Tumeurs hypophysaires sécrétant de l'ACTH
Les tumeurs hypophysaires synthétisant de l'ACTH en excès sont opérées ou traitées par radiothérapie. Si aucune tumeur n'est identifiée sur l'imagerie mais qu'une origine hypophysaire est probable, une hypophysectomie totale peut être tentée, particulièrement chez les patients âgés. Chez les patients jeunes (y compris les enfants et les adolescents), en cas d'échec de la chirurgie on peut proposer une radiothérapie de l'hypophyse, délivrant 45 Gy (gray). Cependant, chez l'enfant, l'irradiation affecte constamment la sécrétion d'hormone de croissance et induit parfois une puberté précoce. Dans des centres spécialisés, un faisceau focalisé de radiothérapie peut être administré en une seule dose (radiochirurgie). En alternative, la protonthérapie peut être utilisée si elle est disponible, en particulier chez l'enfant. La réponse à l'irradiation est parfois retardée de plusieurs années, mais la réponse est plus rapide chez l'enfant.
Des études suggèrent que les cas bénins de maladie persistante ou récidivante peuvent tirer profit de médicaments qui suppriment la sécrétion d'ACTH, dont l'analogue de la somatostatine, le pasiréotide et la cabergoline un agoniste de la dopamine. Cependant, l'hyperglycémie est un effet indésirable significatif du pasiréotide. Une alternative est le blocage des récepteurs des glucocorticoïdes par la mifépristone. En bloquant ces récepteurs dans le cerveau, la mifépristone perturbe la boucle de rétroaction négative et augmente le cortisol sérique, mais elle bloque les effets du glucocorticoïde et peut provoquer une hypokaliémie. En raison de ces effets, la surveillance biochimique est difficile.
La surrénalectomie bilatérale est réservée aux patients présentant un hypercortisolisme qui ne répondent pas à l'exploration (avec une éventuelle adénomectomie) ou à l'irradiation hypophysaires ou aux patients chez qui la chirurgie n'a pas fonctionné ou chez qui la radiothérapie est contre-indiquée. La surrénalectomie nécessite un traitement substitutif par glucocorticoïdes à vie.
Tumeurs adrénocorticales sécrétant des glucocorticoïdes
Les tumeurs de la corticosurrénale sont traitées chirurgicalement. Une supplémentation par cortisol est nécessaire pendant et après l'intervention chirurgicale, car le cortex surrénalien non tumoral de ces patients est atrophique ou inactif.
Les adénomes bénins sont opérés par voie laparoscopique.
En cas d'hyperplasie multinodulaire des surrénales, une surrénalectomie bilatérale peut être nécessaire, mais dans certains cas, l'ablation de la surrénale seule est efficace. Même après une surrénalectomie supposée totale, on peut observer chez quelques patients une réactivation fonctionnelle.
Tumeurs productrices d'ACTH ectopique
Le traitement du syndrome de Cushing paranéoplasique repose sur l'exérèse de la tumeur non hypophysaire qui produit de l'ACTH. Dans certains cas cependant, la tumeur est très étendue et ne peut être enlevée. Les inhibiteurs d'enzymes surrénaliennes, tels que la métyrapone 500 mg par voie orale 3 fois/jour (et jusqu'à un total de 6 g par jour) ou l'inhibiteur sélectif de la 11-bêta-hydroxylase, l'osilodrostat, contrôlent généralement les perturbations métaboliques graves (p. ex., hypokaliémie). Le kétoconazole 400 à 1200 mg/jour par voie orale et le lévokétoconazole jusqu'à 1200 mg/jour en doses fractionnées bloquent également la synthèse des glucocorticoïdes, bien qu'ils puissent entraîner une toxicité hépatique, un allongement de l'intervalle QT induisant des dysrythmies ventriculaires et des symptômes addisoniens (p. ex., faiblesse, fatigue, hypotension orthostatique, hyperpigmentation). Il convient de souligner que les médicaments bloquant la 11-bêta-hydroxylase peuvent entraîner une accumulation de précurseurs, ce qui peut augmenter faussement le taux de cortisol dans de nombreux dosages, à l'exception de ceux reposant sur la CG/SM (chromatographie gazeuse couplée à la spectrométrie de masse).
