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Immunothérapie du cancer

Par

Dmitry Gabrilovich

, MD, PhD, Department of Pathology and Laboratory Medicine, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania

Examen médical juil. 2022
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Immunothérapie cellulaire passive

Dans l'immunothérapie passive, les cellules effectrices spécifiques, activées, sont directement injectées au patient et leur production n'est pas induite dans l'organisme du patient.

Les cellules tueuses activées (LAK, [lymphokine-activated killer cells]) sont produites par les cellules endogènes du patient. Une fois extraits, les lymphocytes T endogènes du patient sont placés dans un milieu de culture cellulaire où ils se développent tout en étant exposés à la lymphokine interleukine-2 (IL-2). Les lymphocytes LAK qui ont proliféré sont ensuite renvoyés dans la circulation sanguine du patient. Des études par PET ont montré que les lymphocytes LAK sont plus efficaces contre les cellules cancéreuses que ne le sont les lymphocytes T d'origine endogène, probablement du fait de leur plus grand nombre. Des essais cliniques utilisant des lymphocytes LAK chez l'homme sont en cours.

Les lymphocytes infiltrant la tumeur peuvent avoir une activité tumoricide plus importante que les lymphocytes LAK. Ces cellules sont cultivées de façon similaire aux lymphocytes LAK. Cependant, les progéniteurs se composent de lymphocytes T isolés de tissus tumoraux réséqués. Ce processus fournit théoriquement une lignée de lymphocytes T ayant une spécificité tumorale supérieure à celle obtenue à partir du sang. Des essais cliniques ont montré des résultats prometteurs (1 Référence pour l'immunothérapie cellulaire passive Un grand nombre de traitements immunologiques, d'immunothérapie active et passive, sont dirigés contre les cellules tumorales. (Voir aussi Immunothérapies.) Dans l'immunothérapie passive, les... en apprendre davantage ).

Les lymphocytes T génétiquement modifiés peuvent exprimer

Contrairement aux lymphocytes T TCR, les lymphocytes CAR T ne reconnaissent que des protéines relativement grandes sur la surface des cellules tumorales. Par conséquent, les cellules CAR T et les cellules T TCR peuvent représenter des approches complémentaires au traitement du cancer.

L'utilisation concomitante d'interféron améliore l'expression des Ag du complexe majeur d'histocompatibilité (MHC) et Ag associés aux tumeurs sur les cellules tumorales augmentant ainsi le nombre de cellules tumorales tuées par les cellules effectrices injectées.

Référence pour l'immunothérapie cellulaire passive

  • 1. Wang S, Sun J, Chen K, et al: Perspectives of tumor-infiltrating lymphocyte treatment in solid tumors. BMC Med 19, 140 (2021). https://doi.org/10.1186/s12916-021-02006-4

Immunothérapie humorale passive

L'administration d'anticorps exogènes constitue une immunothérapie humorale passive. Le sérum antilymphocytaire a été utilisé dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique et dans les lymphomes à lymphocytes T et B, entraînant des baisses temporaires du taux des lymphocytes ou de la taille des ganglions lymphatiques.

Les T-cell engagers sont des anticorps bispécifiques qui recrutent des lymphocytes T cytotoxiques pour tuer les cellules tumorales. Les engagers les plus fréquemment utilisés sont des anticorps ciblant un antigène tumoral et une molécule située sur les lymphocytes T (principalement CD3). Des anticorps ciblant deux antigènes tumoraux et CD3 sont testés. Les T-cell engagers ont démontré des avantages cliniques chez les patients présentant une leucémie lymphoblastique aiguë Leucémie aiguë lymphoblastique La leucémie aiguë lymphoblastique est le cancer pédiatrique le plus fréquent; il frappe également des adultes de tous âges. La transformation maligne et la prolifération incontrôlée d'une cellule... en apprendre davantage Leucémie aiguë lymphoblastique à précurseur des lymphocytes B et d'autres maladies hématologiques malignes. L'efficacité clinique dans les tumeurs solides est à l'étude.

