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Le Manuel Merck

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Dystrophie musculaire de Duchenne et de Becker

(Dystrophie musculaire de Duchenne; Dystrophie musculaire de Becker)

Par

Michael Rubin

, MDCM, New York Presbyterian Hospital-Cornell Medical Center

Dernière révision totale juil. 2020| Dernière modification du contenu juil. 2020
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Les dystrophies de Duchenne et de Becker sont des maladies récessives liées au chromosome X, caractérisées par une faiblesse musculaire à début proximal par dégénérescence des fibres musculaires. La dystrophie de Becker a un début plus tardif et entraîne des symptômes moins sévères. Le diagnostic, évoqué cliniquement, est confirmé par des tests génétiques ou l'analyse de la protéine (dystrophine) codée par le gène muté. Le traitement est axé sur la kinésithérapie fonctionnelle et l'appareillage orthopédique. Les patients qui ont une dystrophie de Duchenne doivent recevoir de la prednisone ou du déflazacort et parfois des traitements des sauts d'exon par des oligonucléotides antisens.

Les dystrophies musculaires sont des affections héréditaires, progressives qui résultent de défauts d'un ou plusieurs gènes indispensables à une fonction et structure musculaire normales; des modifications dystrophiques (p. ex., une nécrose et une régénération des fibres musculaires) sont observées sur les échantillons de biopsie.

La dystrophie de Duchenne et de Becker sont les 2e dystrophies musculaires par prévalence (après la dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale). Elles sont dues à des mutations du gène de la dystrophine, le plus gros gène connu, au niveau du locus Xp21.2. Environ 70% des dystrophies de Duchenne sont dues à une délétion ou à une duplication simple ou multiple d'exons. Dans la dystrophie de Becker, 85% des patients ont une délétion et 10% ont une duplication.

Dans la dystrophie de Duchenne, ces mutations entraînent l'absence totale (< 5%) de dystrophine, protéine membranaire de la cellule musculaire. Dans la dystrophie de Becker, la mutation entraîne la production d'une dystrophine anormale ou en quantité insuffisante.

La dystrophie de Duchenne et la dystrophie de Becker touchent ensemble 5/1000 personnes; la majorité a une dystrophie de Duchenne. Les femmes porteuses peuvent avoir des taux de la créatine kinase (CK) élevés asymptomatiques et parfois une hypertrophie du mollet.

Symptomatologie

Dystrophie de Duchenne

Elle se révèle habituellement entre 2 et 3 ans. La faiblesse musculaire touche les muscles proximaux et débute habituellement aux membres inférieurs. La démarche est typiquement dandinante, sur la pointe des pieds et en hyperlordose lombaire. Les enfants ont des difficultés pour courir, sauter, monter les escaliers et se relever du sol. Les enfants tombent fréquemment, ce qui provoque souvent des fractures des bras ou des jambes (chez environ 20% des patients). La progression de l'asthénie est régulière, et des rétractions des membres en flexion et une scoliose s'installent chez quasiment tous les enfants. Une pseudo-hypertrophie de consistance ferme se développe (en particulier au niveau des mollets, par remplacement des fibres musculaires par du tissu conjonctif et adipeux). La plupart des enfants perdent la marche vers l'âge de 12 ans et décèdent de complications respiratoires avant 20 ans.

Les conséquences de l'atteinte du muscle cardiaque comprennent une cardiomyopathie dilatée, des anomalies de la conduction et des troubles du rythme. Ces complications surviennent chez environ un tiers des patients de 14 ans et chez tous les patients de plus de 18 ans; cependant, ces patients n'étant pas en mesure de faire de l'exercice, l'atteinte cardiaque est généralement asymptomatique jusque tard au cours de l'évolution de la maladie. Environ un tiers des enfants présente un déficit intellectuel léger non évolutif affectant plus les capacités verbales que le score de performance.

Dystrophie de Becker

Par rapport à la dystrophie de Duchenne, la dystrophie de Becker devient généralement symptomatique beaucoup plus tard et est moins sévère. La marche est habituellement préservée jusqu'à l'âge de 15 ans minimum et nombre de patients gardent la marche à l'âge adulte. La plupart des enfants survivent jusqu'à la trentaine et à la quarantaine.

Diagnostic

  • Analyse des mutations de l'ADN

  • Parfois biopsie musculaire avec immunomarquage de la dystrophine

Le diagnostic est suspecté devant les signes cliniques, l'âge de début et une anamnèse familiale évocatrice d'une hérédité récessive liée à l'X. Des anomalies myopathiques sont observées sur l'électromyographie (potentiels d'unité motrice rapidement recrutés, de courte durée et de faible amplitude) et la biopsie musculaire, lorsqu'elle est pratiquée, montre une nécrose et une variation marquée de la taille des fibres non séparées par unité motrice. Les taux de créatinine kinase (CK) sont élevés jusqu'à 100 fois la normale.

