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Immunothérapie du cancer

Par

Dmitry Gabrilovich

, MD, PhD,

  • Professor
  • Department of Pathology and Laboratory Medicine, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania

Dernière révision totale avr. 2019| Dernière modification du contenu avr. 2019
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Un grand nombre de traitements immunologiques, d'immunothérapie active et passive, sont dirigés contre les cellules tumorales. (Voir aussi Immunothérapies.)

Immunothérapie cellulaire passive

Dans l'immunothérapie passive, les cellules effectrices spécifiques, activées, sont directement injectées au patient et leur production n'est pas induite dans l'organisme du patient.

Les cellules tueuses activées (LAK, [lymphokine-activated killer cells]) sont produites par les cellules endogènes du patient. Une fois extraits, les lymphocytes T endogènes du patient sont placés dans un milieu de culture cellulaire où ils se développent tout en étant exposés à la lymphokine interleukine-2 (IL-2). Les lymphocytes LAK qui ont proliféré sont ensuite renvoyés dans la circulation sanguine du patient. Des études par PET ont montré que les lymphocytes LAK sont plus efficaces contre les cellules cancéreuses que ne le sont les lymphocytes T d'origine endogène, probablement du fait de leur plus grand nombre. Des essais cliniques utilisant des lymphocytes LAK chez l'homme sont en cours.

Les lymphocytes infiltrant la tumeur peuvent avoir une activité tumoricide plus importante que les lymphocytes LAK. Ces cellules sont cultivées de façon similaire aux lymphocytes LAK. Cependant, les progéniteurs se composent de lymphocytes T isolés de tissus tumoraux réséqués. Ce processus fournit théoriquement une lignée de lymphocytes T ayant une spécificité tumorale supérieure à celle obtenue à partir du sang. Des essais cliniques récents ont montré des résultats prometteurs.

Les lymphocytes T génétiquement modifiés peuvent exprimer

  • Les récepteurs des cellules T (TCR) qui reconnaissent les antigènes associés aux tumeurs (TAA) avec une haute spécificité pour les cellules tumorales. Cette approche est à l'étude et peut avoir des avantages cliniques significatifs. Les résultats des premiers essais sont encourageants.

  • Des récepteurs d'antigènes chimériques (Chimeric antigen receptors, CAR) qui reconnaissent des protéines spécifiques à la surface des cellules tumorales. Les lymphocytes CAR T sont actuellement utilisés chez les patients présentant des lymphomes diffus à grandes cellules B, des lymphome à cellules B de haut grade, des leucémies aiguës lymphoblastiques récidivantes ou réfractaires.

Contrairement aux lymphocytes T TCR, les lymphocytes CAR T ne reconnaissent que des protéines relativement grandes sur la surface des cellules tumorales. Par conséquent, les cellules CAR T et les cellules T TCR peuvent représenter des approches complémentaires au traitement du cancer.

L'utilisation concomitante d'interféron améliore l'expression des Ag du complexe majeur d'histocompatibilité (MHC) et Ag associés aux tumeurs sur les cellules tumorales augmentant ainsi le nombre de cellules tumorales tuées par les cellules effectrices injectées.

Immunothérapie humorale passive

L'administration d'Ac exogènes constitue une immunothérapie humorale passive. Le sérum antilymphocytaire a été utilisé dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique et dans les lymphomes à lymphocytes T et B, entraînant des baisses temporaires du taux des lymphocytes ou de la taille des ganglions lymphatiques.

Les Ac monoclonaux antitumoraux peuvent également être conjugués à des toxines (p. ex., ricin, diphtérie) ou à des radio-isotopes. Ces Ac transportent ainsi les agents toxiques de manière spécifique vers les cellules tumorales. Une autre technique consiste à utiliser des Ac bi spécifiques ou l'association d'un Ac réagissant avec la cellule tumorale et d'un second Ac réagissant avec une cellule effectrice cytotoxique. Cette technique entraîne une forte opposition entre la cellule effectrice et la cellule tumorale, entraînant une intensification de l'activité tumoricide. Les résultats des tests précliniques ont été encourageants et un certain nombre de ces molécules sont en cours d'essais cliniques.

Immunothérapie spécifique active

Induire une immunité cellulaire (qui implique des lymphocytes T cytotoxiques) chez un hôte qui n'a pas réussi à développer spontanément une réponse efficace implique généralement des méthodes visant à augmenter la présentation des Ag tumoraux aux cellules effectrices de l'hôte. Il est possible d'induire une immunité cellulaire vis-à-vis d'Ag spécifiques et bien définis. Plusieurs techniques peuvent être utilisées pour stimuler une réponse de l’hôte; ces techniques peuvent consister dans l’administration de peptides, d’ADN ou des cellules tumorales (de l’hôte ou d’un autre patient). L'ADN et les peptides sont souvent administrés à l'aide de cellules présentatrices d'Ag (cellules dendritiques). Ces cellules dendritiques peuvent également être génétiquement modifiées pour sécréter d'autres agents stimulants de la réponse immunitaire (p. ex., le granulocyte-macrophage colony-stimulating factor [GM-CSF]).

