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Maladie de Parkinson

(Maladie de Parkinson)

Par

Hector A. Gonzalez-Usigli

, MD, HE UMAE Centro Médico Nacional de Occidente

Dernière révision totale déc. 2018| Dernière modification du contenu déc. 2018
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La maladie de Parkinson est une affection dégénérative, lentement évolutive, caractérisée par des tremblements de repos, une rigidité musculaire, des mouvements lents et diminués (bradykinésie) et une instabilité de la démarche et/ou posturale. Le diagnostic est clinique. Le traitement vise à restaurer la fonction dopaminergique dans le cerveau grâce à la lévodopa associée à la carbidopa et/ou à d'autres médicaments (p. ex., les agonistes dopaminergiques, les inhibiteurs de la MAO de type B [IMAO-B], l'amantadine). En cas de symptômes réfractaires invalidants chez le patient qui n'a pas de démence, la stimulation stéréotaxique cérébrale profonde ou la chirurgie lésionnelle et une pompe à lévodopa et apomorphine peuvent être efficaces.

La maladie de Parkinson touche environ

  • 0,4% des personnes de > 40 ans

  • 1% des personnes de ≥ 65 ans

  • 10% des personnes ≥ 80 ans

L'âge moyen au moment du début est d'environ 57 ans.

La maladie de Parkinson est généralement idiopathique.

Le parkinsonisme juvénile est rare et commence pendant l'enfance ou l'adolescence. L'apparition entre 21 et 40 ans est parfois appelée maladie de Parkinson à début précoce ou chez le jeune. Les causes génétiques sont plus susceptibles d'être en cause dans la maladie de Parkinson juvénile et précoce; ces formes peuvent différer de la maladie de Parkinson d'apparition tardive parce que

  • Elles progressent plus lentement.

  • Elles sont très sensibles aux traitements dopaminergiques.

  • La plupart des incapacités résultent de symptômes non moteurs tels que la dépression, l'anxiété et la douleur.

Le parkinsonisme secondaire est un dysfonctionnement cérébral qui se caractérise par un blocage des noyaux gris centraux dopaminergiques, qui est semblable à la maladie de Parkinson, mais est causée par des facteurs autres que la maladie de Parkinson (p. ex., des médicaments, des maladies cérébrovasculaires, des traumatismes, des troubles postencéphalitiques).

Le parkinsonisme atypique correspond à un groupe de troubles neurodégénératifs qui ont des caractéristiques semblables à celles de la maladie de Parkinson, mais qui ont des caractéristiques cliniques différentes, un pronostic plus sombre, une réponse modeste ou nulle à la lévodopa, et une anatomopathologie différente (p. ex., des troubles neurodégénératifs tels que l'atrophie multisystémique, la paralysie supranucléaire progressive, la démence à corps de Lewy et la dégénérescence ganglionnaire corticobasale).

Physiopathologie

La synucléine est une protéine cellulaire neuronale et gliale, qui peut former un agrégat de fibrilles insolubles dans les corps de Lewy.

La caractéristique pathologique de la maladie de Parkinson est

  • Présence de corps de Lewy contenant de la synucléine dans le système nigrostrié

Cependant, les synucléïnes peuvent s'accumuler dans beaucoup d'autres parties du système nerveux, y compris le noyau dorsal moteur du nerf vague, le noyau basal de Meynert, l'hypothalamus, le néocortex, le bulbe olfactif, les ganglions sympathiques et le plexus myentérique du tractus gastro-intestinal. Les corps de Lewy apparaissent dans une certaine séquence temporelle et de nombreux experts pensent que la maladie de Parkinson se développe relativement tardivement dans le cadre d'une synucléinopathie systémique. D'autres synucléinopathies (troubles par dépôt de synucléine) comprennent la démence à corps de Lewy et l'atrophie multisystémique. La maladie de Parkinson peut partager des caractéristiques des autres synucléinopathies, telles qu'une dysautonomie et une démence.

Rarement, la maladie de Parkinson ne comporte pas de corps de Lewy (p. ex., dans une forme due à une mutation du gène PARK 2).

Dans la maladie de Parkinson, la dégénérescence neuronale se localise au niveau des neurones pigmentés de la substance noire, du locus ceruleus et d'autres groupes cellulaires dopaminergiques du tronc cérébral. La perte des neurones de la substantia nigra provoque une perte de dopamine à la face dorsale du putamen (partie des noyaux gris centraux) et provoque un grand nombre de manifestations motrices de la maladie de Parkinson (voir figure Noyaux gris centraux).

Noyaux gris centraux

Noyaux gris centraux

Étiologie

Une prédisposition génétique est probable, au moins dans certains cas de maladie de Parkinson. Environ de 10% des patients ont des antécédents familiaux de la maladie de Parkinson. Plusieurs gènes responsables ont été identifiés. La transmission est autosomique dominante pour certains gènes et autosomique récessive pour d'autres.

Dans les formes génétiques, le début tend à survenir plus jeune, mais le développement est généralement plus bénin que dans la forme à début tardif de la maladie de Parkinson qui est probablement non génétique.

Symptomatologie

Chez la plupart des patients, la maladie de Parkinson débute de façon insidieuse.

