Les céphalosporines sont des antibiotiques bêta-lactamines bactéricides. Elles inhibent les enzymes de la paroi cellulaire des bactéries sensibles, perturbant la synthèse de la paroi cellulaire. Il existe 5 générations de céphalosporines.
(Voir aussi Revue générale des médicaments antibactériens.)
Pharmacocinétique
Les céphalosporines pénètrent bien dans la plupart des liquides corporels et le liquide extra-cellulaire de la plupart des tissus, en particulier en présence d'une inflammation (qui favorise la diffusion). Cependant, les seules céphalosporines qui atteignent des niveaux assez élevés dans le liquide céphalorachidien pour traiter une méningite sont les suivantes
Ceftriaxone
Céfotaxime
Ceftazidime
Céfépime
Toutes les céphalosporines pénètrent mal dans le liquide intracellulaire et le corps vitré.
La plupart des céphalosporines sont principalement éliminées par voie urinaire, de sorte que leur posologie doit être adaptée en cas d'insuffisance rénale. La céfopérazone et la ceftriaxone, qui ont une élimination biliaire importante, ne nécessitent pas d'ajustement de la posologie.
Indications des céphalosporines
Les céphalosporines sont bactéricides pour la plupart des bactéries suivantes:
Bactéries Gram positif
Les céphalosporines sont classées en générations (voir tableau Certaines des utilisations cliniques des céphalosporines de 3e et 4e génération). Les médicaments de 1ère génération sont efficaces surtout contre les microrganismes Gram positif. Les générations les plus récentes présentent généralement un large spectre contre les bacilles aérobies Gram négatif. Les céphalosporines de 5e génération, céftaroline et ceftobiprole, sont actives contre Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline. Les céphalosporines ont les limitations suivantes:
Absence d'activité contre les entérocoques
L'absence d'activité contre les staphylocoques résistants à la méthicilline (sauf la ceftaroline et le ceftobiprole)
Absence d'activité contre les bacilles anaérobies Gram négatifs (sauf pour le céfotétan et la céfoxitine)
Céphalosporines de première génération
Ces médicaments présentent une excellente activité contre
Cocci Gram positifs
Les céphalosporines orales de 1ère génération sont fréquemment utilisées dans les infections cutanées et des tissus mous non compliquées, dues habituellement à des staphylocoques et à des streptocoques.
La céfazoline par voie parentérale est fréquemment utilisée en cas d'endocardite à S. aureus sensible à la méthicilline et en prophylaxie en chirurgie cardiothoracique, orthopédique, abdominale et pelvienne.
Céphalosporines et céphamycines de 2e génération
Les céphalosporines de seconde génération sont actives contre
Cocci Gram positifs
Certains bacilles Gram négatifs
Les céphamycines sont des médicaments qui ont été initialement produits par Streptomyces mais sont à présent synthétiques. Elles sont généralement classés avec les céphalosporines de 2e génération. Les céphamycines sont plus actives contre les anaérobies, telles que
Bacteroides spp, y compris Bacteroides fragilis
Ces médicaments peuvent être légèrement moins actifs contre les cocci Gram positif que les céphalosporines de 1ère génération. Les céphalosporines de 2e génération et les céphamycines (céfoxitine et céfotétan) sont souvent utilisées en cas d'infections polymicrobiennes impliquant des bacilles Gram négatifs et des cocci Gram positifs. Comme les céphamycines sont actives contre Bacteroides spp, elles peuvent être utilisées lorsque des microrganismes anaérobies sont suspectés (p. ex., sepsis abdominal, ulcères de décubitus, ou infections du pied diabétique). Cependant, dans les certains hôpitaux, ces bacilles ne sont plus régulièrement sensibles aux céphamycines.
