Les troubles bipolaires sont généralement traités par des régulateurs de l'humeur, des antipsychotiques atypiques ou une association. Des médicaments sont souvent administrés pour traiter les symptômes aigus lors de la présentation initiale, puis sont modifiés ou ajustés, si nécessaire, pour le traitement d'entretien. Les troubles bipolaires peuvent être difficiles à traiter parce que tous les médicaments ont des effets indésirables potentiels importants, les interactions médicamenteuses sont fréquentes et aucun médicament n'est universellement efficace. La sélection doit être fondée sur des directives faisant autorité (1), ainsi que sur les médicaments qui se sont avérés auparavant efficaces et bien tolérés chez un patient donné. Si le patient n'a pas été traité auparavant par des médicaments pour le trouble bipolaire (ou si l'historique médicamenteux est inconnu), le choix se base sur les antécédents médicaux du patient (c'est-à-dire quel stabilisateur de l'humeur a le profil d'effets indésirables le plus compatible avec les antécédents médicaux du patient) et la gravité des symptômes.
(Voir aussi Troubles bipolaires: Traitement.)
Référence générale
1. Keramatian K, Chithra NK, Yatham LN. The CANMAT and ISBD Guidelines for the Treatment of Bipolar Disorder: Summary and a 2023 Update of Evidence. Focus (Am Psychiatr Publ). 2023;21(4):344-353. doi:10.1176/appi.focus.20230009
Stabilisateurs de l'humeur
Les médicaments utilisés comme régulateurs de l'humeur dans les troubles bipolaires comprennent le lithium et certains médicaments anticonvulsivants.
Que le lithium ou un autre stabilisateur de l'humeur soit utilisé, les symptômes récurrents sont plus probables chez les patients présentant des épisodes mixtes, des formes de trouble bipolaire à cycle rapide (généralement définies par ≥ 4 épisodes/an), des comorbidités d'anxiété, de troubles liés à l'usage de substances, ou un trouble neurologique (1, 2).
Lithium
Le lithium atténue les sautes d'humeur bipolaires mais n'a aucun effet sur l'humeur normale. Les patients qui ont des antécédents familiaux de troubles bipolaires typiques sont plus susceptibles de répondre au lithium que ceux qui n'ont pas de tels antécédents familiaux (2).
Comme le lithium nécessite 4 à 10 jours pour atteindre un effet thérapeutique, un médicament agissant plus rapidement, tel qu'un anticonvulsivant ou un antipsychotique atypique, est souvent administré pour contrôler les symptômes aigus d'agitation de la pensée et de l'activité.
Le carbonate de lithium est généralement titré en fonction des taux sanguins, de la tolérance et de la réponse. Des niveaux d'entretien plus élevés sont plus protecteurs contre les épisodes maniaques (mais pas contre les épisodes dépressifs) mais ont plus d'effets indésirables. L'adolescent, qui a une excellente fonction glomérulaire, a besoin de plus fortes doses; les patients âgés ont besoin de doses plus faibles.
Le lithium peut déclencher une sédation et des troubles cognitifs de façon directe ou indirecte (en provoquant une hypothyroïdie) et augmente l'acné et le psoriasis. Les effets indésirables aigus et bénins les plus fréquents comprennent un tremblement léger, des fasciculations musculaires, des nausées, de la diarrhée, une polyurie, une polydipsie et une prise de poids (en partie attribuée à une envie accrue de boire des boissons à forte teneur calorique). Ces effets sont habituellement transitoires et répondent souvent à une légère diminution des posologies (p. ex., 3 fois/jour) ou à des formes à libération prolongée. Un bêta-bloqueur peut contrôler les tremblements sévères; cependant, certains bêta-bloqueurs (p. ex., propranolol) peuvent aggraver une dépression.
La dose minimale efficace pour une prophylaxie efficiente doit être utilisée car la dose cumulative est un facteur de risque de toxicité rénale.
Une fois la posologie stabilisée, la dose totale doit être administrée après le dîner. Ce dosage 1 fois/jour peut améliorer l'observance et éventuellement réduire la toxicité rénale. Un bêta-bloqueur (p. ex., aténolol 25 à 50 mg par voie orale 1 fois/jour) peut contrôler les tremblements sévères; cependant, certains bêta-bloqueurs (p. ex., propranolol) peuvent aggraver une dépression.
