Le syndrome de Rett est un trouble du développement neurologique le plus souvent observé chez la femme. Il affecte le développement après une période initiale de 6 mois au cours de laquelle le développement est normal. Le diagnostic est basé sur l'observation clinique des symptômes et signes pendant la croissance et le développement précoces de l'enfant, sur les évaluations continues et régulières de l'état physique et neurologique de l'enfant et sur les tests génétiques pour rechercher la mutation du gène MECP2 sur le chromosome X de l'enfant (Xq28). Le traitement repose sur une approche multidisciplinaire qui se concentre sur la prise en charge des symptômes.
On estime que le syndrome de Rett affecte 1 naissance féminine vivante sur 10 000 à 15 000 dans tous les groupes raciaux et ethniques du monde entier. La plupart des cas sont dus à des mutations spontanées aléatoires; < 1% des cas enregistrés sont hérités ou transmis d'une génération à l'autre. Comme l'anomalie du gène est le plus souvent présente sur le chromosome X d'origine paternelle mais qu'elle ne se manifeste presque jamais chez le père, on suppose que l'anomalie du gène apparaît pendant la spermatogenèse.
Les filles présentant le tableau clinique typique du syndrome de Rett sont généralement nées à terme après une grossesse et un accouchement sans incident. Les garçons atteints sont identifiés beaucoup moins souvent que les filles parce que les fœtus masculins porteurs de l'anomalie génétique sur leur seul chromosome X meurent souvent avant la naissance.
Étiologie du syndrome de Rett
Habituellement le syndrome de Rett est dû à une mutation du gène methyl CpG binding protein 2 (MECP2) qui entraîne son fonctionnement anormal. Le gène MECP2 est impliqué dans la production de la méthyl-cytosine binding protein 2 (MeCP2), qui est nécessaire au développement du cerveau et peut augmenter ou inhiber l'expression de certains gènes.
Le syndrome de Rett n'est pas toujours causé par une mutation MECP2. Il peut être causé par des délétions partielles de gènes, des mutations d'autres gènes (p. ex., CDKL5, FOXG1) qui affectent le développement du cerveau dans le syndrome de Rett atypique, des mutations d'autres parties du gène MECP2, et éventuellement d'autres gènes qui n'ont pas encore été identifiés.
Symptomatologie du syndrome de Rett
L'évolution, l'âge d'apparition et la gravité des symptômes du syndrome de Rett varient d'un enfant à l'autre.
Le syndrome de Rett se caractérise par une croissance et un développement précoces normaux suivis d'un ralentissement des étapes du développement, puis d'une régression des acquis avec perte de l'utilisation intentionnelle des mains, accompagnée d'un comportement compulsif de torsion et de lavage des mains, d'un ralentissement de la croissance de la tête et du cerveau, de convulsions, de difficultés à marcher et d'une déficience intellectuelle.
Il existe 4 stades:
Le stade 1 (apparition précoce) commence habituellement lorsque l'enfant est âgé de 6 à 18 mois, avec un ralentissement discret de son développement. Les symptômes peuvent comprendre moins de contact visuel, une diminution de l'intérêt pour les jouets, un retard dans l'acquisition de la position assise ou de la marche à quatre pattes, un ralentissement de la croissance crânienne et des mouvements de torsion des mains.
Le stade 2 (régression du développement ou étape destructrice rapide) débute habituellement entre 1 et 4 ans. Le début peut être rapide ou graduel et associé à une perte des capacités manuelles intentionnelles et de l'expression orale. Au cours de cette étape, des mouvements caractéristiques de la main commencent, tels que des torsions des mains, des applaudissements, le lavage des mains, des tapotements et le fait de porter les mains à la bouche de façon répétée. Les mouvements disparaissent pendant le sommeil. Des irrégularités respiratoires peuvent survenir, telles que des épisodes d'apnée et d'hyperventilation. La marche peut être instable et l'initiation des mouvements peut être difficile. Certaines filles peuvent aussi présenter des symptômes similaires à ceux des troubles du spectre autistique, tels que des difficultés au niveau de l'interaction sociale et une altération de la communication.
Le stade 3 (stade pseudo-stationnaire) débute habituellement entre les âges de 2 ans et 10 ans et peut durer des années. Des convulsions, des déficits moteurs et une apraxie surviennent fréquemment au cours de cette étape. Parfois les symptômes comme les pleurs, l'irritabilité et les symptômes semblables à ceux du trouble du spectre de l'autisme diminuent au cours de cette étape. La vigilance, les capacités de communication, la durée d'attention et l'intérêt pour ce qui se trouve autour peuvent augmenter au cours de cette étape.
Le stade 4 (stade de régression motrice tardive) peut durer des années, voire des décennies. Les caractéristiques fréquentes comprennent la scoliose, la diminution de la mobilité, la faiblesse, la spasticité ou la rigidité musculaires. Parfois, les personnes perdent la capacité à marcher. La fixation du regard à des fins de communication devient primordiale car le langage oral est absent et les mouvements répétitifs de la main peuvent diminuer.
Des anomalies cardiaques (telles qu'un intervalle QT prolongé) sont souvent présentes. La croissance des enfants peut être ralentie et ils ont souvent des difficultés à maintenir leur poids.
