Immunothérapie du cancer

Dans l'immunothérapie passive, les cellules effectrices spécifiques, activées, sont directement injectées au patient et leur production n'est pas induite dans l'organisme du patient.

Les cellules tueuses activées par des lymphokines (LAK, [lymphokine-activated killer cells]) sont produites à partir des cellules T du patient extraites de sa tumeur et mises en culture où elles se développent tout en étant exposées à la lymphokine interleukine-2 (IL-2). Les lymphocytes LAK produits sont ensuite renvoyés dans la circulation sanguine du patient. Des études par PET ont montré que les lymphocytes LAK sont plus efficaces contre les cellules cancéreuses que ne le sont les lymphocytes T d'origine endogène, probablement du fait de leur plus grand nombre. Des essais cliniques de cellules LAK chez l'homme sont en cours, mais cette approche ne n'a pas été largement adoptée et est généralement considérée comme moins efficace que d'autres thérapies cellulaires.

Les lymphocytes infiltrant la tumeur peuvent avoir une activité tumoricide plus importante que les lymphocytes LAK. Ces cellules sont cultivées de façon similaire aux lymphocytes LAK. Cependant, les progéniteurs se composent de lymphocytes T isolés de tissus tumoraux réséqués. Ce processus fournit théoriquement une lignée de lymphocytes T ayant une spécificité tumorale supérieure à celle obtenue à partir du sang. Des essais cliniques ont montré des résultats prometteurs (1).

Les lymphocytes T génétiquement modifiés peuvent exprimer

• Les récepteurs des cellules T (TCR) qui reconnaissent les antigènes associés aux tumeurs avec une haute spécificité pour les cellules tumorales. Cette approche a généralement cédé la place aux cellules CAR-T (voir ci-dessous)

• Des récepteurs d'antigènes chimériques (Chimeric antigen receptors, CAR) qui reconnaissent des protéines spécifiques à la surface des cellules tumorales. Les lymphocytes CAR T sont utilisés pour traiter les lymphomes à cellules B, les leucémies lymphoblastiques aiguës et les myélomes plasmocytaires (2, 3).

Contrairement aux lymphocytes T TCR, les lymphocytes CAR T ne reconnaissent que des protéines relativement grandes sur la surface des cellules tumorales. Par conséquent, les cellules CAR T et les cellules T TCR peuvent représenter des approches complémentaires au traitement du cancer.

L'utilisation concomitante d'interféron améliore l'expression des antigènes du complexe majeur d'histocompatibilité (MHC) et antigènes associés aux tumeurs sur les cellules tumorales augmentant ainsi le nombre de cellules tumorales tuées par les cellules effectrices injectées.

L'administration d'anticorps exogènes constitue une immunothérapie humorale passive. Bien que le sérum antilymphocytaire ait été utilisé dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique et dans les lymphomes à lymphocytes T et B, et entraîne des baisses temporaires du taux des lymphocytes ou de la taille des ganglions lymphatiques, de nouvelles modalités d'immunothérapie humorale ont été développées.

Les T-cell engagers sont des anticorps bispécifiques qui recrutent des lymphocytes T cytotoxiques pour tuer les cellules tumorales. Les engagers les plus fréquemment utilisés sont des anticorps ciblant un antigène tumoral et une molécule située sur les lymphocytes T (principalement CD3). Des anticorps ciblant deux antigènes tumoraux et CD3 sont testés. Les T-cell engagers ont démontré des avantages cliniques chez les patients présentant une leucémie lymphoblastique aiguë à précurseurs des lymphocytes B et d'autres maladies hématologiques malignes. L'efficacité dans les tumeurs solides est à l'étude (1).

Les anticorps conjugués à des médicaments peuvent être utilisés. Les anticorps monoclonaux antitumoraux peuvent également être conjugués à différents types de médicaments toxiques pour les cellules (p. ex., ricin, diphtérie) ou à des radio-isotopes. Ces anticorps transportent ainsi les médicaments toxiques de manière élective vers les cellules tumorales. Par exemple, l'essai de phase III de l'anticorps ciblant le récepteur du facteur de croissance épidermique humain (human epidermal growth factor receptor 2) (HER2; ERB2B) conjugué à l'inhibiteur de la topoisomérase I a démontré des avantages cliniques chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2 positif (2). D'autres conjugués anticorps-médicaments comprennent le gemtuzumab ozogamicine (leucémie myéloïde aiguë), le brentuximab vedotin (maladie de Hodgkin), l'inotuzumab ozogamicine (leucémie lymphoblastique aiguë, leucémie lymphoïde chronique) et la polatuzumab vedotin (lymphome) (3, 4).