Les anticorps conjugués à des médicaments peuvent être utilisés. Les anticorps monoclonaux antitumoraux peuvent également être conjugués à différents types de médicaments toxiques pour les cellules (p. ex., ricin, diphtérie) ou à des radio-isotopes. Ces anticorps transportent ainsi les agents toxiques de manière élective vers les cellules tumorales. Par exemple, l'essai de phase III de l'anticorps ciblant le récepteur du facteur de croissance épidermique humain (HER2) conjugué à l'inhibiteur de la topoisomérase I a démontré des avantages cliniques chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2 positif (1 Référence pour l'immunité humorale passive Un grand nombre de traitements immunologiques, d'immunothérapie active et passive, sont dirigés contre les cellules tumorales. (Voir aussi Immunothérapies.) Dans l'immunothérapie passive, les... en apprendre davantage ).

Référence pour l'immunité humorale passive

  • 1. Cortes J, Kim SB, Chung WP, et al: Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine for breast cancer. N Engl J Med 386(12):1143–1154, 2022. doi: 10.1056/NEJMoa2115022

Immunothérapie spécifique active

Induire une immunité cellulaire Immunité cellulaire La réponse immunitaire aux Ag étrangers est constituée de Mécanismes humoraux (p. ex., anticorps) Mécanismes cellulaires (Voir aussi Antigènes tumoraux.) La plupart des réponses humorales ne... en apprendre davantage (qui implique des lymphocytes T cytotoxiques) chez un hôte qui n'a pas réussi à développer spontanément une réponse efficace implique généralement des méthodes visant à augmenter la présentation des Ag tumoraux aux cellules effectrices de l'hôte. Il est possible d'induire une immunité cellulaire vis-à-vis d'Ag spécifiques et bien définis. Plusieurs techniques peuvent être utilisées pour stimuler une réponse de l’hôte; ces techniques peuvent consister dans l’administration de peptides, d’ADN ou des cellules tumorales (de l’hôte ou d’un autre patient). Les peptides et l'ADN peuvent être délivrés directement, par voie transcutanée, aux cellules myéloïdes ou dendritiques par électroporation ou injection d'adjuvants, ou indirectement en utilisant des cellules présentatrices d'antigène (cellules dendritiques). Ces cellules dendritiques peuvent également être génétiquement modifiées pour sécréter d'autres agents stimulants de la réponse immunitaire (p. ex., le granulocyte-macrophage colony-stimulating factor [GM-CSF]).

Les vaccins à base de peptides utilisent des peptides d'Ag associés aux tumeurs définis. Un nombre croissant d'Ag associés aux tumeurs a été identifié comme cibles pour les lymphocytes T spécifiques issues de patients cancéreux et sont à l'essai. Des études récentes ont montré que les réponses les plus puissantes sont obtenues lorsque l'on administre des Ag associés aux tumeurs présentés par des cellules dendritiques. Ces cellules proviennent du patient, sont chargées avec l’Ag associé aux tumeurs souhaité, puis réintroduites par voie intradermique; elles stimulent les cellules T endogènes à répondre à l’Ag associés aux tumeurs. Les peptides peuvent également être livrés par co-administration d'adjuvants immunogènes.

Les vaccins ADN utilisent de l'ADN recombinant qui code pour une protéine antigénique spécifique (définie). L'ADN est délivré directement par électroporation transcutanée et est incorporé dans les virus qui sont injectés directement chez les patients ou introduits dans les cellules dendritiques obtenues à partir des patients eux-mêmes et qui leur sont ensuite réinjectés. L'ADN exprime l'Ag cible qui déclenche ou favorise la réponse immunitaire du patient. Les essais cliniques de vaccins à ADN ont montré des résultats prometteurs.