Un tremblement de repos d'une main est souvent le premier symptôme. Le tremblement se caractérise de la façon suivante:

  • Lent et régulier

  • Maximal au repos, diminuant au cours du mouvement et disparaissant pendant le sommeil

  • L'amplitude est augmentée par les émotions et la fatigue

  • Il implique souvent le poignet et les doigts, parfois un mouvement du pouce contre l'index (à type de roulement de pilule) ou comme quand manipule un petit objet

Habituellement, les mains ou les pieds sont touchés en premier, le plus souvent asymétriquement. La mâchoire et la langue peuvent être également affectées, mais rarement la voix. Les tremblements peuvent devenir moins importants à mesure que la maladie progresse.

Une rigidité se développe indépendamment de tremblements chez de nombreux patients. En cas de mobilisation des articulations, des contractions soudaines semirythmiques dues aux variations d'intensité de la rigidité se produisent, provoquant un effet de crochetage (rigidité en roue dentée).

On observe généralement une lenteur des mouvements (bradykinésie). Les mouvements deviennent également moins amples (hypokinésie) et difficiles à initier (akinésie).

La rigidité et l'hypokinésie contribuent aux douleurs musculaires et à la sensation de fatigue. Le visage devient figé (hypomimique), avec une bouche ouverte et une diminution du clignement oculaire. Une salivation excessive (sialorrhée) peut contribuer à l'invalidité. La parole devient hypophonique, avec une dysarthrie caractéristique, parfois monotone et bégayante.

L'hypokinésie et l'altération du contrôle de la musculature distale provoquent une micrographie (écriture en très petites lettres) et rendent les activités de la vie quotidienne de plus en plus difficiles. Sans prévenir, le mouvement volontaire, y compris la marche, peut soudainement cesser (phénomène de freezing de la marche).

Une instabilité posturale peut se développer, provoquant des chutes, qui se produisent ultérieurement dans la maladie de Parkinson. Les patients ont des difficultés pour commencer à marcher, tourner, et s'arrêter. Ils traînent des pieds, font des petits pas en tenant leurs bras fléchis sur la taille et en balançant un peu ou non les bras à chaque foulée. Des pas peuvent brutalement, s'accélérer, tandis que la longueur de la foulée raccourcit progressivement; cette anomalie de démarche, appelée festination, est souvent un précurseur à la congélation de la marche. Une tendance à tomber vers l'avant (propulsion) ou vers l'arrière (rétropulsion) est observée quand le centre de gravité est déplacé en raison de la perte des réflexes posturaux. La posture devient penchée.

La démence se développe chez environ un tiers des patients, généralement de façon tardive dans la maladie de Parkinson. Les prédicteurs précoces de son développement sont l'atteinte visuo-spatiale (p. ex., se perdre en conduisant) et une diminution de la fluidité verbale.

Les troubles du sommeil sont fréquents. L'insomnie peut résulter de la nycturie ou de l'incapacité à se tourner dans le lit. Un trouble du comportement en sommeil paradoxal (Rapid eye movement [REM]) peuvent se développer; dans ce trouble, des accès violents d'activité physique peuvent survenir pendant le sommeil paradoxal car la paralysie qui survient normalement en phase de sommeil paradoxal est absente. La privation de sommeil peut aggraver la dépression et les troubles cognitifs et causer une somnolence diurne excessive. Des études ont récemment montré que le trouble du comportement en sommeil paradoxal est un marqueur des synucléinopathies et indiquent un risque plus élevé de développer une démence à corps de Lewy ou une démence de la maladie de Parkinson.

Les symptômes neurologiques sans rapport avec le syndrome parkinsonien se développent souvent parce que la synucléinopathie survient dans d'autres régions du système nerveux central, périphérique et végétatif. Les suivants sont des exemples:

  • Dénervation sympathique presque intégrale du cœur, contribuant à l'hypotension orthostatique

  • Dysmotilité œsophagienne, contribuant à la dysphagie et un risque accru de fausse route

  • Altération de la motilité de la partie inférieure de l'intestin entraînant une constipation

  • Retenue mictionnelle et/ou urgenturie pouvant conduite à une incontinence (fréquentes)

  • Anosmie (fréquente)

Chez certains patients, certains de ces symptômes se produisent avant l'apparition des symptômes moteurs de la maladie de Parkinson et s'aggravent souvent avec le temps.

La dermite séborrhéique est également fréquente.

Diagnostic

  • Principalement bilan clinique, basé sur les symptômes moteur

Le diagnostic de la maladie de Parkinson est clinique. La maladie de Parkinson est suspectée devant un tremblement caractéristique unilatéral au repos, une hypokinésie ou une rigidité. Au cours des tests de coordination doigt-nez, le tremblement disparaît (ou s'atténue) dans le membre testé.

Au cours de l'examen neurologique, les patients ne peuvent réaliser correctement des mouvements alternatifs ou rapides. La sensibilité et la force sont habituellement normales. Les réflexes sont normaux, mais peuvent être difficiles à retrouver en raison d'un tremblement ou d'une rigidité marquée.