Les effets toxiques aigus du lithium se manifestent au début par un tremblement important, une augmentation des réflexes ostéotendineux, des céphalées persistantes, des vomissements, une confusion et peuvent évoluer vers un état stuporeux, des crises comitiales et des troubles du rythme. Les effets toxiques sont davantage susceptibles de se produire dans les cas suivants:
Patients âgés
Patients qui ont une diminution de la clairance de la créatinine
Patients qui présentent une perte de sodium (p. ex., due à une fièvre, à des vomissements, à une diarrhée ou à l'utilisation de diurétiques)
Les diurétiques thiazidiques, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) autres que l'aspirine peuvent contribuer à l'hyperlithémie.
Les effets indésirables potentiels à long terme du lithium comprennent:
L'hypothyroïdie, en particulier en présence d'antécédents familiaux d'hypothyroïdie
Les atteintes rénales impliquant le tubule distal qui apparaissent après ≥ 15 ans de traitement par le lithium
Les taux de TSH (hormone thyréotrope) doivent être mesurés chaque fois que les symptômes suggèrent un dysfonctionnement thyroïdien (y compris lors de la récidive de la manie), car l'hypothyroïdie peut nécessiter un traitement et peut atténuer l'effet des stabilisants de l'humeur.
La surveillance de routine des patients prenant du lithium comprend la mesure des taux sériques suivants (3–5) :
Lithium: tous les 6 mois et à chaque fois que la posologie est modifiée
TSH (Thyroid stimulating hormone): avant l'instauration du lithium, puis un an sur deux ou chaque année par la suite (chez les patients présentant des antécédents familiaux de dysfonctionnement thyroïdien)
Urée sanguine et créatinine: avant le début du lithium, puis 2 ou 3 fois au cours des 6 premiers mois du traitement. Ces tests doivent ensuite être répétés une ou deux fois par an.
Calcium et hormone parathyroïdienne: annuellement
Médicaments antiépileptiques
Les antiépileptiques qui sont efficaces comme stabilisateurs de l'humeur, en particulier le valproate et la carbamazépine, sont souvent utilisés dans les états maniaques aigus et dans les états mixtes (manie avec dépression) chez les patients atteints de troubles bipolaires. Le mécanisme d'action précis des anticonvulsivants en cas de trouble bipolaire est inconnu, mais peut impliquer des mécanismes liés à l'acide gamma-aminobutyrique et finalement les systèmes de signalisation de la protéine G. Leurs avantages principaux par rapport au lithium comprennent une fenêtre thérapeutique plus large et l'absence de toxicité rénale.
Dans le cas du valproate, la dose initiale et la voie d'administration peuvent varier, mais elles nécessitent un ajustement en fonction des taux sériques cibles. Un protocole avec dose de charge basé sur le poids (20 à 30 mg/kg) peut entraîner une amélioration plus précoce des symptômes. Les effets indésirables comprennent nausées, céphalée, sédation, étourdissements et prise de poids; de rares effets graves comprennent une hépatotoxicité et une pancréatite.
Dans le cas de la carbamazépine, une dose de charge ne doit pas être administrée; la dose doit être augmentée progressivement pour atteindre un taux sérique cible. Les effets indésirables comprennent des nausées, des étourdissements, la sédation et l'instabilité. Les effets très sévères comprennent une aplasie médullaire et une agranulocytose.
Dans le cas de la lamotrigine, la dose initiale et la titration varient en fonction des interactions possibles avec les médicaments concomitants. La posologie est plus basse chez les patients qui prennent du valproate et plus élevée chez les patients qui prennent de la carbamazépine. La lamotrigine peut provoquer des éruptions et, plus rarement, le syndrome de Stevens-Johnson, lequel met en jeu le pronostic vital, en particulier si le dosage est augmenté plus rapidement que ce qui est recommandé. S'ils prennent la lamotrigine, les patients doivent être encouragés à signaler toute nouvelle éruption, urticaire, fièvre, gonflement des ganglions, plaies dans la bouche et les yeux et œdème des lèvres ou à la langue. La lamotrigine est efficace contre les fluctuations d'humeur et la dépression.
Références sur les stabilisateurs de l'humeur
1. Woo YS, Yoon BH, Song JH, et al. Clinical correlates associated with the long-term response of bipolar disorder patients to lithium, valproate or lamotrigine: A retrospective study. PLoS One. 2020;15(1):e0227217. Published 2020 Jan 10. doi:10.1371/journal.pone.0227217
2. Hui TP, Kandola A, Shen L, et al. A systematic review and meta-analysis of clinical predictors of lithium response in bipolar disorder. Acta Psychiatr Scand. 2019;140(2):94-115. doi:10.1111/acps.13062
3. Pawar AS, Kattah AG. Lithium-induced nephropathy. N Engl J Med. 378 (11):1042, 2018. doi: 10.1056/NEJMicm1709438
4. McKnight RF, Adida M, Stockton S, et al. Lithium toxicity profile: A systematic review and meta-analysis. Lancet. 379 (9817):721-728, 2012. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61516-X
5. Meyer JM, Stahl SM. The Lithium Handbook. In: The Lithium Handbook: Stahl’s Handbooks. Stahl’s Essential Psychopharmacology Handbooks. Cambridge University Press; 2023:i-i.