Des cellules tumorales allogéniques (cellules prélevées chez d'autres patients) ont été utilisées en cas de leucémie lymphoblastique aiguë Leucémie aiguë lymphoblastique La leucémie aiguë lymphoblastique est le cancer pédiatrique le plus fréquent; il frappe également des adultes de tous âges. La transformation maligne et la prolifération incontrôlée d'une cellule... en apprendre davantage Leucémie aiguë lymphoblastique et myéloblastique Leucémie myéloïde aiguë (LMA) Dans la leucémie myéloïde aiguë, la transformation maligne et la prolifération incontrôlée d'une cellule progénitrice hématopoïétique conduit à l'infiltration de la moelle normale par des cellules... en apprendre davantage Leucémie myéloïde aiguë (LMA) . La rémission est obtenue par chimiothérapie et radiothérapie intensives. Les cellules tumorales allogéniques irradiées, qui ont au préalable été génétiquement ou chimiquement modifiées afin d'augmenter leur potentiel immunogène, sont injectées au patient. Parfois, les patients reçoivent également du BCG (bacille Calmette-Guérin) ou d’autres adjuvants (une approche thérapeutique appelée immunothérapie non spécifique Immunothérapie non spécifique Un grand nombre de traitements immunologiques, d'immunothérapie active et passive, sont dirigés contre les cellules tumorales. (Voir aussi Immunothérapies.) Dans l'immunothérapie passive, les... en apprendre davantage ) pour améliorer la réponse immunitaire contre la tumeur. Des rémissions prolongées ou des taux de réinduction améliorés ont été signalés dans certaines séries mais pas dans la plupart.

Immunothérapie et ciblage des inhibiteurs des réponses immunitaires

Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire sont des anticorps qui ciblent les molécules concernées par l'inhibition naturelle des réponses immunitaires. Ces molécules cibles comprennent les suivantes:

  • Protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (Cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4, CTLA4)

  • La protéine de mort cellulaire programmée 1 (Programmed cell death protein 1, PD1) et les ligands de mort cellulaire programmés 1 (programmed cell death ligands 1, PD-L1) et 2 (PD-L2)

  • Autres

La Cytotoxic T-Lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) peut réguler à la baisse l'activation des lymphocytes T CD4+ et CD8+ qui est déclenchée par les cellules présentatrices d'antigène (antigen-presenting cells, APC). Le mécanisme peut être une affinité plus élevée de CTL4 pour CD80 et CD86 (récepteurs costimulateurs) que celle du récepteur co-stimulateur CD28 pour les APC (antigen-presenting cells). CTLA-4 est régulée à la hausse par l'activation de récepteurs des lymphocytes T et par des cytokines telles que l'interféron-gamma et l'interleukine-12. L'ipilimumab, un inhibiteur de CTLA-4, prolonge la survie dans le mélanome Mélanome Le mélanome malin se développe à partir des mélanocytes présents au sein d'une zone pigmentée (p. ex., peau, muqueuses, yeux ou système nerveux central). Le risque de métastases est corrélé... en apprendre davantage Mélanome métastatique et peut être utilisé comme alternative à l'interféron en traitement adjuvant du mélanome à haut risque. Le tremelimumab, un autre inhibiteur de CTLA-4, est étudié dans le mésothéliome Mésothéliome Le mésothéliome pleural est le seul cancer primitif de la plèvre connu et est provoqué par une exposition à l'amiante dans une majorité de cas. Le diagnostic repose sur l'anamnèse et la rx thorax... en apprendre davantage Mésothéliome et d'autres tumeurs.