Le mouvement ralenti et diminué par la maladie de Parkinson doit être différencié de la diminution des mouvements et de la spasticité dues aux lésions des voies corticospinales. Contrairement à la maladie de Parkinson, les lésions des voies corticospinales causent les troubles suivants

  • Parésie (faiblesse ou paralysie), de préférence dans les muscles antigravitaires distaux

  • Hyperréflexie

  • Réponse en extension du réflexe cutané plantaire (signe de Babinski)

  • Spasticité qui augmente le tonus musculaire proportionnellement à la vitesse et au degré d'étirement du muscle placé sous tension et ceci jusqu'à un point où la résistance cède brutalement (phénomène de la lame du canif)

Le diagnostic de maladie de Parkinson est mis en évidence par la présence d'autres signes comme des clignements des yeux peu fréquents, une absence d'expression faciale, une altération des réflexes de posture et des troubles de la marche.

Chez les personnes âgées, les autres causes possibles de diminution des mouvements spontanés ou de démarche à petits pas, comme la dépression grave, l'hypothyroïdie, l'utilisation d'antipsychotiques ou de certains antiémétiques, doivent être exclues avant de pouvoir porter le diagnostic de maladie de Parkinson.

Pour distinguer la maladie de Parkinson du parkinsonisme secondaire ou atypique, les médecins testent souvent la réactivité à la lévodopa. Une réponse importante et soutenue est fortement en faveur de la maladie de Parkinson. Une réponse modeste ou aucune réponse à la lévodopa, à des doses d'au moins 1200 mg/jour, suggère une autre forme de la maladie de Parkinson. Les causes de parkinsonisme secondaire ou atypique peuvent être identifiées par une

  • Une anamnèse approfondie, y compris professionnelle, médicamenteuse, et antécédents familiaux

  • Une évaluation des déficits neurologiques caractéristiques de troubles autres que la maladie de Parkinson

  • Une neuroimagerie en cas de caractéristiques atypiques (p. ex., chutes précoces, déficit cognitif précoce, apraxie idéomotrice [incapacité à imiter les gestes des mains], hyperréflexie)

Traitement

  • Carbidopa/lévodopa (base du traitement)

  • Amantadine, inhibiteurs de MAO de type B (MAO-B), ou, chez quelques patients, médicaments anticholinergiques

  • Agonistes de la dopamine

  • Inhibiteurs de la cathéchol O-méthyltransférase (COMT), toujours associés à la lévodopa, en particulier lorsque la réponse à la lévodopa s'estompe

  • Chirurgie si les médicaments ne contrôlent pas suffisamment les symptômes ou ont des effets indésirables intolérables

  • Exercice et mesures d'adaptation

De nombreux médicaments par voie orale sont fréquemment utilisés pour soulager les symptômes de la maladie de Parkinson (voir tableau Certains antiparkinsoniens fréquemment utilisés per os).

La lévodopa est le traitement le plus efficace. Cependant, lorsque la maladie de Parkinson est évoluée, parfois peu après le diagnostic, la réponse à la lévodopa peut s'estomper, causant des fluctuations des symptômes moteurs et des dyskinésies (voir plus loin). Pour réduire le temps au cours duquel la lévodopa sera prise et ainsi minimiser ces effets, on peut envisager de traiter les patients jeunes qui ont une incapacité légère par des inhibiteurs des suivants:

  • Inhibiteurs de la MAO-B (sélégiline, rasagiline)

  • Agonistes dopaminergiques (p. ex., pramipéxole, ropinirole, rotigotine)

  • L'amantadine (qui est également la meilleure option lorsqu'on désire diminuer les dyskinésies de doses de pic)

Cependant, si ces médicaments ne contrôlent pas suffisamment les symptômes, il convient d'amorcer promptement le traitement par la lévodopa, car elle peut souvent améliorer fortement la qualité de vie. Des éléments suggèrent à présent que la lévodopa devient inefficace en raison de la progression de la maladie plutôt que du fait de l'exposition cumulée à la lévodopa, comme on le croyait auparavant, l'utilisation précoce de la lévodopa n'accélère sans doute pas l'apparition de l'inefficacité du médicament.

Les doses sont souvent réduites chez les personnes âgées. Les médicaments qui causent ou aggravent les symptômes en particulier les antipsychotiques, sont évités.

Lévodopa

La lévodopa, précurseur métabolique de la dopamine, traverse la barrière hématoencéphalique vers les noyaux gris centraux où elle est décarboxylée en dopamine. L'administration concomitante de carbidopa, un inhibiteur de la décarboxylase périphérique, évite que la lévodopa soit décarboxylasée en dopamine hors du cerveau (en périphérie), diminuant ainsi la dose de lévodopa nécessaire pour produire des niveaux thérapeutiques dans le cerveau; la carbidopa minimise ainsi les effets indésirables dus à la dopamine circulant en périphérique.

La lévodopa est la plus efficace pour soulager la bradykinésie et la rigidité, bien qu'elle réduise souvent de façon importante le tremblement.