Les vaccins à base de peptides utilisent des peptides d'Ag associés aux tumeurs définis. Un nombre croissant d'Ag associés aux tumeurs a été identifié comme cibles pour les lymphocytes T spécifiques issues de patients cancéreux et sont à l'essai. Des études récentes ont montré que les réponses les plus puissantes sont obtenues lorsque l'on administre des Ag associés aux tumeurs présentés par des cellules dendritiques. Ces cellules proviennent du patient, sont chargées avec l’Ag associé aux tumeurs souhaité, puis réintroduites par voie intradermique; elles stimulent les cellules T endogènes à répondre à l’Ag associés aux tumeurs. Les peptides peuvent également être livrés par co-administration d'adjuvants immunogènes.

Les vaccins ADN utilisent de l'ADN recombinant qui code pour une protéine antigénique spécifique (définie). L'ADN est délivré directement par électroporation transcutanée et est incorporé dans les virus qui sont injectés directement chez les patients ou introduits dans les cellules dendritiques obtenues à partir des patients eux-mêmes et qui leur sont ensuite réinjectés. L'ADN exprime l'Ag cible qui déclenche ou favorise la réponse immunitaire du patient. Les essais cliniques de vaccins à ADN ont montré des résultats prometteurs.

Les cellules tumorales autologues (cellules prélevées chez le patient) sont réintroduites chez le patient après utilisation de techniques ex vivo (p. ex., irradiation, traitement par neuraminidase, conjugaison d'haptènes, hybridation avec d'autres lignées cellulaires) afin de réduire leur potentialité maligne et d'augmenter leur activité antigénique. Parfois, ces cellules tumorales sont génétiquement modifiées pour produire des molécules immunostimulantes (dont les cytokines comme facteurs de stimulation des granulocytes et des macrophages [granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF] ou l’interleukine-2 (IL-2), des molécules co-stimulatrices telles que la B7-1 et des molécules allogéniques de classe I du MHC); cette modification permet d’obtenir des molécules effectrices et d’augmenter le ciblage systémique des tumeurs. Des essais cliniques récents avec des cellules tumorales modifiées par le GM-CSF ont donné des résultats préliminaires encourageants.

Des cellules tumorales allogéniques (cellules prélevées chez d'autres patients) ont été utilisées en cas de leucémie lymphocytaire aiguë et myéloblastique. La rémission est obtenue par chimiothérapie et radiothérapie intensives. Les cellules tumorales allogéniques irradiées, qui ont au préalable été génétiquement ou chimiquement modifiées afin d'augmenter leur potentiel immunogène, sont injectées au patient. Parfois, les patients reçoivent également du BCG (bacille Calmette-Guérin) ou d’autres adjuvants (une approche thérapeutique appelée immunothérapie non spécifique) pour améliorer la réponse immunitaire contre la tumeur. Des rémissions prolongées ou des taux de réinduction améliorés ont été signalés dans certaines séries mais pas dans la plupart.

Une nouvelle approche de traitement du cancer combinant immunothérapie et chimiothérapie conventionnelle a montré un certain succès (versus des contrôles historiques) dans des essais cliniques non randomisés de phase I et de phase II impliquant divers cancers, types de vaccins et de chimiothérapie. L'association de l'inhibiteur de point de contrôle (inhibiteur de check-point) pembrolizumab avec la chimiothérapie est utilisée comme traitement de première ligne des cancers du poumon malpighiens non à petites cellules métastatiques. L'association de l'inhibiteur de check-point atézolizumab avec la chimiothérapie peut être utilisée dans le traitement des patientes qui ont un cancer du sein triple négatif.

Immunothérapie et ciblage des inhibiteurs des réponses immunitaires

Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire sont des anticorps qui ciblent les molécules concernées par l'inhibition naturelle des réponses immunitaires. Ces molécules cibles comprennent les suivantes:

  • Protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (Cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4, CTLA4)

  • La protéine de mort cellulaire programmée 1 (Programmed cell death protein 1, PD1) et les ligands de mort cellulaire programmés 1 (programmed cell death ligands 1, PD-L1) et 2 (PD-L2)

