Revue générale de la génétique

Les humains ont environ 20 000 à 25 000 gènes selon la définition d'un gène (1). Les gènes sont situés sur les chromosomes, qui sont contenus dans le noyau cellulaire et dans les mitochondries. (L'ADN mitochondrial et les troubles associés sont discutés séparément.)

Chaque chromosome est constitué de plusieurs composants structuraux majeurs: le centromère (zone où une paire de chromosomes est jointe puis se sépare pendant la division cellulaire); les télomères (régions aux extrémités de chaque chromosome, qui aident à maintenir l'intégrité structurelle pendant la réplication de l'ADN); et les chromatides (bras du chromosome: chaque chromosome a un bras court, désigné comme « p », et un bras long, désigné comme « q »). (Voir figure Structure d'un chromosome.)

Structure d'un chromosome

Le centromère est un point de constriction où les 2 chromatides sont maintenues ensemble. Les chromatides sont les bras du chromosome; chaque chromosome a un bras court, désigné comme « p », et un bras long, désigné comme « q ». Les télomères sont des régions aux extrémités de chaque bras d'un chromosome. La molécule d'ADN est constituée de brins d'ADN qui sont mis sous forme de structures compactes à l'intérieur du chromosome par des protéines appelées histones. Credit: GWEN SHOCKEY/SCIENCE PHOTO LIBRARY

Un caryotype est le jeu complet de chromosomes des cellules d'un individu. Dans les résultats de tests génétiques, le caryotype est représenté comme une image de toutes les paires de chromosomes dans l'ordre numérique. Pendant ce processus (appelé caryotypage), les cellules sont typiquement collectées à partir d'un échantillon (tel que le sang, le liquide amniotique ou un tissu); cultivées pour promouvoir la division cellulaire; puis traitées pour arrêter la division cellulaire au stade de métaphase, où les chromosomes sont les plus visibles. Les chromosomes sont ensuite colorés et photographiés pour produire un caryotype qui affiche la taille, la forme et le nombre de chromosomes dans cet échantillon de cellules.

Chez l'humain, la majorité des cellules sont des cellules somatiques (non germinales) dont les noyaux contiennent 23 paires de chromosomes, résultant en un nombre total de 46 chromosomes (diploïde). Dans les cellules somatiques, chaque paire est constituée d'un chromosome hérité de la mère et d'un du père. Parmi les 23 paires de chromosomes, les numéros 1 à 22 sont appelés autosomes et ces paires sont normalement homologues (la taille, la forme, la position et le nombre de gènes sont identiques à l'autre chromosome de la paire). La vingt-troisième paire est les chromosomes sexuels X et Y, qui déterminent le sexe d'une personne. Les femmes possèdent deux chromosomes X dans les noyaux des cellules somatiques; les hommes ont un chromosome X et un chromosome Y.

Le chromosome X porte des gènes responsables de nombreux traits héréditaires. Chez les femmes, les deux chromosomes X sont homologues et donc chaque gène a un homologue sur l'autre chromosome X. Chez les hommes, le chromosome X et le plus petit chromosome Y sont hétérologues. Le chromosome Y porte les gènes qui déclenchent la différenciation sexuelle masculine, ainsi qu'un petit nombre d'autres gènes. Parce que le chromosome X porte beaucoup plus de gènes que le chromosome Y, de nombreux gènes du chromosome X chez les hommes ne sont pas appariés. Cependant, l'un des chromosomes X présent dans chaque cellule chez les femmes est inactivé tôt au cours de la vie fœtale (lyonisation), et ainsi un équilibre du matériel génétique est maintenu chez les hommes et les femmes. Dans certaines cellules, le chromosome X maternel est inactivé et dans d'autres, c'est le chromosome X paternel. Une fois que l'inactivation a eu lieu dans une cellule individuelle, tous les descendants de cette cellule présentent la même inactivation du chromosome X.