Les effets négatifs à court terme fréquents de la lévodopa sont

  • Nausées

  • Vomissements

  • Étourdissements

Les effets néfastes à long terme fréquents comprennent

  • Anomalies mentales et psychiatriques (p. ex., syndrome confusionnel, paranoïa, hallucinations visuelles, «punding» [comportements stéréotypés, répétitifs complexes])

  • Dysfonction motrice (p. ex., dyskinésies, fluctuations motrices)

Les hallucinations et la paranoïa se produisent le plus souvent chez les personnes âgées et chez les patients qui ont des troubles cognitifs ou démentiels.

La posologie à laquelle des dyskinésies se produisent tend à diminuer à mesure que la maladie progresse. Au fil du temps, la dose nécessaire pour obtenir un bénéfice thérapeutique et celle qui provoque la dyskinésie convergent.

La posologie de la carbidopa/lévodopa est augmentée tous les 4 à 7 jours selon la tolérance jusqu'à un bénéfice optimal ou jusqu'à apparition d'effets indésirables. Le risque d'effets indésirables peut être minimisé en commençant par une faible dose, comme la moitié d'un comprimé de 25/100 mg 3 fois/jour ou 4 fois/jour de carbidopa/lévodopa (12,5/50 mg 3 ou 4 fois/jour) et en augmentant lentement à environ un, deux, ou trois comprimés à 25/100 mg 4 fois/jour. De préférence, la lévodopa ne doit pas être administrée avec de la nourriture parce que la protéine peut réduire l'absorption de la lévodopa.

En cas de prédominance d'effets indésirables périphériques de la lévodopa (p. ex., nausées, vomissements, étourdissements), une augmentation de la quantité de carbidopa peut apporter une amélioration. Des doses de carbidopa allant jusqu'à 150 mg ne sont pas dangereuses et ne diminuent pas l'efficacité de la lévodopa. La plupart des patients qui ont une maladie de Parkinson nécessitent de 400 à 1200 mg/jour de lévodopa en doses fractionnées toutes les 2 à 5 h, mais certains patients présentant une malabsorption ont besoin de jusqu'à 3000 mg/jour.

Une forme orale soluble de carbidopa/lévodopa à libération immédiate peut être aussi être prise sans eau; cette forme est utile en cas de difficultés de déglutition. Les doses sont les mêmes que pour la carbidopa/lévodopa à libération immédiate non soluble.

Une préparation à libération contrôlée de carbidopa/lévodopa est disponible; cependant, elle n'est généralement utilisée que pour traiter les symptômes nocturnes parce que prise avec de la nourriture, elle peut être absorbée de façon erratique et rester dans l'estomac plus longtemps que les formes à libération immédiate.

Parfois, la lévodopa doit être utilisée pour maintenir la fonction motrice malgré des hallucinations ou un syndrome confusionnel induits par celle-ci.

La psychose est traitée par la quétiapine ou la clozapine orale; ces médicaments, contrairement à d'autres antipsychotiques (p. ex., la rispéridone, l'olanzapine, tous les antipsychotiques typiques), n'aggravent pas les symptômes parkinsoniens. La quétiapine peut être commencée à 25 mg le soir et peut être augmentée par paliers de 25 mg tous les 1 à 3 jours jusqu'à 400 mg le soir ou 200 2 fois/jour. Bien que la clozapine soit la plus efficace possible, son utilisation est limitée en raison du risque d'agranulocytose (estimé survenir chez 1% des patients). Lorsque la clozapine est utilisée, la dose est 12,5 à 50 mg 1 fois/jour à 12,5 à 25 mg 2 fois/jour. La NFS est effectuée toutes les semaines pendant 6 mois puis toutes les 2 semaines pendant les 6 mois qui suivent puis toutes les 4 semaines par la suite. Cependant, la fréquence peut varier en fonction du nombre de GB. Des données récentes suggèrent que la pimavansérine est efficace dans les symptômes psychotiques et n'aggrave pas les symptômes parkinsoniens; de plus, la surveillance des médicaments ne semble pas nécessaire. En attendant une confirmation supplémentaire de son efficacité et de sa sécurité, la pimavansérine peut devenir le médicament de choix de la psychose de la maladie de Parkinson.

Après 2 à 5 ans de traitement, la plupart des patients connaissent des fluctuations de leur réponse à la lévodopa, le contrôle des symptômes peut fluctuer de façon imprévisible entre efficacité et inefficacité (fluctuations ON-OFF) à mesure que la réponse à la lévodopa commence à disparaître. Les symptômes peuvent se produire avant la dose programmée suivante (appelés effets off). Les dyskinésies et les effets off résultent d'une association des propriétés pharmacocinétiques de la lévodopa, en particulier de sa courte demi-vie (parce que c'est un médicament oral) et de la progression de la maladie.

Les dyskinésies sont principalement dues à la progression de la maladie, et ne sont pas directement liées à l'exposition cumulée à la lévodopa, comme le croyait auparavant. La progression de la maladie est associée à l'administration pulsatile de lévodopa par voie orale qui sensibilise et modifie les récepteurs glutamatergiques, en particulier les récepteurs NMDA (N-méthyle-daspartate). Finalement, la période d'amélioration après chaque prise de médicament se raccourcit et les dyskinésies induites par les médicaments donnent des grandes fluctuations allant de l'akinésie aux dyskinésies. De telles fluctuations sont classiquement traitées en conservant une posologie minimale de lévodopa et en fractionnant les prises toutes les 1 à 2 h, ce qui est très peu pratique. Des méthodes alternatives pour diminuer les effets off (akinétiques) comprennent l'utilisation d'agonistes de la dopamine, ainsi que d'inhibiteurs de la COMT et/ou de la MAO; l'amantadine peut gérer de manière fiable les dyskinésies.