Céphalosporines de 3e génération
Ces médicaments sont actifs contre
Haemophilus influenzae et certaines Enterobacterales (précédemment nommées Enterobacteriaceae, p. ex., Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis) non producteurs de bêta-lactamases AmpC ou de bêta-lactamases à spectre étendu
La plupart des céphalosporines de 3e génération, dont la ceftriaxone et le céfotaxime, sont également actives contre certaines espèces à Gram positif, notamment les streptocoques, dont certaines souches à sensibilité réduite à la pénicilline. La céfixime et le ceftibutène par voie orale sont peu actifs contre S. aureus et, leur utilisation dans les infections de la peau et des tissus mous, doit être limitée aux infections streptococciques non compliquées.
La ceftazidime et la céfopérazone sont actives contre Pseudomonas aeruginosa, alors que le reste de la classe ne l'est pas. Toutes deux sont également actives contre Streptococcus spp et staphylocoques sensibles à la méthicilline. L'ajout d'avibactam au ceftazidime augmente son spectre et permet d'inclure les Enterobacterales produisant de l'AmpC, des bêta-lactamases à spectre étendu ou la carbapénémase de Klebsiella pneumoniae (KPC).
Ces céphalosporines (notamment les céphalosporines de 4e génération) ont de nombreuses utilisations cliniques (voir tableau Certaines des utilisations cliniques des céphalosporines de 3e et 4e génération).
Céphalosporines de 4e génération
Le céfépime (céphalosporine de 4e génération) est actif contre
Les cocci Gram positifs (similaire à céfotaxime)
Les bacilles Gram négatifs (activité accrue), y compris P. aeruginosa (semblable à la ceftazidime), et certaines Enterobacterales productrices d'une bêta-lactamase de type AmpC, tel qu'Enterobacter spp
Céphalosporines de 5e génération
Le ceftobiprole (céphalosporines de 5e génération) et de ceftobiprole sont actifs contre
S. aureus résistant à la méthicilline (SARM)
Streptocoques résistants à la pénicilline
Sensible à l'ampicilline et producteur de bêta-lactamase Enterococcus faecalis
Leur activité contre d'autres cocci Gram-positif et d'autres bacilles Gram-négatif est similaire à celle des céphalosporines de 3e génération. Les céphalosporines de 5e génération ne sont pas actives contre Pseudomonas spp.
Contre-indications des céphalosporines
Les céphalosporines sont contre-indiquées en cas d'antécédents d'hypersensibilité majeure à d'autres céphalosporines. La réactivité croisée avec les pénicillines et d'autres classes de bêta-lactamines, dont d'autres céphalosporines, est moins fréquente qu'on ne le pensait, en particulier chez les patients qui ont eu des réactions bénignes (non anaphylactiques) aux pénicillines. Environ 2% des patients allergiques à la pénicilline ont une réactivité croisée avec les céphalosporines (1, 2). La sensibilité croisée avec l'allergie à la pénicilline n'est pas la même pour toutes les céphalosporines, elle dépend de caractéristiques chimiques et structurelles spécifiques. L'utilisation de céphalosporines de 3e ou 4e génération ou de céphalosporines avec des chaînes latérales R1 différentes de celles de la pénicilline présente un risque négligeable d'allergie croisée; la céfazoline, en particulier, a une chaîne latérale unique et une très faible réactivité croisée. Cependant, les patients qui ont une allergie aux antibiotiques sont un peu plus susceptibles de réagir à un autre antibiotique, les céphalosporines doivent donc être administrées avec prudence aux patients qui ont eu une réaction allergique importante à d'autres bêta-lactamines (3, 4, 5).