Les inhibiteurs de PD1 et des ligands de PD-1 et 2 peuvent contrecarrer certains des effets inhibiteurs immunitaires déclenchés par l'interaction avec PD-1 et PD-L1 ou PD-L2. PD-1 est exprimé sur les lymphocytes T, les lymphocytes B, les cellules tueuses naturelles [NK] et certaines autres (p. ex., monocytes, cellules dendritiques). Il se lie à PD-L1 (exprimé sur de nombreuses cellules tumorales, cellules hématopoïétiques et certaines autres cellules) et PD-L2 (exprimé principalement sur les cellules hématopoïétiques). Cette liaison inhibe l'apoptose des cellules tumorales et facilite l'épuisement des lymphocytes T et la conversion des lymphocytes T cytotoxiques et helper en lymphocytes T régulateurs. PD-1 et PD-L1/2 sont régulés positivement par des cytokines telles que l'interleukine-12 et l'interféron-gamma dans le microenvironnement tumoral et empêchent l'activation des cellules T et la reconnaissance des cellules tumorales.

Le nivolumab et le pembrolizumab sont des inhibiteurs de l'IgG4 PD-1 qui augmentent l'activation des lymphocytes T et l'infiltration des tumeurs et prolongent la survie en cas de mélanome Mélanome Le mélanome malin se développe à partir des mélanocytes présents au sein d'une zone pigmentée (p. ex., peau, muqueuses, yeux ou système nerveux central). Le risque de métastases est corrélé... en apprendre davantage Mélanome , cancer du poumon non à petites cellules Cancer du poumon Le cancer du poumon est la cause principale de décès par cancer dans le monde. Environ 85% des cas sont liés à la cigarette. Les symptômes comprennent une toux, une gêne respiratoire ou une... en apprendre davantage Cancer du poumon , carcinome malpighien de la tête et du cou Carcinome malpighien oropharyngé Le carcinome épidermoïde oropharyngé correspond au cancer de l'amygdale, de la base et du tiers postérieur de la langue, du palais mou et des parois latérales et postérieures du pharynx. Le... en apprendre davantage , cancer du rein Carcinome à cellules rénales Le carcinome à cellules rénales est le cancer rénal le plus fréquent. Les symptômes peuvent comprendre une hématurie, des douleurs de l'hypochondre, une masse palpable et une fièvre d'origine... en apprendre davantage , cancer de la vessie Cancer de la vessie Le cancer de la vessie est habituellement un carcinome transitionnel (urothélial). Les patients présentent habituellement une hématurie (le plus souvent) ou des symptômes mictionnels irritatifs... en apprendre davantage Cancer de la vessie , métastatiques et de lymphome d'Hodgkin Lymphome d'Hodgkin Le lymphome d'Hodgkin est une prolifération maligne, localisée ou disséminée, de cellules du système lymphoréticulaire, touchant principalement les ganglions, la rate, le foie et la moelle osseuse... en apprendre davantage Lymphome d'Hodgkin . Les essais cliniques se poursuivent sur l'utilisation de ces médicaments dans le traitement d'autres cancers.

Le Lymphocyte activator gene 3 (LAG-3) augmente l'activité du régulateur des lymphocytes T en interagissant avec le MHC sur les cellules tumorales. Le blocage de LAG3 par un anticorps monoclonal a démontré un fort intérêt clinique en cas de mélanome métastatique non résécable (1 Pièges à éviter Pièges à éviter ).

D'autres inhibiteurs ciblés à l'étude sont généralement à des stades plus précoces du développement clinique. Ils comprennent, p. ex., le B and T cell lymphocyte attenuator (BTLA), qui diminue la production de cytokines et la prolifération des cellules CD4); le T-cell immunoglobulin and mucin domain 3 (TIM-3), qui tue les cellules helper Th1; et le V-domain Ig suppressor of T cell activation (VISTA), dont l'inhibition augmente l'activité des lymphocytes T dans les tumeurs. Ces dernières années, des anticorps bispécifiques ciblant plusieurs de ces molécules ont été développés et sont actuellement testés dans des essais cliniques.