Une formulation en gel intestinal de lévodopa/carbidopa (disponible en Europe) peut être administrée en utilisant une pompe reliée à un tube d'alimentation inséré dans l'intestin grêle proximal. Cette formulation est étudiée comme traitement chez les patients qui ont des fluctuations motrices ou des dyskinésies sévères qui ne peuvent être soulagées par des médicaments et qui ne sont pas candidats à la stimulation cérébrale profonde. Cette formulation semble réduire considérablement les durées d'inactivation et augmenter la qualité de vie.

Amantadine

L'amantadine est le plus souvent utilisée pour:

  • Améliorer les dyskinésies secondaires à la lévodopa

  • Réduire les tremblements

L'amantadine est utile en monothérapie à un stade précoce et modéré et peut être utilisé plus tard pour potentialiser les effets de la lévodopa. Il peut augmenter l'activité dopaminergique et/ou les effets anticholinergiques. L'amantadine est également un antagoniste des récepteurs du NMDA (N-méthyl-d-aspartate), elle permet donc de ralentir la progression de la maladie de Parkinson et les dyskinésies. Lorsqu'elle est utilisée en monothérapie, l'amantadine perd souvent son efficacité après plusieurs mois.

Agonistes de la dopamine

Ces médicaments activent directement les récepteurs dopaminergiques dans les noyaux gris centraux. Ils comprennent

  • Pramipéxole (0,75 à 4,5 mg par voie orale [dose totale journalière])

  • Ropinirole (3 à 6 mg/jour par voie orale à 24 mg [dose totale journalière])

  • Rotigotine (administrée par voie transdermique)

  • Apomorphine (administrée par injection)

La bromocriptine peut encore être utilisée dans certains pays, mais en Amérique du Nord, son utilisation est largement limitée au traitement des adénomes hypophysaires, car elle augmente le risque de fibrose des valvules cardiaques et de fibrose pleurale.

Le pergolide, un autre agoniste dopaminergique dérivé de l'ergot, a été retiré du marché parce qu'il augmentait le risque de fibrose valvulaire cardiaque.

Les agonistes de la dopamine po peuvent être utilisés en monothérapie mais, dans ce cas, ils sont rarement efficaces sur le long terme. L'utilisation de ces médicaments de façon précoce dans le traitement, par de petites doses de lévodopa, peut être utile chez le patient à haut risque de dyskinésie et d'effets on-off (p. ex., chez le patient de < 60 ans). Cependant, les agonistes de la dopamine peuvent être utiles à tous les stades de la maladie, y compris comme traitement adjuvant au cours des phases ultérieures. Les effets indésirables peuvent limiter l'utilisation des agonistes de la dopamine oraux. Chez 1 à 2% des patients, ces médicaments peuvent causer un jeu compulsif, un excès de shopping, une hypersexualité, ou une suralimentation, qui exige une réduction de la dose ou un arrêt du médicament responsable et peut-être impose d'éviter cette classe de médicaments.

Le pramipéxole et le ropinirole, administrés par voie orale, peuvent être utilisés à la place de la lévodopa ou en association avec celle-ci au début de la maladie de Parkinson ou, si nécessaire et non contre-indiqué, ajouté au traitement en cas de maladie avancée. Ces médicaments ont une demi-vie de 6 à 12 h et peuvent être pris sous forme de préparations à libération immédiate 3 fois/jour. Ils peuvent également être pris sous forme de préparations à libération prolongée 1 fois/jour, contribuant ainsi à minimiser les pics et les bas niveaux de la concentration sanguine. La somnolence diurne est un effet indésirable fréquent.

La rotigotine transdermique 1 fois/jour fournit une stimulation dopaminergique plus continue que les médicaments administrés par d'autres voies. La dose commence à 2 mg 1 fois/jour et est généralement portée à 6 mg 1 fois/jour. Hors des États-Unis, des doses plus élevées peuvent être recommandées.

L'apomorphine est un agoniste de la dopamine injectable utilisé comme traitement de secours lorsque les effets off sont fréquents et sévères. Son délai d'action est rapide (5 à 10 min) mais sa durée est courte (60 à 90 min). L'apomorphine 2 à 6 mg en sous-cutané peut être administrée jusqu'à 5 fois/jour au besoin. Une dose d'essai de 2 mg est d'abord administrée pour s'assurer de l'absence d'hypotension orthostatique. La PA est vérifiée en positions couchée et debout avant le traitement et 20, 40 et 60 min après. Les autres effets indésirables sont similaires à ceux observés avec les autres agonistes. Les nausées peuvent être supprimées en administrant du triméthobenzamide initialement 300 mg par voie orale 3 fois/jour 3 jours avant l'apomorphine et en le poursuivant pendant le premier 2 mois de traitement.