L'analyse des mutations de l'ADN des leucocytes du sang périphérique par multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) est le test de confirmation principal; il peut identifier des anomalies du gène de la dystrophine. Si une anomalie n'est pas détectée par multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) mais qu'une dystrophie de Duchenne ou de Becker est toujours suspectée, le séquençage complet du gène de la dystrophine peut être utilisé pour détecter de petites modifications génétiques, telles que des mutations ponctuelles.

Si les tests génétiques ne confirment pas le diagnostic, une analyse de la dystrophine par immunocoloration d'échantillons de biopsie musculaire doit être effectuée. La dystrophine est indétectable dans la dystrophie de Duchenne. Dans la dystrophie de Becker, la dystrophine est généralement anormale (de bas poids moléculaire) ou en faible quantité.

Les patients qui ont une dystrophie de Duchenne doivent subir une évaluation de base de la fonction cardiaque avec un ECG et une échocardiographie au moment du diagnostic ou avant l'âge de 6 ans.

Le dépistage des femmes hétérozygotes et le diagnostic prénatal sont possibles en utilisant des études conventionnelles (p. ex., arbre généalogique, dosage des CK [créatinine kinase], détermination du sexe fœtal) associées à l'analyse de l'ADN et à l'étude immunohistologique de la biopsie musculaire.

Traitement

  • Mesures de support

  • Parfois, prednisone ou déflazacort

  • Parfois, oligonucléotides antisens (thérapies par saut d'exon)

  • Parfois, en cas de cardiomyopathie, un inhibiteur de l'ECA (enzyme de conversion d l'angiotensine) et/ou des bêta-bloqueurs

  • Parfois, chirurgie orthopédique

Il n'existe aucun traitement spécifique. Des exercices actifs doux (c'est-à-dire, sous-maximaux) sont encouragés aussi longtemps que possible pour éviter l'amyotrophie de non utilisation ou les complications dues à l'inactivité. L'entretien de l'extensibilité musculaire par la kinésithérapie peut prolonger la durée de la marche. Les interventions orthopédiques doivent viser à maintenir la fonction et à prévenir les rétractions. Des orthèses cheville-pied portées de nuit peuvent contribuer à la prévention des rétractions en flexion. Des orthèses de membres inférieurs aident à prolonger la durée de la marche et à maintenir la station debout. Une chirurgie correctrice est parfois nécessaire, en particulier en cas de scoliose. L'obésité doit être évitée; les besoins caloriques sont supposés moindres que normalement du fait d'une activité physique diminuée.

L'insuffisance respiratoire peut être traitée par ventilation non invasive au masque (p. ex., masque nasal, {blank} État de mal asthmatique). La trachéostomie programmée commence à être admise et permet aux enfants atteints de dystrophie de Duchenne de vivre jusqu'à 20 à 30 ans.

Dans le cas des enfants atteints de cardiomyopathie dilatée, un inhibiteur de l'ECA (enzyme de conversion d l'angiotensine) et/ou un bêta-bloqueurs peuvent permettre de prévenir ou ralentir la progression.

Dans la dystrophie de Duchenne, la prednisone ou le déflazacort quotidiens sont envisagés à un âge > 5 ans chez les patients qui n'améliorent pas leur motricité ou si elle se dégrade. Ces médicaments commencent à agir dès 10 jours après le début du traitement; les pics d'efficacité sont observés à 3 mois et persistent pendant 6 mois. L'utilisation à long terme améliore la force, retarde l'âge auquel la marche est perdue de 1,4 à 2,5 ans, améliore les tests fonctionnels basés sur le temps (une mesure de la vitesse avec laquelle un enfant exécute une tâche fonctionnelle, comme la marche ou se lever du sol), améliore la fonction pulmonaire, réduit les complications orthopédiques (p. ex., la nécessité d'une chirurgie de la scoliose), stabilise la fonction cardiaque, (p. ex., retarde le début de la cardiomyopathie jusqu'à l'âge de 18 ans) et augmente la survie de 5 à 15 ans (1). La prednisone un jour sur deux n'est pas efficace. Une prise de poids et un faciès cushingoïde sont des effets indésirables courants après 6 à 18 mois. Le risque de compression vertébrale et de fracture des os longs est également augmenté. Le déflazacort pourrait être associé à un risque plus élevé de cataracte que la prednisone. L'utilisation de la prednisone ou du déflazacort dans la dystrophie de Becker n'a pas été correctement étudiée.