Induire une immunité cellulaire (qui implique des lymphocytes T cytotoxiques) chez un hôte qui n'a pas réussi à développer spontanément une réponse efficace implique généralement des méthodes visant à augmenter la présentation des antigènes tumoraux aux cellules effectrices de l'hôte. Il est possible d'induire une immunité cellulaire vis-à-vis d'antigènes spécifiques et bien définis. Plusieurs techniques peuvent être utilisées pour stimuler une réponse de l’hôte; ces techniques peuvent consister dans l’administration de peptides, d’ADN ou des cellules tumorales (de l’hôte ou d’un autre patient). Les peptides et l'ADN peuvent être délivrés directement, par voie transcutanée, aux cellules myéloïdes ou dendritiques par électroporation ou injection d'adjuvants, ou indirectement en utilisant des cellules présentatrices d'antigène (cellules dendritiques). Ces cellules dendritiques peuvent également être génétiquement modifiées pour sécréter d'autres agents stimulants de la réponse immunitaire (p. ex., le granulocyte-macrophage colony-stimulating factor [GM-CSF]).

Les vaccins à base de peptides utilisent des peptides d'antigènes définis associés aux tumeurs. Un nombre croissant d'antigènes associés aux tumeurs a été identifié comme cibles pour les lymphocytes T spécifiques issues de patients cancéreux et sont à l'essai. Des études récentes ont montré que les réponses les plus puissantes sont obtenues lorsque l'on administre des antigènes associés aux tumeurs présentés par des cellules dendritiques. Ces cellules proviennent du patient, sont chargées avec l’antigènes associé aux tumeurs souhaité, puis réintroduites par voie intradermique; elles stimulent les cellules T endogènes à répondre aux antigènes associés aux tumeurs. Les peptides peuvent également être livrés par co-administration d'adjuvants immunogènes (1).

Les vaccins ADN utilisent de l'ADN recombinant qui code pour une protéine antigénique spécifique (définie). L'ADN est délivré directement par électroporation transcutanée et est incorporé dans les virus qui sont injectés directement chez les patients ou introduits dans les cellules dendritiques obtenues à partir des patients eux-mêmes et qui leur sont ensuite réinjectés. L'ADN exprime l'antigène cible qui déclenche ou favorise la réponse immunitaire du patient. Les essais cliniques de vaccins à ADN ont montré des résultats prometteurs (2).

Des cellules tumorales allogéniques (cellules prélevées chez d'autres patients) ont été utilisées en cas de leucémie lymphoblastique aiguë et myéloblastique. La rémission est obtenue par chimiothérapie et radiothérapie intensives. Les cellules tumorales allogéniques irradiées, qui ont au préalable été génétiquement ou chimiquement modifiées afin d'augmenter leur potentiel immunogène, sont injectées au patient. Parfois, les patients reçoivent également du BCG (bacille Calmette-Guérin) ou d’autres adjuvants (une approche thérapeutique appelée immunothérapie non spécifique) pour améliorer la réponse immunitaire contre la tumeur. Des rémissions prolongées ou des taux de réinduction améliorés ont été signalés dans certaines séries mais pas dans la plupart (3).

Les vaccins ARN messager (ARNm) ont été utilisés avec succès pendant la pandémie de SARS-CoV-2, ce qui a suscité un intérêt pour leur développement comme traitement immunothérapeutique du cancer (3).

Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire sont des anticorps qui ciblent les molécules concernées par l'inhibition naturelle des réponses immunitaires. Ces molécules cibles comprennent les suivantes:

• Protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (Cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4, CTLA4)

• La protéine de mort cellulaire programmée 1 (Programmed cell death protein 1, PD1) et les ligands de mort cellulaire programmés 1 (programmed cell death ligands 1, PD-L1) et 2 (PD-L2)

• Autres

La Cytotoxic T-Lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) peut réguler à la baisse l'activation des lymphocytes T CD4+ et CD8+ qui est déclenchée par les cellules présentatrices d'antigène (antigen-presenting cells, APC). Le mécanisme peut être une affinité plus élevée de CTL4 pour CD80 et CD86 (récepteurs costimulateurs) que celle du récepteur co-stimulateur CD28 pour les APC (antigen-presenting cells). CTLA-4 est régulée à la hausse par l'activation de récepteurs des lymphocytes T et par des cytokines telles que l'interféron-gamma et l'interleukine-12. L'ipilimumab, un inhibiteur de CTLA-4, prolonge la survie dans le mélanome métastatique et peut être utilisé comme alternative à l'interféron en traitement adjuvant du mélanome à haut risque (1). Le trémelimumab, un autre inhibiteur de CTLA-4, est disponible pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules et d'autres tumeurs (2).

Les inhibiteurs de PD1 et des ligands de PD-1 et 2 peuvent contrecarrer certains des effets inhibiteurs immunitaires déclenchés par l'interaction avec PD-1 et PD-L1 ou PD-L2. PD-1 est exprimé sur les lymphocytes T, les lymphocytes B, les cellules tueuses naturelles [NK] et certaines autres (p. ex., monocytes, cellules dendritiques). Il se lie à PD-L1 (exprimé sur de nombreuses cellules tumorales, cellules hématopoïétiques et certaines autres cellules) et PD-L2 (exprimé principalement sur les cellules hématopoïétiques). Cette liaison inhibe l'apoptose des cellules tumorales et facilite l'épuisement des lymphocytes T et la conversion des lymphocytes T cytotoxiques et helper en lymphocytes T régulateurs. PD-1 et PD-L1/2 sont régulés positivement par des cytokines telles que l'interleukine-12 et l'interféron-gamma dans le microenvironnement tumoral et empêchent l'activation des cellules T et la reconnaissance des cellules tumorales.

