Le syndrome carcinoïde est un ensemble de symptômes et de signes qui se développe chez certaines personnes atteintes de tumeurs neuroendocrines endocrinologiquement actives et se caractérise par des bouffées de chaleur cutanées, des crampes abdominales et une diarrhée. Une valvulopathie du cœur droit peut se constituer après plusieurs années. Le syndrome est dû à des substances vasoactives (dont la sérotonine, la bradykinine, l'histamine, les prostaglandines, les hormones polypeptidiques) sécrétées par la tumeur, qui est généralement une tumeur neuroendocrine intestinale métastatique. Le diagnostic est clinique et par la mise en évidence d'une augmentation des taux urinaires du métabolite de la sérotonine, l'acide 5-hydroxy-indole-acétique. Le traitement des symptômes repose sur les analogues de la somatostatine (p. ex., octréotide, lanréotide), mais la résection chirurgicale ou la réduction des lésions après localisation de la tumeur par scintigraphie ou laparotomie peuvent soulager les symptômes. La chimiothérapie peut être utilisée chez certains patients présentant des métastases.
(Voir aussi Revue générale des TNE [tumeurs neuroendocrines].)
Étiologie du syndrome carcinoïde
Les tumeurs neuroendocrines endocrinologiquement actives (TNE [tumeurs neuroendocrines]) du système endocrinien ou paracrine périphérique diffus produisent diverses amines et polypeptides qui provoquent des symptômes et des signes correspondants, dont le syndrome carcinoïde. Le syndrome carcinoïde est habituellement dû à des TNE (tumeurs neuroendocrines) endocrinologiquement actives qui se développent à partir de cellules neuroendocrines (principalement dans l'iléon, voir Tumeurs de l'intestin grêle) et produisent de la sérotonine. Cependant, il peut résulter de tumeurs neuroendocrines situées ailleurs dans le tube digestif (en particulier l'appendice et le rectum), le pancréas, les bronches ou, rarement, les gonades. Rarement, certaines tumeurs très malignes (p. ex., carcinome à petites cellules du poumon, carcinome des îlots pancréatiques, carcinome médullaire de la thyroïde) sont responsables.
Généralement, une tumeur neuroendocrine intestinale sécrétant de la sérotonine n'entraîne pas de syndrome carcinoïde sauf en cas de métastases hépatiques. En effet, les métabolites libérés par la tumeur sont rapidement détruits par les enzymes sanguines et hépatiques dans le système porte (p. ex., dégradation de la sérotonine par la monoamine oxydase hépatique). Par contre, ces substances métaboliquement actives sont directement libérées par les métastases hépatiques dans la circulation générale par l'intermédiaire des veines sus-hépatiques. Les métabolites libérés par les carcinoïdes primitifs du poumon et de l'ovaire court-circuitent le système porte et peuvent donc induire les mêmes symptômes. De rares TNE (tumeurs neuroendocrines) de l'intestin qui ont fait l'objet d'une dissémination uniquement intra-abdominale, peuvent se drainer dans la circulation systémique ou lymphatique et devenir symptomatiques.
Physiopathologie du syndrome carcinoïde
La sérotonine, la principale hormone produite par certaines TNE (tumeurs neuroendocrines), agit sur les muscles lisses, induisant diarrhée, coliques et malabsorption. L'histamine et la bradykinine, qui sont produites en petites quantités, provoquent des bouffées de chaleur par leurs effets vasodilatateurs.
Le rôle des prostaglandines et de différentes hormones polypeptidiques, qui peuvent être sécrétées par les cellules paracrines, reste à explorer; des taux élevés d’HCG (human chorionic gonadotropin) et de polypeptide pancréatique sont parfois produits par les TNE (tumeurs neuroendocrines).
Certains patients développent une fibrose endocardique droite, responsable de sténose pulmonaire et d'insuffisance tricuspidienne. Les lésions du cœur gauche, décrites au cours des TNE (tumeurs neuroendocrines) bronchiques, sont rares, car la sérotonine est détruite lors de son passage dans les poumons.
Symptomatologie du syndrome carcinoïde
Le signe le plus fréquent (et souvent le plus précoce) du syndrome carcinoïde est
Une bouffée de chaleur inconfortable, typiquement au niveau de la tête et du cou
Les bouffées de chaleur sont souvent déclenchées par le stress émotionnel, l'ingestion alimentaire, la prise de boissons chaudes ou d'alcool.
