Syndrome de Cushing

Mesure du cortisol libre urinaire

Les tests peuvent commencer par une mesure sur 24 heures du cortisol urinaire libre, qui est élevé > 120 mcg/24 heures (> 331 nmol/24 heures) chez presque tous les patients qui ont un syndrome de Cushing. Cependant, de nombreux patients qui ont des élévations du cortisol libre urinaire entre 100 et 150 mcg/24 heures (276 et 414 nmol/24 heures) ont une obésité, une dépression ou des ovaires polykystiques, mais pas de syndrome de Cushing. Les valeurs normales peuvent varier selon le dosage.

Un patient qui a un syndrome de Cushing présumé avec une importante élévation du cortisol libre urinaire (> 4 fois la limite supérieure de la normale) a presque certainement un syndrome de Cushing. Deux à 3 recueils normaux permettent habituellement d'exclure le diagnostic. Des taux légèrement élevés nécessitent généralement des explorations supplémentaires, tout comme des taux normaux lorsque la suspicion clinique est forte.

Une mesure de la valeur matinale de base du cortisol sérique (p. ex., 9 h) doit également être effectuée.

Test de freination à la dexaméthasone

Une autre approche d'exploration utilise le test de freination à la dexaméthasone, dans lequel 1 mg de dexaméthasone est administré par voie orale entre 23 h et minuit et le cortisol sérique est mesuré le lendemain matin entre 8 h et 9 h. Chez la majorité des patients qui n'ont pas de syndrome de Cushing, ce médicament freine le cortisol sérique matinal à < 1,8 mcg/dL (< 50 nmol/L), alors que les patients atteints du syndrome de Cushing ont pratiquement toujours un niveau plus élevé (1). Un test plus spécifique mais tout aussi sensible consiste à administrer de la dexaméthasone 0,5 mg par voie orale toutes les 6 h pendant 2 jours (faible dose). En général, une absence claire de freination des taux de cortisol en réponse à la dexaméthasone à faible dose établit le diagnostic, sauf s'il existe des raisons de suspecter une absorption ou un métabolisme anormal de la dexaméthasone.

Auparavant, le test de freinage à la dexaméthasone à forte dose (2 mg toutes les 6 h pendant 48 h) était utilisé pour différencier la maladie de Cushing (syndrome de Cushing dépendant de l'hypophyse) d'autres causes de syndrome de Cushing. La suppression du cortisol lors du test à haute dose suggère une maladie de Cushing; l'absence de suppression suggère une tumeur surrénalienne ou une sécrétion ectopique d'ACTH. Toutefois, la plupart des centres ont abandonné son utilisation en raison de sa sensibilité et de sa spécificité sous-optimales.

Mesure du cortisol de minuit

Si les résultats des mesures de cortisol libre urinaire et du test de freination à la dexaméthasone ne permettent pas de trancher, le patient peut être hospitalisé afin de mesurer le cortisol sérique à minuit, ce qui est plus susceptible d'établir le diagnostic. Comme alternative, et plus commodément, le patient peut prélever des échantillons de cortisol salivaire et les conserver au réfrigérateur à domicile. Normalement, le cortisol sérique varie de 5 à 25 mcg/dL (138 à 690 nmol/L) tôt le matin (de 6 à 8 h) et diminue progressivement jusqu'à < 1,8 mcg/dL (< 50 nmol/L) à minuit. Parfois, les patients souffrant d'un syndrome de Cushing ont un taux de cortisol sérique normal le matin, mais ont une perte du rythme nycthéméral de sécrétion du cortisol, ainsi le taux de cortisol plasmatique à minuit reste élevé et la sécrétion totale de cortisol des 24 heures peut être augmentée. Les plages normales du cortisol salivaire à minuit varient selon le dosage, et il est conseillé de recueillir plusieurs (2 à 3) échantillons. Le dosage de la salivaire à minuit pourrait s'avérer plus sensible que la mesure du cortisol salivaire à minuit (2).

Le cortisol plasmatique peut être faussement élevé chez les patients qui ont une augmentation congénitale de la globuline liant les glucocorticoïdes (glucocorticoid-binding globulin) ou chez ceux recevant des œstrogènes, mais le rythme nycthéméral reste normal chez ces patients.

Mesure de l'ACTH plasmatique

L'ACTH est dosée pour préciser l'étiologie du syndrome de Cushing. Des taux indétectables suggèrent une cause surrénalienne primaire. Des taux élevés évoquent une cause hypophysaire ou une source ectopique. Si l'ACTH est détectable, des tests dynamiques permettent de différencier une maladie de Cushing d'un syndrome ectopique d'ACTH, qui est plus rare.