La ceftriaxone est contre-indiquée dans les cas suivants:
La ceftriaxone IV ne doit pas être administrée avec des solutions IV contenant du calcium (y compris les solutés d'alimentation parentérale contenant du calcium) chez le nouveau-né de ≤ 28 jours du fait du risque de précipitation. Des réactions mortelles dues à la précipitation ceftriaxone calcium dans les poumons et les reins des nouveau-nés ont été signalées. À ce jour, le phénomène de précipitation intravasculaire ou pulmonaire n'a pas été rapporté chez les patients autres que les nouveau-nés traités par la ceftriaxone et par des solutions IV contenant du calcium. Cependant, en raison d'une interaction entre la ceftriaxone et les solutions IV contenant du calcium, qui est théoriquement possible chez les patients autres que les nouveau-nés, la ceftriaxone et les solutions contenant du calcium ne doivent pas être mélangées ou administrées dans les 48 heures de l'injection de l'une par rapport à l'autre (période correspondant à 5 demi-vie de la ceftriaxone) et ce, même par des lignes de perfusion différentes à différents sites, et ce dans le cas de tout patient, quel que soit son âge. Il n'existe pas de données sur les interactions potentielles entre la ceftriaxone et les produits oraux contenant du calcium ou sur l'interaction entre la ceftriaxone IM et les produits contenant du calcium (IV ou par voie orale).
La ceftriaxone ne doit pas être administrée aux prématurés et hyperbilirubinémiques, parce qu'in vitro, la ceftriaxone peut déplacer la bilirubine de l'albumine sérique, risquant de déclencher un ictère nucléaire.
Références pour les contre-indications
1. Shenoy ES, Macy E, Rowe T, Blumenthal KG: Evaluation and management of penicillin allergy: A review. JAMA 321(2):188–199, 2019. doi: 10.1001/jama.2018.19283
2. Campagna JD, Bond MC, Schabelman E, Hayes BD: The use of cephalosporins in penicillin-allergic patients: A literature review. J Emerg Med 42(5):612–620, 2012. doi: 10.1016/j.jemermed.2011.05.035
3. Chaudhry SB, Veve MP, Wagner JL: Cephalosporins: A focus on side chains and β-lactam cross-reactivity. Pharmacy (Basel) 7(3):103, 2019. doi: 10.3390/pharmacy7030103
4. Collins CD, Scheidel C, Anam K, et al: Impact of an antibiotic side chain-based cross-reactivity chart combined with enhanced allergy assessment processes for surgical prophylaxis antimicrobials in patients with beta-lactam allergies. Clin Infect Dis pii:ciaa232, 2020. doi: 10.1093/cid/ciaa232
5. DePestel DD, Benninger MS, Danziger L, et al: Cephalosporin use in treatment of patients with penicillin allergies. J Am Pharm Assoc (2003) 48(4):530–540, 2008. doi: 10.1331/JAPhA.2008.07006
Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement
Les céphalosporines sont généralement considérées comme sans danger pendant la grossesse. Aucune étude n'a montré de risque pour le fœtus humain, mais aucune étude prospective rigoureuse n'a été réalisée.
Les céphalosporines passent dans le lait maternel et peuvent modifier le microbiote intestinal du nourrisson. Ainsi, leur utilisation pendant l'allaitement est souvent déconseillée.
Effets indésirables des céphalosporines
Les effets indésirables significatifs potentiels des céphalosporines comprennent
Réactions d'hypersensibilité (les plus fréquentes)
Diarrhée à Clostridioides (anciennement appelé Clostridium) difficile (colite pseudo-membraneuse)
Test de Coombs positif (bien que l'anémie hémolytique soit très rare)
Les réactions d'hypersensibilité sont les effets indésirables systémiques les plus fréquents; les éruptions cutanées sont fréquentes, mais l'urticaire et l'anaphylaxie sont rares (réactions médiées par les IgE).
L'allergie croisée entre céphalosporines et pénicillines est rare; les céphalosporines peuvent être administrées avec prudence en cas de besoin à des patients qui ont des antécédents d'hypersensibilité retardée à la pénicilline. Des douleurs au point d'injection IM et une thrombophlébite après injection IV sont possibles.
Le céfopérazone peut avoir un effet antabuse (disulfirame) et en cas d'ingestion d'alcool, entraîner des nausées et des vomissements. Le céfotétan peut aussi augmenter le temps de prothrombine (temps de Quick [TQ])/INR et le temps partiel de thromboplastine (= TPP, TCK, TCA, TPP), un effet réversible sous vitamine K.