Diagnostic du syndrome de Rett
Anamnèse et examen clinique
Tests génétiques
Le diagnostic du syndrome de Rett est clinique à partir de l'observation de la symptomatologie au cours de la croissance et du développement précoces de l'enfant. L'évaluation régulière de l'état physique et neurologique de l'enfant est nécessaire.
Les tests génétiques pour la mutation du gène MECP2 situé sur le chromosome X (Xq28) et pour d'autres mutations génétiques potentiellement sources de confusion sont utilisés pour compléter le diagnostic clinique.
Des lignes directrices explicites sont utilisées pour confirmer le diagnostic clinique du syndrome de Rett. Ces lignes directrices divisent les critères diagnostiques cliniques en critères requis, principaux, de soutien et d'exclusion (1).
Les critères diagnostiques requis sont tous les suivants:
Une période de régression suivie de récupération ou de stabilisation (critère critique)
Tous les principaux critères
Tous les critères d'exclusion
Les principaux critères diagnostiques sont la perte de tout ou partie des capacités motrices manuelles intentionnelles, des mouvements répétitifs des mains (tels que se tordre ou se serrer les mains, applaudir ou se frotter les mains), la perte de tout ou partie du langage oral, et des anomalies de la démarche, y compris la marche sur les orteils ou une démarche instable, à base élargie et avec les jambes raides.
Les critères diagnostiques d'exclusion sont la présence d'autres troubles qui provoquent des symptômes similaires, y compris des lésions cérébrales traumatiques, un développement psychomoteur très anormal pendant les 6 premiers mois de la vie, une maladie neurométabolique et une infection grave provoquant des problèmes neurologiques.
Les critères diagnostiques complémentaires comprennent des troubles respiratoires à l'état de veille; une scoliose ou une cyphose; un bruxisme à l'état de veille; des troubles du sommeil; des mains et des pieds froids et petits par rapport à la taille; des troubles vasomoteurs périphériques; un retard de croissance; un tonus musculaire anormal; une communication oculaire intense ("eye pointing"); des rires ou des cris inappropriés; et une diminution de la réponse à la douleur.
Bien que les critères complémentaires ne soient pas nécessaires pour un diagnostic de syndrome de Rett typique, ils peuvent être observés chez certains enfants ayant reçu un tel diagnostic et peuvent également aider à établir un diagnostic de syndrome de Rett atypique. Un enfant qui a connu une période de régression suivie d'une récupération ou d'une stabilisation, qui remplit tous les critères d'exclusion et qui présente au moins 2 critères principaux ainsi qu'au moins 5 critères complémentaires a un syndrome de Rett atypique.
Référence pour le diagnostic
1. Neul JL, Kaufmann WE, Glaze DG, et al: Rett syndrome: Revised diagnostic criteria and nomenclature. Ann Neurol 68(6):944–950, 2010. doi: 10.1002/ana.22124
Traitement du syndrome de Rett
Gestion des symptômes
Soutien par une équipe pluridisciplinaire
Traitement des convulsions et des troubles du comportement par des antiépileptiques et des médicaments du comportement
Utilisation possible du trofinétide
Il n'existe pas de remède pour le syndrome de Rett.
Le traitement optimal du syndrome de Rett comprend une approche multidisciplinaire de la symptomatologie.
Un programme d'ergothérapie, de kinésithérapie et de thérapie de communication (avec un orthophoniste) doit être mis en place pour prendre en charge les compétences d'auto-assistance telles que l'alimentation et l'habillage, la mobilité limitée, les difficultés à marcher et les déficits de communication.
Des médicaments peuvent être nécessaires pour contrôler les crises et les troubles du comportement, en cas de dysfonctionnement respiratoire ou de difficultés motrices.
Le trofinétide, un analogue synthétique du tripeptide N-terminal de l'insulin-like growth factor I, est disponible pour le traitement du syndrome de Rett chez les patients de 2 ans et plus. Le trofinétide a produit une amélioration modeste de l'utilisation des mains, de la démarche et de la communication verbale dans les essais cliniques (1).
Une réévaluation régulière est nécessaire pour évaluer l'évolution de la scoliose et surveiller les anomalies cardiaques.
Le soutien nutritionnel peut être nécessaire pour aider les enfants touchés à maintenir leur poids. Des programmes d'enseignement spécialisé ainsi que des services sociaux et de soutien sont nécessaires.
Référence pour le traitement
1. Neul JJL, Percy AK, Benke TA, et al. Trofinetide for the treatment of Rett syndrome: A randomized phase 3 study. Nat Med. 2023;29(6):1468-1475. doi:10.1038/s41591-023-02398-1
Pronostic du syndrome de Rett
Le syndrome de Rett est rare, c'est pourquoi il y a peu d'information sur le pronostic à long terme et l'espérance de vie au-delà d'environ 40 ans.
Parfois, des anomalies cardiaques ou végétatives peuvent prédisposer les enfants présentant le syndrome de Rett à une mort subite, mais généralement les enfants survivent jusqu'à un âge adulte avancé grâce à un soutien global et multidisciplinaire.