En réponse au test de freinage fort à la dexaméthasone (2 mg par voie orale toutes les 6 heures pendant 48 heures), à 9 heures du matin le cortisol plasmatique diminue de > 50% chez la plupart des patients qui ont une maladie de Cushing mais ne diminue que rarement chez ceux présentant un syndrome de sécrétion ectopique d'ACTH, bien que la plupart des centres n'utilisent plus ce test. Inversement, l'ACTH et le cortisol augmentent en réponse à la desmopressine (10 mcg IV, les critères varient) chez la plupart des patients qui ont une maladie de Cushing, mais très rarement en cas de syndrome de sécrétion ectopique d'ACTH (voir tableau Tests diagnostiques dans le syndrome de Cushing). La corticotropin-releasing hormone (CRH) provoque une augmentation similaire de l'ACTH et du cortisol et a été utilisée dans des tests diagnostiques; cependant, sa disponibilité est actuellement limitée.

Une approche alternative à la localisation, qui est plus précise mais plus invasive, est de cathétériser les deux veines pétreuses (qui drainent l'hypophyse) et de mesurer l'ACTH dans ces veines 5 min après l'administration d'un bolus de 10 mcg de desmopressine IV. Un rapport ACTH central sur ACTH périphérique > 3 exclut pratiquement un syndrome de sécrétion ectopique d'ACTH, alors qu'un rapport < 3 suggère la nécessité de rechercher une telle source.

Imagerie

L'imagerie hypophysaire est réalisée lorsque le taux d'ACTH et les tests dynamiques évoquent une cause hypophysaire; l'IRM avec injection de gadolinium est l'examen le plus précis, mais certains micro-adénomes sont visibles sur la TDM. Si les examens sont en faveur d'une cause non hypophysaire, l'imagerie comprend la TDM à haute résolution du thorax, du pancréas et des surrénales: une scintigraphie ou un PET scan à l'octréotide radiomarqué ou, de préférence, un PET scan au gallium-68 dotatate et parfois un PET scan au fluorodésoxyglucose (FDG). Un prélèvement de sinus pétreux peut être nécessaire pour différencier les sources hypophysaires des sources ectopiques. Plusieurs radionucléides spécifiques des tumeurs hypophysaires sont en cours de développement.

Chez l'enfant présentant une maladie de Cushing, les tumeurs hypophysaires sont très petites et ne peuvent généralement pas être détectées à l'IRM. Le cathétérisme des sinus pétreux est particulièrement utile dans cette situation. L'IRM est préférable à la TDM chez la femme enceinte pour éviter l'exposition du fœtus aux radiations.

Références pour le diagnostic

1. 1. Fleseriu M, Auchus R, Bancos I, et al. Consensus on diagnosis and management of Cushing's disease: a guideline update. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9(12):847-875. doi:10.1016/S2213-8587(21)00235-7

2. 2. Mohamed RS, Abuelgasim B, Barker S, et al. Late-night salivary cortisol and cortisone should be the initial screening test for Cushing's syndrome. Endocr Connect. 2022;11(7):e220050. doi:10.1530/EC-22-0050

Tumeurs hypophysaires sécrétant de l'ACTH

Les tumeurs hypophysaires synthétisant de l'ACTH en excès sont opérées ou traitées par radiothérapie. Si aucune tumeur n'est identifiée sur l'imagerie mais qu'une origine hypophysaire est probable, une hypophysectomie totale peut être tentée, particulièrement chez les patients âgés. Les patients jeunes (y compris les enfants et les adolescents) peuvent recevoir une irradiation par supervoltage de l'hypophyse, délivrant 45 Gy (gray). Cependant, chez l'enfant, l'irradiation peut réduire la sécrétion d'hormone de croissance et parfois provoquer une puberté précoce. Dans des centres spécialisés, un faisceau focalisé de radiothérapie peut être administré en une seule dose (radiochirurgie). En alternative, la protonthérapie peut être utilisée si elle est disponible, en particulier chez l'enfant. La réponse à l'irradiation nécessite parfois plusieurs années, mais la réponse est plus rapide chez l'enfant.

Des études suggèrent que les cas bénins de maladie persistante ou récidivante peuvent tirer profit de médicaments qui suppriment la sécrétion d'ACTH, dont l'analogue de la somatostatine, le pasiréotide, et la cabergoline, un agoniste de la dopamine. Cependant, l'hyperglycémie est un effet indésirable significatif du pasiréotide. Une alternative est le blocage des récepteurs des glucocorticoïdes par la mifépristone. En bloquant ces récepteurs dans le cerveau, la mifépristone perturbe la boucle de rétroaction négative et augmente le cortisol sérique, mais elle bloque les effets du glucocorticoïde et peut provoquer une hypokaliémie. En raison de ces effets, la surveillance biochimique est difficile.

La surrénalectomie bilatérale est réservée aux patients présentant un hypercortisolisme hypophysaire qui ne répondent ni à l'exploration hypophysaire (avec une éventuelle adénomectomie) ni à l'irradiation, ou aux patients chez qui la chirurgie a échoué et la radiothérapie est contre-indiquée. La surrénalectomie nécessite un traitement substitutif par glucocorticoïdes à vie.