  • Autres

La Cytotoxic T-Lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) peut réguler à la baisse l'activation des lymphocytes T CD4+ et CD8+ qui est déclenchée par les cellules présentatrices d'antigène (antigen-presenting cells, APC). Le mécanisme peut être une affinité plus élevée de CTL4 pour CD80 et CD86 (récepteurs costimulateurs) que celle du récepteur co-stimulateur CD28 pour les APC (antigen-presenting cells). CTLA-4 est régulée à la hausse par l'activation de récepteurs des lymphocytes T et par des cytokines telles que l'interféron-gamma et l'interleukine-12. L'ipilimumab, un inhibiteur de CTLA-4, prolonge la survie dans le mélanome métastatique et peut être utilisé comme alternative à l'interféron en traitement adjuvant du mélanome à haut risque. Le tremelimumab, un autre inhibiteur de CTLA-4, est étudié dans le mésothéliome et d'autres tumeurs.

Les inhibiteurs de PD1 et des ligands de PD-1 et 2 peuvent contrecarrer certains des effets inhibiteurs immunitaires déclenchés par l'interaction avec PD-1 et PD-L1 ou PD-L2. PD-1 est exprimé sur les lymphocytes T, les lymphocytes B, les cellules tueuses naturelles [NK] et certaines autres, p. ex., monocytes, cellules dendritiques). Il se lie à PD-L1 (exprimé sur de nombreuses cellules tumorales, cellules hématopoïétiques et certaines autres cellules) et PD-L2 (exprimé principalement sur les cellules hématopoïétiques). Cette liaison inhibe l'apoptose des cellules tumorales et facilite l'épuisement des lymphocytes T et la conversion des lymphocytes T cytotoxiques et helper en lymphocytes T régulateurs. PD-1 et PD-L1/2 sont régulés positivement par des cytokines telles que l'interleukine-12 et l'interféron-gamma dans le microenvironnement tumoral et empêchent l'activation des cellules T et la reconnaissance des cellules tumorales. Le nivolumab et le pembrolizumab sont des inhibiteurs de l'IgG4 PD-1 qui augmentent l'activation des lymphocytes T et l'infiltration des tumeurs et prolongent la survie en cas de mélanome, cancer du poumon non à petites cellules, carcinome malpighien de la tête et du cou, cancer du rein, cancer de la vessie, métastatiques et de lymphome d'Hodgkin. Les essais cliniques se poursuivent sur l'utilisation de ces médicaments dans le traitement d'autres cancers.

D'autres inhibiteurs ciblés à l'étude sont généralement à des stades plus précoces du développement clinique. Elles comprennent, p. ex., l'atténuateur lymphocytaire B et T (B and T cell lymphocyte attenuator, BTLA, qui diminue la production de cytokines et la prolifération des cellules CD4), le gène activateur lymphocytaire 3 (lymphocyte activator gene 3, LAG3, qui augmente l'activité régulatrice des lymphocytes T), le T cell immunoglobulin and mucin domain 3 (TIM-3, qui tue les cellules helper Th1) et le V-domain Ig suppressor of T cell activation (VISTA, dont l'inhibition augmente l'activité des lymphocytes T dans les tumeurs).

Immunothérapie non spécifique

Les interférons (IFN-alpha, -bêta, -gamma) sont des glycoprotéines qui ont une activité antitumorale et antivirale. En fonction des doses, les interférons peuvent stimuler ou inhiber les fonctions immunitaires humorales et cellulaires. Les interférons inhibent également la division cellulaire et certains processus de synthèse dans diverses cellules, dont les cellules souches hématopoïétiques. Des essais cliniques chez l'homme ont montré que les interférons ont une activité antitumorale dans différents processus tumoraux, dont la leucémie à tricholeucocytes, la leucémie myéloïde chronique, les syndromes myéloprolifératifs, le sarcome de Kaposi associé au SIDA, les lymphomes non hodgkiniens, les myélomes multiples et les cancers des ovaires. Cependant, les interférons peuvent entraîner des effets indésirables importants, tels que de la fièvre, une sensation de malaise, une leucopénie, une alopécie, des myalgies, des troubles du rythme cardiaque et une hyperthyroïdie.

Certains adjuvants bactériens (bacille Calmette–Guérin [BCG] et dérivés, suspensions tuées de Corynebacterium parvum) ont des propriétés tumoricides. Ils ont été utilisés avec ou sans adjonction d'Ag tumoraux pour traiter une grande variété de cancers, habituellement en association à une chimio ou radiothérapie intensive. Par exemple, l'injection directe de BCG dans les tissus tumoraux a entraîné une régression des mélanomes et une prolongation des rémissions dans le cancer superficiel de la vessie et permet de prolonger les rémissions induites par les médicaments dans la leucémie aiguë myéloblastique, le carcinome ovarien et les lymphomes non-hodgkiniens.

Médicaments mentionnés dans cet article

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KEYTRUDA
YERVOY
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