La mifépristone peut également être utile dans le traitement du syndrome de l'ACTH ectopique; cependant, parce qu'elle bloque l'action du cortisol mais ne diminue pas les taux sériques, le suivi de son utilisation peut être difficile.
En cas d'urgence, l'étomidate parentéral peut entraîner une chute rapide du cortisol sérique, mais son utilisation nécessite une surveillance attentive.
Dans le cas d'une tumeur neuroendocrine disséminée produisant de l'ACTH, une surrénalectomie bilatérale peut être indiquée.
Parfois, les tumeurs sécrétant de l'ACTH ectopique répondent aux analogues de somatostatine à longue durée d'action (p. ex., octréotide et/ou autres), bien que l'administration pendant > 2 ans nécessite une surveillance étroite, en raison des risques de gastrite modérée, de calculs vésiculaires, d'angiocholite et de malabsorption.
Syndrome de Nelson
Le syndrome de Nelson se produit lorsque la glande pituitaire continue de se développer après une surrénalectomie bilatérale, provoquant une augmentation marquée de la sécrétion d'ACTH et de ses précurseurs, entraînant une hyperpigmentation sévère. Il survient chez environ 20-25% des patients après surrénalectomie (1). Le risque est probablement réduit si le patient est traité par une radiothérapie hypophysaire prophylactique au moment de la surrénalectomie, mais la plupart des centres effectuent simplement une imagerie de l'hypophyse à intervalles fréquents avec une évaluation régulière des taux d'ACTH.
Bien que l'irradiation puisse prévenir la poursuite de la croissance de l'hypophyse, l'hypophysectomie reste nécessaire chez de nombreux patients. Les indications de l'hypophysectomie sont les mêmes que pour toute tumeur hypophysaire: une augmentation de taille telle qu'elle refoule les structures voisines, entraînant des anomalies du champ visuel, une compression de l'hypothalamus ou d'autres complications.
Une radiothérapie peut être administrée si elle n'a pas été administrée au moment de la surrénalectomie bilatérale. En cas de radiochirurgie ou radiothérapie ciblée, l'irradiation est délivrée en une seule fraction lorsque la radiothérapie externe conventionnelle a déjà été réalisée, à condition que la lésion soit à une distance suffisante du nerf optique et du chiasma.
Référence pour le traitement
1. Reincke M, Albani A, Assie G, et al. Corticotroph tumor progression after bilateral adrenalectomy (Nelson's syndrome): systematic review and expert consensus recommendations. Eur J Endocrinol. 2021;184(3):P1-P16. doi:10.1530/EJE-20-1088
Points clés
Le diagnostic est habituellement fait devant des taux de cortisol sérique ou salivaire nocturnes élevés, ou un cortisol libre urinaire des 24 heures élevé, et par un test de suppression par la dexaméthasone au cours duquel le cortisol sérique n'est pas supprimé.
Les causes hypophysaires se distinguent des causes non pituitaires par les taux d'ACTH.
On effectue ensuite une imagerie pour identifier toute tumeur en cause.
Les tumeurs sont généralement traitées par chirurgie ou radiothérapie.
La métyrapone, le kétoconazole, le lévokétoconazole ou l'osilodrostat peuvent être administrés pour supprimer la sécrétion de cortisol surrénalien avant le traitement radical ou bien l'antagoniste des récepteurs des glucocorticoïdes, la mifépristone, peut être administré. Dans le cas d'un traitement parentéral d'urgence, l'étomidate IV peut être administré sous surveillance étroite.
Le pasiréotide ou la cabergoline pour supprimer la sécrétion d'ACTH peuvent être administrés en cas de tumeurs hypophysaires récidivantes ou disséminées produisant de l'ACTH.