Des associations de bloqueurs de points de contrôle immunitaires (immune check-point blockers) (p. ex., blocage de CTLA-4 et de PD-1 en cas de mélanome métastatique ou de carcinome rénal avancé) sont à l'étude. Les essais cliniques ont démontré des avantages cliniques substantiels, mais sont associés à une toxicité plus élevée que la monothérapie.

L'association d'un immunothérapie et d'une chimiothérapie conventionnelle est une nouvelle approche du traitement du cancer. Elle a montré un certain succès (versus des contrôles historiques) dans des essais cliniques non randomisés de phase I et de phase II impliquant divers cancers, types de vaccins et de chimiothérapie. L'association de l'inhibiteur de point de contrôle (inhibiteur de check-point) pembrolizumab avec la chimiothérapie est utilisée comme traitement de première ligne des cancers du poumon Cancer du poumon Le cancer du poumon est la cause principale de décès par cancer dans le monde. Environ 85% des cas sont liés à la cigarette. Les symptômes comprennent une toux, une gêne respiratoire ou une... en apprendre davantage Cancer du poumon malpighiens non à petites cellules métastatiques (2 Références pour l'immunothérapie et les inhibiteurs immunitaires Un grand nombre de traitements immunologiques, d'immunothérapie active et passive, sont dirigés contre les cellules tumorales. (Voir aussi Immunothérapies.) Dans l'immunothérapie passive, les... en apprendre davantage ). L'association de l'inhibiteur de check-point atézolizumab avec la chimiothérapie peut être utilisée dans le traitement des patientes qui ont un cancer du sein Cancer du sein Les cancers du sein sont le plus souvent des tumeurs épithéliales impliquant les canaux ou les lobules. La plupart des patientes présentent initialement une tuméfaction asymptomatique découverte... en apprendre davantage Cancer du sein triple négatif (3 Pièges à éviter Pièges à éviter ). L'inhibiteur de point de contrôle PD-L1 durvalumab en association avec la chimiothérapie a démontré son efficacité en cas de cancer du poumon à petites cellules et après chimiothérapie conventionnelle en cas de cancer du poumon non à petites cellules (4 Pièges à éviter Pièges à éviter ).

Références pour l'immunothérapie et les inhibiteurs immunitaires

  • 1. Tawbi HA, Schadendorf D, Lipson EJ, et al: Relatlimab and nivolumab versus nivolumab in untreated advanced melanoma. N Engl J Med 386(1):24–34, 2022. doi: 10.1056/NEJMoa2109970

  • 2. Gandhi L, Rodriguez-Abreu D, Gadgeel S, et al: Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 378(22):2078–2092, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1801005

  • 3. Schmid P, Adams S, Rugo HS, et al: Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in advanced triple-negative breast cancer. N Engl J Med 379(22):2108–2121, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1809615

  • 4. Paz-Ares L, Dvorkin M, Chen Y, et al: Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet 394(10212):1929–1939, 2019. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32222-6

Immunothérapie non spécifique

Les interférons (IFN-alpha, -bêta, -gamma) sont des glycoprotéines qui ont une activité antitumorale et antivirale. En fonction des doses, les interférons peuvent stimuler ou inhiber les fonctions immunitaires humorales et cellulaires Réponse de l'hôte contre les tumeurs La réponse immunitaire aux Ag étrangers est constituée de Mécanismes humoraux (p. ex., anticorps) Mécanismes cellulaires (Voir aussi Antigènes tumoraux.) La plupart des réponses humorales ne... en apprendre davantage . Les interférons inhibent également la division cellulaire et certains processus de synthèse dans diverses cellules, dont les cellules souches hématopoïétiques.