L'apomorphine administrée par pompe sous-cutanée est disponible dans certains pays; elle peut être utilisée en lieu et place d'une pompe lévodopa en cas de maladie de Parkinson avancée et qui ne sont pas candidats à la chirurgie fonctionnelle.

Inhibiteurs sélectifs de la MAO-B

Les inhibiteurs sélectifs de la MAO-B comprennent la sélégiline et la rasagiline.

La sélégiline inhibe une des 2 enzymes majeures qui catabolisent la dopamine dans l'encéphale, prolongeant ainsi l'action de chaque dose de lévodopa. Chez certains patients présentant des effets off modérés, la sélégiline permet de prolonger l'efficacité de la lévodopa. Utilisée au début en monothérapie, la sélégiline contrôle les symptômes bénins; c'est pourquoi elle peut retarder l'introduction de la lévodopa d'environ 1 an. Une dose de 5 mg par voie orale 2 fois/jour ne provoque pas de crise hypertensive, laquelle, en raison des métabolites amphétaminiques du médicament, est parfois déclenchée lorsque les patients qui prennent un inhibiteur non sélectif de la MAO absorbent des aliments qui contiennent de la tyramine (p. ex., certains fromages). Bien que pratiquement exempte d'effets indésirables, la sélégiline peut potentialiser des dyskinésies induites par la lévodopa, les effets indésirables cognitifs et psychiatriques et les nausées, imposant alors une réduction de la posologie de lévodopa. La sélégiline est également disponible dans une formulation conçue pour une absorption buccale (zydis-sélégiline).

La rasagiline inhibe les mêmes enzymes que la sélégiline. La rasagiline est efficace et bien tolérée dans la maladie précoce et tardive; les indications de la rasagiline 1 à 2 mg par voie orale, 1 fois/jour sont similaires à celles de la sélégiline. Contrairement à la sélégiline, elle ne contient pas de métabolites de type amphétamine donc, en théorie, le risque de crise d'hypertension lorsque les patients consomment de la tyramine est plus faible avec la rasagiline.

Médicaments anticholinergiques

Les médicaments anticholinergiques peuvent être utilisés en monothérapie au début de la maladie et plus tard comme suppléments à la lévodopa. Ce sont les plus efficaces contre les tremblements. Les doses sont augmentées très progressivement. Les effets indésirables peuvent comprendre des troubles cognitifs et une bouche sèche, qui sont particulièrement gênants chez les personnes âgées et peuvent représenter le principal problème posé par l'utilisation de ces médicaments. Par conséquent, les anticholinergiques ne sont généralement utilisés que chez le patient parkinsonien jeune qui a des tremblements prédominants ou avec une composante dystonique. Rarement, ils sont utilisés comme traitement d'appoint chez le patient âgé sans troubles cognitifs ou troubles psychiatriques.

Des études récentes utilisant un modèle de souris indiquent que l'utilisation de médicaments anticholinergiques doit être limitée parce que ces médicaments semblent augmenter la pathologie tau et la neurodégénérescence; le degré d'augmentation est corrélé avec l'activité anticholinergique centrale du médicament (1, 2)

Les anticholinergiques fréquemment utilisés sont la benzatropine et le trihéxyphénidyl.

Les antihistaminiques ayant des effets anticholinergiques (p. ex., diphénhydramine 25 à 50 mg par voie orale 2 fois/jour à 4 fois/jour, orphénadrine 50 mg par voie orale 1 fois/jour à 4 fois/jour) sont parfois utiles pour le traitement du tremblement.

Les antidépresseurs tricycliques anticholinergiques (p. ex., amitriptyline 10 à 150 mg par voie orale au coucher), s'ils sont utilisés pour traiter une dépression, peuvent être utiles en supplément de la lévodopa.

Inhibiteurs de la cathéchol O -méthyltransférase (COMT)

Ces médicaments (p. ex., entacapone, tolcapone) inhibent la dégradation de la dopamine et de la lévodopa et s'avèrent donc utiles en association à la lévodopa. Ils sont fréquemment utilisés chez les patients qui ont pris de la lévodopa pendant une longue période, lorsque la réponse à la lévodopa disparaît progressivement en fin d'intervalle de dosage (effet connu sous le nom d'effets de wearing-off ou d'akinésie de fin de dose),

L'entacapone peut être utilisé en association avec la lévodopa et la carbidopa. Pour chaque dose de lévodopa prise, 200 mg d'entacapone sont administrés jusqu'à un maximum de 200 mg 8 fois/jour.

La tolcapone est un inhibiteur plus puissant de la COMT, car elle peut traverser la barrière hémato-encéphalique; cependant, elle est utilisée moins souvent parce que, rarement, une toxicité hépatique a été rapportée. Il s'agit d'une option appropriée si l'entacapone ne contrôle pas suffisamment les effets. La dose de tolcapone est augmentée progressivement de 100 à 200 mg 3 fois/jour. Les enzymes hépatiques doivent être surveillées régulièrement. La tolcapone doit être arrêtée si les taux d'ALT ou d'AST augmentent jusqu'à 2 fois la limite supérieure de la normale ou plus, ou si des symptômes et des signes évoquent des lésions du foie.