Des modifications intenses du teint, allant de la pâleur à l'érythème ou à une coloration violacée peuvent se produire.
Le symptôme prédominant est la survenue fréquente de crampes abdominales et des épisodes diarrhéiques récurrents. Un syndrome de malabsorption peut être observé.
Cette photo montre des bouffées de chaleur dues à un syndrome carcinoïde.
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En cas de lésion valvulaire, un souffle cardiaque peut être perçu. Quelques patients ont un wheezing dû à un bronchospasme, et certains ont une diminution de la libido et une dysfonction érectile. Une pellagre, due au détournement du tryptophane vers la production de sérotonine, se développe rarement.
Diagnostic du syndrome carcinoïde
Dosage de l'acide 5-hydroxy-indole-acétique urinaire (5-HIAA) et de la chromogranine A (CgA) sérique
Les TNE (tumeurs neuroendocrines) productrices de sérotonine sont suspectées du fait de leur symptomatologie clinique. Le diagnostic est confirmé par la mise en évidence d'une augmentation de l'excrétion urinaire du métabolite de la sérotonine, l'acide 5-HIAA. Pour éviter les faux positifs, les cliniciens effectuent le test après que le patient s'est abstenu de consommer des aliments contenant de la sérotonine (p. ex., bananes, tomates, prunes, avocats, ananas, aubergines, noix) pendant 3 jours. Certains médicaments, parmi lesquels la guaïfénésine, le méthocarbamol et les phénothiazines perturbent également le dosage et doivent être interrompus de manière transitoire avant l'examen complémentaire. Au 3e jour, les urines de 24 heures sont recueillies en vue du dosage. L'excrétion normale du 5-HIAA est < 10 mg/jour (< 52 micromol/jour); en cas de syndrome carcinoïde, l'excrétion est habituellement > 50 mg/jour (> 260 micromol/jour).
La chromogranine A sérique (CgA), un marqueur bien établi des TNE (tumeurs neuroendocrines), est utile dans le diagnostic des TNE (tumeurs neuroendocrines). L'association des mesures de la CgA sérique avec le 5-HIAA urinaire des 24 heures entraîne une augmentation de la sensibilité globale du test en cas de syndrome carcinoïde.
Par le passé, des tests de provocation au gluconate de calcium, aux catécholamines, à la pentagastrine ou à l'alcool ont été utilisés pour induire des bouffées vasomotrices. Bien que ces tests puissent être utiles lorsque le diagnostic est incertain, ils sont rarement utilisés et doivent être pratiqués avec prudence.
Localisation d'une tumeur
La localisation des TNE (tumeurs neuroendocrines) chez les patients qui ont un syndrome carcinoïde comprend l'angiographie, la TDM ou l'IRM. Ce sont les mêmes techniques utilisées pour localiser une tumeur neuroendocrine endocrinologiquement inerte. La localisation peut nécessiter une évaluation approfondie, dont parfois la laparotomie. Une scintigraphie au pentétréotide, un ligand des récepteurs de la somatostatine marqué à l'indium-111, à la méta-iodo-benzyl-guanidine à l'iode-123 ou au dotatate au gallium-68 peut être utile pour identifier les métastases avec une grande sensibilité.
Exclusion d'autres causes de bouffées de chaleur
Les autres affections qui se manifestent par des bouffées de chaleur et qui pourraient, par conséquent, être confondues avec le syndrome carcinoïde doivent être exclues. Chez les patients chez lesquels l'excrétion de 5-HIAA n'est pas augmentée, les troubles qui impliquent une activation systémique des mastocytes (p. ex., la mastocytose systémique avec une augmentation des taux des métabolites urinaires de l'histamine et du taux sérique de tryptase) et l'anaphylaxie idiopathique peuvent en être responsables.
Les autres causes de bouffées de chaleur comprennent la ménopause, l'ingestion d'éthanol, des médicaments tels que la niacine, et rarement certaines autres tumeurs qui ne sécrètent pas de sérotonine (p. ex., vipomes, carcinome à cellules rénales, carcinome médullaire de la thyroïde).