Le nivolumab et le pembrolizumab sont des inhibiteurs de l'IgG4 PD-1 qui augmentent l'activation des lymphocytes T et l'infiltration des tumeurs et prolongent la survie en cas de mélanome, cancer du poumon non à petites cellules, carcinome malpighien de la tête et du cou, cancer du rein, cancer de la vessie, métastatiques et de lymphome d'Hodgkin (3, 4).

Le lymphocyte activator gene 3 (LAG-3) augmente l'activité du régulateur des lymphocytes T en interagissant avec le MHC sur les cellules tumorales. Le blocage de LAG3 par un anticorps monoclonal a démontré un fort intérêt clinique en cas de mélanome métastatique non résécable (5).

D'autres inhibiteurs ciblés à l'étude sont généralement à des stades plus précoces du développement clinique. Ceux-ci comprennent, par exemple,

• Le B- and T-cell lymphocyte attenuator (BTLA), qui diminue la production de cytokines et la prolifération des cellules CD4 (6)

• Les immunoglobuline des lymphocytes T et le mucin domain 3 (TIM-3), qui tuent les cellules Th1 helper (7)

• Le V-domain Ig suppressor of T-cell activation (VISTA), dont l'inhibition augmente l'activité des cellules T dans les tumeurs (8)

Des anticorps bispécifiques ciblant plusieurs de ces molécules ont été développés et sont actuellement testés dans des essais cliniques (9).

Des associations de bloqueurs de points de contrôle immunitaires (immune check-point blockers) (p. ex., blocage de CTLA-4 et de PD-1 en cas de mélanome métastatique ou de cancer rénal avancé) sont à l'étude. Les essais cliniques ont démontré des avantages cliniques substantiels, mais les associations d'inhibiteurs du point de contrôle immunitaire sont associées à une toxicité plus élevée que la monothérapie (2).

L'association d'un immunothérapie et d'une chimiothérapie conventionnelle est une nouvelle approche du traitement du cancer. Elle a montré un certain succès (versus des contrôles historiques) dans des essais cliniques non randomisés de phase I et de phase II impliquant divers cancers, types de vaccins et de chimiothérapie. L'association de l'inhibiteur de point de contrôle (inhibiteur de check-point) pembrolizumab avec la chimiothérapie est utilisée comme traitement de première ligne des cancers du poumon malpighiens non à petites cellules métastatiques (10). L'association de l'inhibiteur de check-point atézolizumab avec la chimiothérapie peut être utilisée dans le traitement des patientes qui ont un cancer du sein triple négatif (11). L'inhibiteur de point de contrôle PD-L1 durvalumab en association avec la chimiothérapie a démontré son efficacité en cas de cancer du poumon à petites cellules et après chimiothérapie conventionnelle en cas de cancer du poumon non à petites cellules (10).

Les interférons (IFN-alpha, -bêta, -gamma) sont des glycoprotéines qui ont une activité antitumorale et antivirale. En fonction des doses, les interférons peuvent stimuler ou inhiber les fonctions immunitaires humorales et cellulaires. Les interférons inhibent également la division cellulaire et certains processus de synthèse dans diverses cellules, dont les cellules souches hématopoïétiques.

Les interférons ont une activité antitumorale dans différents processus tumoraux, dont la leucémie à tricholeucocytes, la leucémie myéloïde chronique, les syndromes myéloprolifératifs, le sarcome de Kaposi associé au SIDA, les lymphomes non hodgkiniens, les myélomes multiples et les cancers des ovaires (1). Cependant, les interférons peuvent avoir des effets indésirables importants, tels qu'une fièvre, une sensation de malaise, une leucopénie, une alopécie, une myalgie, des effets cognitifs et dépressifs, des troubles du rythme cardiaque et une hypothyroïdie.

Certains adjuvants bactériens (p. ex., bacille Calmette–Guérin [BCG] et dérivés, suspensions tuées de Corynebacterium parvum) ont des propriétés tumoricides. Ils ont été utilisés avec ou sans adjonction d'antigènes tumoraux pour traiter une grande variété de cancers, habituellement en association à une chimio ou radiothérapie intensive. Par exemple, l'injection directe de BCG dans les tissus tumoraux a entraîné une régression des mélanomes et une prolongation des rémissions dans le cancer superficiel de la vessie et permet de prolonger les rémissions induites par les médicaments dans la leucémie aiguë myéloblastique, le carcinome ovarien et les lymphomes non-hodgkiniens (2).