Les cellules germinales (ovules et spermatozoïdes) contiennent 46 chromosomes à certains stades; cependant, durant la méiose, les paires de chromosomes se séparent de sorte que chaque gamète (spermatocyte ou ovocyte) ne contient qu'une seule copie de chaque chromosome, résultant en un nombre total de 23 chromosomes (haploïde). Les chromosomes non appariés peuvent subir une recombinaison, un processus dans lequel les chromosomes maternels et paternels peuvent subir un cross-over (échange entre chromosomes homologues). Lorsqu'un ovocyte est fécondé par un spermatozoïde lors de la conception, le nombre de 46 chromosomes est reconstitué dans l'ovule fécondé.

Les chromosomes contiennent à la fois des gènes (segments transcriptionnellement actifs du chromosome, appelés euchromatine) ainsi que du matériel supplémentaire qui ne code pas pour les protéines (segments transcriptionnellement inactifs, appelés hétérochromatine). Les gènes sont disposés linéairement le long de l'ADN des chromosomes. Chaque gène a une localisation spécifique (locus) et généralement identique sur chacun des 2 chromosomes homologues. Les gènes qui occupent le même locus sur chaque chromosome d'une paire (un hérité de la mère et l'autre du père) sont appelés allèles. Chaque gène est constitué d'une séquence d'ADN spécifique; 2 allèles peuvent avoir des séquences nucléotidiques légèrement différentes ou identiques. Une paire d'allèles identiques pour un gène particulier est appelée homozygote; une paire d'allèles non identiques est hétérozygote. Certains gènes sont présents en de multiples copies, qui peuvent être adjacentes les unes aux autres ou dispersées à travers diverses localisations sur les mêmes chromosomes ou sur des chromosomes différents.

Structure de l'ADN

L'ADN est le matériel génétique de la cellule, il est contenu dans les chromosomes du noyau cellulaire et dans les mitochondries. Sauf dans le cas de certaines cellules (p. ex., spermatozoïdes et ovules), le noyau cellulaire contient 23 paires de chromosomes. Un chromosome contient de nombreux gènes. Un gène est un segment d'ADN qui fournit le code pour construire une protéine ou une molécule d'ARN. La molécule d'ADN est une longue double hélice spiralée qui ressemble à un escalier en colimaçon. Dans cette structure, 2 brins, composés de molécules de sucre (désoxyribose) et de phosphate, sont reliés par des paires de quatre molécules appelées bases, qui forment les marches de l'escalier. Dans les marches, l'adénine est associée à la thymine et la guanine est associée à la cytosine. Chaque paire de bases est maintenue ensemble par une liaison hydrogène. Un gène est constitué d'une séquence de bases. Les séquences de 3 bases codent pour un acide aminé (les acides aminés sont des molécules qui sont les éléments constitutifs des protéines) ou d'autres informations.

Les gènes sont constitués d'ADN. La structure de l'ADN est une double hélice dans laquelle les nucléotides (bases) sont appariés:

• L'adénine (A) est associée à la thymine (T)

• La guanine (G) se lie à la cytosine (C)

La longueur du gène dépend de la longueur de la protéine ou de l'ARN synthétisés à partir de ce gène. Pour la synthèse des protéines, la transcription de l'ADN se produit, au cours de laquelle un brin d'ADN est utilisé comme modèle à partir duquel l'ARN messager (ARNm) est synthétisé. L'ARN a les mêmes paires de base que l'ADN, si ce n'est que l'uracile (U) remplace la thymine (T). Les molécules d'ARNm migrent du noyau cellulaire vers le cytoplasme puis vers le ribosome, une structure cellulaire. Dans le ribosome, la traduction s'effectue de la séquence d'ARNm vers la séquence d'acides aminés nécessaire pour synthétiser la protéine particulière. L'ARN de transfert (ARNt) apporte chaque acide aminé vers le ribosome pour être ajouté au polypeptide en croissance dans une séquence déterminée par l'ARNm. Quand une chaîne d'acides aminés est assemblée, elle se replie sur elle-même pour créer une structure tridimensionnelle complexe aidée par la présence de molécules chaperonnes proches.