Tumeurs adrénocorticales sécrétant des glucocorticoïdes

Les tumeurs de la corticosurrénale sont retirées chirurgicalement. Les patients doivent recevoir du cortisol pendant les périodes chirurgicale et postopératoire car leur cortex surrénalien non tumoral sera atrophique et freiné.

Les adénomes bénins peuvent être retirés par voie laparoscopique.

En cas d'hyperplasie multinodulaire des surrénales, une surrénalectomie bilatérale peut être nécessaire, mais dans certains cas, l'ablation de la plus grosse surrénale seule peut être efficace. Même après une surrénalectomie supposée totale, une repousse fonctionnelle se produit chez quelques patients.

Tumeurs productrices d'ACTH ectopique

Le syndrome d'ACTH ectopique est traité par l'ablation de la tumeur non hypophysaire qui produit l'ACTH. Cependant, dans certains cas, la tumeur est disséminée et ne peut pas être excisée. Les inhibiteurs d'enzymes surrénaliennes, tels que la métyrapone 500 mg par voie orale 3 fois/jour (et jusqu'à un total de 6 g par jour) ou l'inhibiteur sélectif de la 11-bêta-hydroxylase, l'osilodrostat, contrôlent généralement les perturbations métaboliques graves (p. ex., hypokaliémie). Le kétoconazole 400 à 1200 mg/jour par voie orale et le lévokétoconazole jusqu'à 1200 mg/jour en doses fractionnées bloquent également la synthèse des glucocorticoïdes, bien qu'ils puissent entraîner une toxicité hépatique, un allongement de l'intervalle QT induisant des dysrythmies ventriculaires et des symptômes addisoniens (p. ex., faiblesse, fatigue, hypotension orthostatique, hyperpigmentation). Il convient de souligner que les médicaments bloquant la 11-bêta-hydroxylase peuvent entraîner une accumulation de précurseurs, ce qui peut augmenter faussement le taux de cortisol dans de nombreux dosages, à l'exception de ceux reposant sur la CG/SM (chromatographie gazeuse couplée à la spectrométrie de masse).

La mifépristone peut également être utile dans le traitement du syndrome de l'ACTH ectopique; cependant, parce qu'elle bloque l'action du cortisol mais ne diminue pas les taux sériques, le suivi de son utilisation peut être difficile.

En cas d'urgence, l'étomidate parentéral peut entraîner une chute rapide du cortisol sérique, mais son utilisation nécessite une surveillance attentive.

Dans le cas d'une tumeur neuroendocrine disséminée produisant de l'ACTH, une surrénalectomie bilatérale peut être indiquée.

Parfois, les tumeurs sécrétant de l'ACTH ectopique répondent aux analogues de somatostatine à longue durée d'action (p. ex., octréotide et/ou autres), bien que l'administration pendant > 2 ans nécessite une surveillance étroite, en raison des risques de gastrite modérée, de calculs vésiculaires, d'angiocholite et de malabsorption.

Syndrome de Nelson

Le syndrome de Nelson se produit lorsque l'hypophyse continue de se développer après une surrénalectomie bilatérale, provoquant une augmentation marquée de la sécrétion d'ACTH et de ses précurseurs, entraînant une hyperpigmentation sévère. Il survient chez environ 20-25% des patients après surrénalectomie (1). Le risque est probablement réduit si le patient est traité par une radiothérapie hypophysaire prophylactique au moment de la surrénalectomie, mais la plupart des centres effectuent simplement une imagerie de l'hypophyse à intervalles fréquents avec une évaluation régulière des taux d'ACTH.

Bien que l'irradiation puisse prévenir la poursuite de la croissance de l'hypophyse, l'hypophysectomie reste nécessaire chez de nombreux patients. Les indications de l'hypophysectomie sont les mêmes que pour toute tumeur hypophysaire: une augmentation de taille telle qu'elle refoule les structures voisines, entraînant des anomalies du champ visuel, une compression de l'hypothalamus ou d'autres complications.

Une radiothérapie peut être administrée si elle n'a pas été administrée au moment de la surrénalectomie bilatérale. La radiochirurgie, ou radiothérapie ciblée, peut être administrée en une seule fraction lorsque la radiothérapie externe conventionnelle a déjà été réalisée, à condition que la lésion soit à une distance raisonnable du nerf optique et du chiasma.

Référence pour le traitement

1. 1. Reincke M, Albani A, Assie G, et al. Corticotroph tumor progression after bilateral adrenalectomy (Nelson's syndrome): systematic review and expert consensus recommendations. Eur J Endocrinol. 2021;184(3):P1-P16. doi:10.1530/EJE-20-1088