Des thérapies de saut d'exon ont été approuvées dans le traitement de la dystrophie de Duchenne. Deux de ces traitements sont l'eteplirsen et le golodirsen. Ces médicaments sont appelés oligonucléotides antisens et agissent comme des patchs moléculaires sur le gène anormal de la dystrophine dans lequel un ou plusieurs exons sont manquants (les exons manquants empêchent la protéine complète d'être assemblée, ce qui provoque des symptômes sévères). Ces médicaments masquent un exon de sorte qu'il soit sauté et ignoré lors de la production de la protéine, de qui permet la production d'une protéine de dystrophine qui, bien que non normale, soit fonctionnelle et puisse atténuer les symptômes car elle ressemble davantage à celle des garçons porteurs de la dystrophie musculaire de Becker, qui est moins sévère.

L'eteplirsen saute l'exon 51. Des données limitées suggèrent que l'éteplirsen entraîne une augmentation de la quantité de dystrophine dans le muscle et une augmentation de la performance à la marche sur les tests chronométrés chez 13% des patients atteints de dystrophie de Duchenne qui ont une mutation génique de la dystrophine susceptible d'être traitée par saut de l'exon 51. L'approbation du médicament a été critiquée car elle était basée sur un petit essai qui reposait sur un résultat de substitution (dystrophine dans la biopsie musculaire), et le bénéfice clinique reste à démontrer. La posologie recommandée d'eteplirsen est de 30 mg/kg en perfusion IV en 35 à 60 minutes 1 fois/semaine.

Le golodirsen saute l'exon 53. Il peut être utilisé chez 8% des patients atteints de dystrophie de Duchenne qui ont une mutation du gène de la dystrophine susceptible d'être traitées par saut de l'exon 53. Le bénéfice clinique reste à démontrer. La posologie recommandée du golodirsen est de 30 mg/kg IV en perfusion de 35 à 60 minutes 1 fois/semaine.

L'atalurène (PTC124) est un médicament administré par voie orale disponible dans l'Union Européenne et au Royaume-Uni pour le traitement des anomalies génétiques causées par des mutations non-sens (arrêt prématuré). C'est une option chez les patients atteints de dystrophie de Duchenne qui ont 2 ans et plus, qui sont ambulatoires, et dont la maladie est causée par des mutations non-sens, qui provoquent l'arrêt prématuré de la production de la protéine dystrophine dans la cellule, ce qui entraîne la formation d'une protéine qui ne peut pas fonctionner normalement. Le bénéfice clinique n'est pas prouvé et le traitement n'a pas encore été approuvé aux États-Unis (2).

Les thérapies expérimentales de la dystrophie de Duchenne et de Becker comprennent la thérapie génique, la créatine, l'inactivation de la myostatine, les progéniteurs des muscles squelettiques et l'idébénone, un antioxydant.

Le conseil génétique est indiqué.

Références pour le traitement

  • 1. Gloss D, Moxley RT 3rd, Ashwal S, Oskoui M: Practice guideline update summary: Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 86:465–472, 2016. doi: 10.1212/WNL.0000000000002337

  • 2. McDonald CM, Campbell C, Torricelli RE, et al: Ataluren in patients with nonsense mutation Duchenne muscular dystrophy (ACT DMD): A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 390:(10101):1489–1498, 2017. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31611-2

Points clés

  • Les dystrophies de Duchenne et de Becker sont des troubles récessifs liés au chromosome X qui provoquent une diminution de la dystrophine, une protéine des membranes des cellules musculaires.

  • Les patients présentent une importante faiblesse évolutive qui provoque un handicap sévère, des difficultés à marcher, des chutes fréquentes, une cardiomyopathie dilatée, et une mort prématurée par insuffisance respiratoire.

  • Un exercice actif et passif est utile, ainsi que des orthèses des membres inférieurs et des chevilles-pieds.

  • Dans la dystrophie de Duchenne, la prednisone ou le déflazacort administrés quotidiennement peuvent améliorer la force et la masse musculaire, améliorer la fonction pulmonaire et retarder l'apparition de la cardiomyopathie, bien que les effets indésirables soient fréquents.

  • Chez les patients présentant certaines mutations, l'éteplirsen ou le golodirsen, malgré des preuves cliniques limitées, peuvent également être utilisés.

  • Un inhibiteur de l'ECA (enzyme de conversion d l'angiotensine) et/ou un bêta-bloqueur peuvent permettre de prévenir ou de ralentir la progression de la cardiomyopathie.

  • L'assistance ventilatoire (non invasive et, plus tard, invasive) peut permettre de prolonger la vie.

Plus d'information

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