Tableau
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Certains antiparkinsoniens fréquemment utilisés per os

Médicament

Dose initiale

Dose quotidienne moyenne et dose maximale le cas échéant

Principaux effets indésirables

Précurseurs de la dopamine

Carbidopa/lévodopa 10/100, 25/100 ou 25/250 mg (à libération immédiate ou en comprimé à dissoudre)

1/2–1 comprimé à 25/100 mg 3 ou 4 fois/jour

1–3 comprimés à 25/100 mg 4 fois/jour

Central: somnolence, confusion, hypotension orthostatique, troubles psychotiques, cauchemars, dyskinésies

Périphérique: nausées, anorexie, bouffées de chaleur, crampes abdominales, constipation et palpitations

En cas d'interruption brutale: syndrome malin des neuroleptiques

Carbidopa/lévodopa 25/100 ou 50/200 mg (à libération contrôlée; recommandée seulement pour les symptômes nocturnes [pas le jour])

1 comprimé de 25/100 mg au coucher

2 comprimés de 50/200 mg au coucher

Médicamenteux antiviraux

Amantadine

100 mg 1 fois/jour

100–200 mg 2 fois/jour

Confusion, rétention urinaire, œdème des jambes, pression intratraoculaire élevée, livedo reticularis

Rarement, à l'arrêt ou lors d'une diminution de la dose: syndrome malin des neuroleptiques

Agonistes de la dopamine

Pramipéxole

0,125 mg 3 fois/jour

0,5–1 mg 3 fois/jour

Dose maximale: 4,5 mg/jour

La formulation à libération prolongée: peut être dosée 1 ou 2 fois/jour

Nausées, vomissements, somnolence, hypotension orthostatique, dyskinésie, confusion, hallucinations, syndrome confusionnel, psychose, comportement de jeu obsessionnel compulsif

En cas d'arrêt brutal: syndrome de sevrage ou syndrome malin des neuroleptiques

Ropinirole

0,25 mg 3 fois/jour

3–4 mg 3 fois/jour

Dose maximale: 24 mg/jour

La formulation à libération prolongée: peut être dosée 1 fois/jour

Médicaments anticholinergiques*

Benztropine

0,5 mg la nuit

1 mg 2 fois/jour-2 mg 3 fois/jour

Sécheresse de la bouche, rétention urinaire, constipation et vision trouble

En particulier chez les personnes âgées: syndrome confusionnel, trouble de la thermorégulation en raison d'une diminution de la transpiration

Trihéxyphénidyl

1 mg 3 fois/jour

2–5 mg 3 fois/jour

Inhibiteurs de la monoamine oxydase type B (MAO-B)

Rasagiline

0,5 mg 1 fois/jour

1–2 mg 1 fois/jour

Nausées, insomnie, somnolence, œdème

Sélégiline

5 mg 1 fois/jour

5 mg 2 fois/jour

Possible potentialisation de nausées, d'une insomnie, d'une confusion et de dyskinésies en cas de prise avec la lévodopa

Inhibiteurs de la cathécolO-méthyltransférase (COMT)

Entacapone

200 mg avec chaque dose de lévodopa

200 mg avec chaque dose de lévodopa

Dose maximale: 200 mg 8 fois/jour

En raison de la biodisponibilité accrue de la lévodopa: dyskinésies, nausées, confusion, hallucinations

Non liés à la lévodopa: douleurs dorsales, diarrhée, changements de couleur de l'urine

Dans le cas de la tolcapone, risque de toxicité hépatique (rare)

Tolcapone

100 mg 3 fois/jour

100–200 mg 3 fois/jour

*Les médicaments anticholinergiques doivent être évités chez les personnes âgées. Ces médicaments ont des effets indésirables et des éléments récents suggérant que ces médicaments peuvent augmenter la pathologie tau et la neurodégénérescence, leur utilisation doit être limitée.

La sélégiline est également disponible sous des formulations conçues pour l'absorption buccale.

L'entacapone est également disponible dans un comprimé à triple association (carbidopa, lévodopa et entacapone).

Chirurgie

Si les médicaments sont inefficaces et/ou ont des effets indésirables intolérables, la chirurgie, dont la stimulation cérébrale profonde et la chirurgie lésionnelle, peut être envisagée.

Chez les patients qui présentent des dyskinésies induites par la lévodopa ou des fluctuations motrices importantes, la stimulation cérébrale profonde du noyau sous-thalamique ou du globus pallidus interne est souvent recommandée pour moduler une hyperactivité au niveau des noyaux gris centraux et donc diminuer les symptômes parkinsoniens chez les patients atteints de maladie de Parkinson. Chez les patients ne présentant qu'un tremblement, la stimulation du noyau ventral intermédiaire du thalamus est parfois recommandée; cependant, parce que la plupart des patients ont également d'autres symptômes, la stimulation du noyau sous-thalamique, qui soulage le tremblement ainsi que d'autres symptômes est habituellement préférable.