La séquence et les 4 bases nucléotidiques de l'ADN fournissent le code de la synthèse protéique. Des acides aminés spécifiques sont codés par des combinaisons spécifiques de 3 bases (triplets), appelées codons. Puisqu'il existe 4 nucléotides, le nombre de triplets possibles est 4³ (ce qui fait 64 codons possibles). Cependant, il n'existe que 20 acides aminés standard, ce qui entraîne une redondance dans le code génétique, ce qui signifie que plusieurs codons peuvent coder pour le même acide aminé. En plus de ces triplets codants, certains codons remplissent des fonctions spéciales. Par exemple, certains triplets sont désignés comme codons de démarrage (typiquement AUG, qui code également pour la méthionine) qui signalent le début de la synthèse protéique, tandis que d'autres fonctionnent comme codons d'arrêt (p. ex., UAA, UAG et UGA) qui indiquent la terminaison de la synthèse protéique. Cette organisation permet à la fois l'encodage des protéines et la régulation de leur synthèse (1, 2).

Les gènes sont constitués d'exons et d'introns. Pour les gènes codant pour les protéines, les exons codent pour les composants acides aminés de la protéine finale. Les introns sont des séquences de bases nucléotidiques qui ne codent pas pour des acides aminés mais contiennent d'autres informations qui régulent la vitesse de production des protéines et le type de protéine produite. Ensemble, les exons et les introns sont transcrits en ARNm précurseur, mais les segments transcrits à partir des introns sont épissés plus tard, ce qui donne l'ARNm mature. De plus, certains segments d'ADN codent pour l'ARN antisens qui se lie aux séquences d'ARNm et peut inhiber la traduction en protéine. Le brin d'ADN qui n'est pas transcrit pour former l'ARNm peut également être utilisé comme matrice pour la synthèse de l'ARN qui contrôle la transcription du brin opposé.

L'épissage des introns (également appelé épissage alternatif) est un mécanisme de variabilité de l'expression génique. Pendant l'épissage alternatif, les introns sont épissés et les exons restants peuvent être assemblés en de nombreuses associations, ce qui permet de produire de nombreux ARNm différents en mesure de transcrire de nombreuses isoformes protéiques différentes. Ainsi, le nombre de protéines qui peut être synthétisé par l'homme est > 100 000 même si le génome humain n'a qu'environ 20 000+ gènes.

Un caractère peut être aussi simple que la couleur des yeux ou aussi complexe que la prédisposition aux diabètes. L'expression d'un caractère peut impliquer un seul ou plusieurs gènes. Certains défauts d'un gène unique peuvent provoquer des anomalies dans de multiples tissus, un effet appelé pléiotropie. Par exemple, l'ostéogenèse imparfaite (trouble du tissu conjonctif souvent dû à des anomalies sur un gène du collagène) peut entraîner une fragilité des os, une surdité, une coloration bleue de la sclérotique, des dents dysplasiques, une hyperlaxité articulaire et des anomalies des valvules cardiaques. Certains traits, comme une susceptibilité à développer la schizophrénie, semblent être causés par plusieurs gènes, et sont donc appelés traits polygéniques.

Construction de l'arbre généalogique d'une famille

La généalogie d'une famille (arbre généalogique) est utilisée pour illustrer les modes de transmission héréditaire. Les arbres généalogiques sont couramment utilisés dans le conseil génétique. L'arbre généalogique fait appel à des symboles conventionnels pour représenter les membres de la famille et les informations pertinentes concernant leur santé (voir figure Symboles pour construire l'arbre généalogique d'une famille). Certaines pathologies familiales ayant des phénotypes identiques ont de multiples modes de transmission différents.

Symboles pour construire l'arbre généalogique d'une famille

Dans l'arbre généalogique, des symboles pour chaque génération dans la famille sont placés sur une colonne et numérotés en chiffres romains, en commençant par la génération la plus ancienne au sommet et s'achevant avec les plus récentes en bas. Dans chaque génération, les personnes sont numérotées de gauche à droite en chiffres arabes. La fratrie est listée selon l'âge avec le plus âgé à gauche. Ainsi, chaque membre de l'arbre généalogique peut être identifié par 2 numéros (p. ex., II, 4). Au conjoint est également attribué un nombre d'identification.