Traitement du syndrome carcinoïde
Analogues de la somatostatine et autres médicaments pour les symptômes
Résection chirurgicale de la tumeur
Les lignes directrices recommandent l'utilisation de l'octréotide ou du lanréotide comme traitement de première intention en cas de syndrome carcinoïde symptomatique. Certains symptômes, dont les bouffées de chaleur, ont été améliorés par les analogues de la somatostatine (qui inhibent la libération de la plupart des hormones) sans diminution du 5-HIAA urinaire ou de la gastrine. De nombreuses études ont suggéré de bons résultats avec les analogues de la somatostatine à longue durée d'action, dont l'octréotide et le lanréotide (1), qui sont les médicaments de choix recommandés par les lignes directrices pour contrôler la diarrhée et les bouffées de chaleur. En cas de diarrhée réfractaire non contrôlée par les analogues de la somatostatine, toutes les lignes directrices recommandent le télotristat étiprate, un inhibiteur oral de la tryptophane hydroxylase (2).
La résection des TNE (tumeurs neuroendocrines) gastro-intestinales et bronchiques primitives en cas de syndrome carcinoïde est souvent curative.
En cas de métastases hépatiques, la réduction tumorale chirurgicale, bien que non curative, peut soulager les symptômes et, dans certains cas, prolonger la survie (3). En outre, les thérapies locorégionales des métastases hépatiques peuvent comprendre une chimio-embolisation transartérielle, une embolisation nue, une radioembolisation par microsphères d'yttrium-90 ou une ablation par radiofréquence. D'autres traitements prometteurs de la maladie métastatique ou récidivante comprennent l'évérolimus, un inhibiteur de mTOR (mammalian Target Of Rapamycin), et les traitements radionucléidiques ciblant les récepteurs peptidiques (PRRT) récemment développés (p. ex., 177-lutetium) (4).
La radiothérapie est un échec en raison notamment de la mauvaise tolérance du tissu hépatique normal à l'irradiation.
Aucun protocole de chimiothérapie efficace n'a été établi. Le traitement d'association qui comprend la streptozotocine, le 5-fluorouracile et le cyclophosphamide n'est généralement utilisé que chez les patients symptomatiques présentant une maladie métastatique de grade 2 (grade intermédiaire) qui ne répondent pas aux autres traitements ou qui ont des taux de prolifération tumorale élevés. Cependant, la durée de réponse est courte.
Références pour le traitement
1. Caplin ME, Pavel M, Ćwikła JB, et al. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2014;371(3):224-233. doi:10.1056/NEJMoa1316158
2. Larouche V, Akirov A, Alshehri S, Ezzat S. Management of Small Bowel Neuroendocrine Tumors. Cancers (Basel) 2019;11(9):1395. doi:10.3390/cancers11091395
3. Farley HA, Pommier RF. Surgical Treatment of Small Bowel Neuroendocrine Tumors. Hematol Oncol Clin North Am 2016;30(1):49-61. doi:10.1016/j.hoc.2015.09.001
4. Herrera-Martínez AD, Hofland J, Hofland LJ, et al. Targeted Systemic Treatment of Neuroendocrine Tumors: Current Options and Future Perspectives. Drugs 2019;79(1):21-42. doi:10.1007/s40265-018-1033-0
Pronostic du syndrome carcinoïde
Le pronostic des tumeurs neuroendocrines dépend du site primitif du grade et du stade de la maladie. Malgré la maladie métastatique et le syndrome carcinoïde qui peut les accompagner, les TNE (tumeurs neuroendocrines) ont une croissance lente et la survie à 10 à 15 ans n'est pas inhabituelle.
Points clés
Seules quelques tumeurs neuroendocrines sécrètent les substances qui causent le syndrome carcinoïde.
Les principales substances à l'origine des symptômes sont la sérotonine, qui provoque des crampes abdominales et une diarrhée, et l'histamine, qui provoque des flush.
Le diagnostic est posé par la mise en évidence du métabolite de la sérotonine, l'acide 5-hydroxyindoleacétique dans l'urine, et de la chromogranine A dans le sérum.
Les analogues de la somatostatine tels que l'octréotide ou le lanréotide à action prolongée peuvent permettre de contrôler les symptômes.
La résection chirurgicale peut être curative, en l'absence de métastases.
La réduction tumorale chirurgicale, l'ablation guidée par l'imagerie, l'embolisation simple, la chimio-embolisation ou la radio-embolisation peuvent soulager les symptômes et éventuellement prolonger la survie en cas de métastases hépatiques.
La chimiothérapie et la radiothérapie standards ne sont pas efficaces, mais d'autres traitements tels que l'évérolimus et la radiothérapie interne vectorisée ciblant les récepteurs peptidiques (PRRT) au lutétium 177 peuvent être utiles.