La chirurgie lésionnelle vise à stopper l'hyperactivité dirigée vers le thalamus en provenance du globus pallidus interna; une thalamotomie est parfois effectuée pour contrôler les tremblements chez les patients souffrant de maladie de Parkinson dans sa forme à tremblements prédominants. Cependant, la chirurgie lésionnelle est irréversible et ne peut être modulée dans le temps; la chirurgie lésionnelle bilatérale n'est pas recommandée car elle peut avoir des effets indésirables sévères tels qu'une dysphagie et une dysarthrie. La chirurgie lésionnelle du noyau sous-thalamique est contre-indiquée car elle provoque un ballisme sévère.

Les patients atteints de troubles cognitifs, de démence, ou d'un trouble psychiatrique ne sont pas de bons candidats à la chirurgie parce que la neurochirurgie peut aggraver les troubles cognitifs et les troubles psychiatriques, et le risque de déficience mentale supplémentaire l'emporte sur les avantages d'une amélioration de la fonction motrice.

Thérapie ultrasonore focalisée

Les ultrasons focalisés sont utilisés pour détruire une petite quantité de tissu qui perturbe avec la fonction motrice. Le contrôle des tremblements est son objectif principal. La thérapie par ultrasons focalisée reste expérimentale mais pourrait être disponible dans le futur.

Mesures physiques

L'objectif est d'optimiser l'activité motrice. Les patients doivent augmenter leurs activités de la vie quotidienne autant que possible. S'ils n'y parviennent pas, la kinésithérapie ou l'ergothérapie, qui peuvent impliquer un programme d'exercice régulier, permettent de les reconditionner physiquement. Les thérapeutes peuvent enseigner aux patients des stratégies adaptatives et leur permettre de faire des adaptations appropriées à la maison (p. ex., l'installation de barres d'appui afin de réduire le risque de chutes).

Afin d'éviter ou de soulager une constipation (qui peut être due à une maladie, à des médicaments anti-Parkinsoniens et/ou à l'inactivité), les patients doivent suivre un régime alimentaire riche en fibres, avoir une activité physique quand cela est possible, et boire suffisamment. Les compléments alimentaires (p. ex., psyllium) et des laxatifs stimulants (p. ex., bisacodyl 10 à 20 mg par voie orale 1 fois/jour) peuvent être efficaces.

Soignant et problèmes de la fin de vie

La maladie de Parkinson étant progressive, les patients finissent par avoir besoin d'aide pour les activités quotidiennes normales. Les soignants doivent être dirigés vers des ressources d'information qui peuvent les aider à mieux connaitre les effets physiques et psychologiques de la maladie de Parkinson et les moyens d'améliorer autant que possible les fonctions du patient. Ces soins étant fatigants et stressants, les soignants doivent être encouragés à prendre contact avec des groupes de soutien pour bénéficier d'un soutien social et psychologique.

Finalement, la plupart des patients deviennent gravement handicapés et immobiles. Ils peuvent être incapables de se nourrir, même avec aide. La déglutition devenant de plus en plus difficile, le décès par pneumonie par inhalation représente un risque. Pour certains patients, un centre de long séjour peut être le meilleur endroit où recevoir des soins.

Avant que les sujets atteints de maladie de Parkinson deviennent incapables, ils doivent mettre en place des directives anticipées, indiquant le type de soins médicaux qu'ils désirent en fin de vie.

Références pour le traitement

  • 1. Yoshiyama Y, Kojima A, Itoh K, Uchiyama T, Arai K: Anticholinergics boost the pathological process of neurodegeneration with increased inflammation in a tauopathy mouse model. Neurobiol Dis 2012 45 (1):329–36, 2012. doi: 10.1016/j.nbd.2011.08.017.

  • 2. Yoshiyama Y, Kojima A, Itoh K, et al: Does Anticholinergic Activity Affect Neuropathology? Implication of Neuroinflammation in Alzheimer's Disease. Neurodegener Dis 15 (3):140-148, 2015. doi: 10.1159/000381484. 

Points clés

  • La maladie de Parkinson est une synucléinopathie et on peut donc avoir des chevauchements avec d'autres synucléinopathies (p. ex., la démence à corps de Lewy, l'atrophie multisystémique).

  • Suspecter une maladie de Parkinson en fonction de caractéristiques précises: tremblements de repos, rigidité musculaire, mouvements lents et diminués, instabilité posturale et de la démarche.

  • Distinguer la maladie de Parkinson de troubles qui provoquent des symptômes similaires en se basant principalement sur l'anamnèse et l'examen clinique, mais aussi tester la réactivité à la lévodopa; parfois la neuro-imagerie est utile.

  • Généralement, utiliser la lévodopa/carbidopa (le pivot du traitement), mais d'autres médicaments (amantadine, agonistes dopaminergiques, inhibiteurs de la MAO-B, inhibiteurs de la COMT) peuvent être utilisés avant et/ou à la place de la lévodopa/carbidopa.

  • Envisager des procédures chirurgicales, telles que la stimulation cérébrale profonde, en cas de symptômes réfractaires à une thérapie médicamenteuse optimale en l'absence de déficit cognitif ou de trouble psychiatrique.

Médicaments mentionnés dans cet article

Nom du médicament Sélectionner les dénominations commerciales
No US brand name
PARLODEL
COGENTIN
APOKYN
AZILECT
COMTAN
ZYPREXA
NEUPRO
REQUIP
Tolcapone
CLOZARIL
LODOSYN
DULCOLAX
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