Des essais cliniques chez l'homme ont montré que les interférons ont une activité antitumorale dans différents processus tumoraux, dont la leucémie à tricholeucocytes, la leucémie myéloïde chronique Leucémie myéloïde chronique (LMC) La leucémie myéloïde chronique (LMC) apparaît lorsqu'une cellule-souche pluripotente subit une transformation maligne et clonale, entraînant une surproduction de granulocytes matures et immatures... en apprendre davantage , les syndromes myéloprolifératifs Revue générale des néoplasies myéloprolifératives Les néoplasies myéloprolifératives sont des proliférations anormales des cellules souches de la moelle osseuse qui peuvent se manifester par une augmentation des globules rouges, des globules... en apprendre davantage , le sarcome de Kaposi Sarcome de Kaposi Le sarcome de Kaposi est une tumeur vasculaire multicentrique, dû à un herpesvirus de type 8. Il peut être observé dans sa forme classique associée au sida, endémique (en Afrique), ou iatrogène... en apprendre davantage Sarcome de Kaposi associé au SIDA, les lymphomes non hodgkiniens Lymphomes non hodgkiniens Les lymphomes non hodgkiniens regroupent un ensemble hétérogène de pathologies impliquant une prolifération monoclonale maligne de cellules lymphoïdes du système lymphoréticulaire, incluant... en apprendre davantage Lymphomes non hodgkiniens , les myélomes multiples Myélome multiple Le myélome multiple est caractérisé par une prolifération médullaire plasmocytaire qui synthétise une Ig monoclonale et qui infiltre et détruit le tissu osseux adjacent. Les manifestations fréquentes... en apprendre davantage Myélome multiple et les cancers des ovaires Cancer des ovaires, des trompes de Fallope et du péritoine Le cancer de l'ovaire est souvent mortel car il est habituellement diagnostiqué à un stade avancé. L'histologie la plus fréquente, le cancer séreux épithélial de l'ovaire de haut grade, est... en apprendre davantage . Cependant, les interférons peuvent avoir des effets indésirables importants, tels qu'une fièvre, une sensation de malaise, une leucopénie, une alopécie, une myalgie, des effets cognitifs et dépressifs, des troubles du rythme cardiaque et une hypothyroïdie.

Certains adjuvants bactériens (bacille Calmette–Guérin [BCG] et dérivés, suspensions tuées de Corynebacterium parvum) ont des propriétés tumoricides. Ils ont été utilisés avec ou sans adjonction d'Ag tumoraux pour traiter une grande variété de cancers, habituellement en association à une chimio ou radiothérapie intensive. Par exemple, l'injection directe de BCG dans les tissus tumoraux a entraîné une régression des mélanomes Mélanome Le mélanome malin se développe à partir des mélanocytes présents au sein d'une zone pigmentée (p. ex., peau, muqueuses, yeux ou système nerveux central). Le risque de métastases est corrélé... en apprendre davantage Mélanome et une prolongation des rémissions dans le cancer superficiel de la vessie Cancers superficiels Le cancer de la vessie est habituellement un carcinome transitionnel (urothélial). Les patients présentent habituellement une hématurie (le plus souvent) ou des symptômes mictionnels irritatifs... en apprendre davantage Cancers superficiels et permet de prolonger les rémissions induites par les médicaments dans la leucémie aiguë myéloblastique Leucémie myéloïde aiguë (LMA) Dans la leucémie myéloïde aiguë, la transformation maligne et la prolifération incontrôlée d'une cellule progénitrice hématopoïétique conduit à l'infiltration de la moelle normale par des cellules... en apprendre davantage Leucémie myéloïde aiguë (LMA) , le carcinome ovarien Cancer des ovaires, des trompes de Fallope et du péritoine Le cancer de l'ovaire est souvent mortel car il est habituellement diagnostiqué à un stade avancé. L'histologie la plus fréquente, le cancer séreux épithélial de l'ovaire de haut grade, est... en apprendre davantage et les lymphomes non-hodgkiniens Lymphomes non hodgkiniens Les lymphomes non hodgkiniens regroupent un ensemble hétérogène de pathologies impliquant une prolifération monoclonale maligne de cellules lymphoïdes du système lymphoréticulaire, incluant... en apprendre davantage Lymphomes non hodgkiniens .

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