Antipsychotiques
La manie, y compris la psychose maniaque aiguë, peut être prise en charge avec des antipsychotiques de deuxième génération:
Aripiprazole
Asénapine
Cariprazine
Lumatépérone
Lurasidone
Olanzapine
Palipéridone
Quétiapine
Rispéridone
Ziprasidone
Certains de ces médicaments sont utilisés en monothérapie et d'autres comme traitement adjuvant ou en association, aussi bien pendant qu'après la phase aiguë du traitement (1). En outre, certains antipsychotiques atypiques (p. ex., la quétiapine) sont utilisés pour la dépression bipolaire.
Bien que chacun de ces médicaments puisse avoir des effets indésirables extrapyramidaux et provoquer une akathisie, le risque est plus faible avec des médicaments plus sédatifs tels que la quétiapine et l'olanzapine. Les effets indésirables moins immédiats comprennent une prise de poids substantielle et le développement du syndrome métabolique (y compris la prise de poids, l'excès de graisse abdominale, une résistance à l'insuline et une dyslipidémie); le risque peut être plus faible avec les antipsychotiques de 2e génération les moins sédatifs, la lurasidone, la ziprasidone et l'aripiprazole.
Pour les patients psychotiques extrêmement hyperactifs ayant un faible apport alimentaire et hydrique, un antipsychotique, y compris l'halopéridol, administré en IM ainsi que des soins de support en plus du lithium ou d'un anticonvulsivant peuvent être appropriés.
Référence pour les antipsychotiques
1. Keramatian K, Chithra NK, Yatham LN. The CANMAT and ISBD Guidelines for the Treatment of Bipolar Disorder: Summary and a 2023 Update of Evidence. Focus (Am Psychiatr Publ). 2023;21(4):344-353. doi:10.1176/appi.focus.20230009
Antidépresseurs
Les antidépresseurs spécifiques (p. ex., les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine [ISRS]) sont parfois administrés aux patients atteints de troubles bipolaires qui présentent une dépression sévère, mais leur efficacité est controversée; ils ne sont généralement pas recommandés en monothérapie dans les épisodes dépressifs, bien qu'il soit prouvé qu'un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (en particulier la sertraline) puisse être sûr et efficace en monothérapie dans la dépression bipolaire II (1, 2). Une série de petites études a indiqué que la tranylcypromine pouvait être plus efficace que d'autres antidépresseurs dans le traitement de la dépression bipolaire (3).
Références pour les antidépresseurs
1. Gitlin MJ. Antidepressants in bipolar depression: An enduring controversy. Int J Bipolar Disord. 6:25, 2018. doi: 10.1186/s40345-018-0133-9
2. Keramatian K, Chithra NK, Yatham LN. The CANMAT and ISBD Guidelines for the Treatment of Bipolar Disorder: Summary and a 2023 Update of Evidence. Focus (Am Psychiatr Publ). 2023;21(4):344-353. doi:10.1176/appi.focus.20230009
3. Heijnen WT, De Fruit J, Wiersma AI, et al. Efficacy of tranylcypromine in bipolar depression: A systematic review. J Clin Psychopharmacol. 35: 700-705, 2015. doi: 10.1097/JCP.0000000000000409
Précautions pendant la grossesse
Les femmes atteintes de troubles bipolaires qui envisagent une grossesse ou qui sont enceintes doivent être informées des risques de malformations congénitales provoquées par les médicaments anticonvulsivants. Les décisions thérapeutiques sont compliquées par le fait qu'en cas de grossesse non planifiée, les effets tératogènes peuvent déjà avoir eu lieu au moment où les patients et les cliniciens examinent la sécurité des médicaments. Dans tous les cas, il est important de discuter des risques et des avantages du traitement avec les patientes, et les médicaments doivent être modifiés ou ajustés selon les besoins afin d'assurer le niveau de sécurité le plus élevé pour le fœtus tout en gérant efficacement le trouble bipolaire de la patiente enceinte.
L'examen du traitement du trouble bipolaire pendant la grossesse nécessite généralement une consultation avec un spécialiste en médecine fœto-maternelle et/ou un psychiatre périnatal.
Parmi les régulateurs de l'humeur, le valproate est le plus susceptible d'être tératogène et doit être évité chez toutes les femmes enceintes (1, 2). La carbamazépine est également généralement évitée ou associée à une supplémentation en folates à haute dose.
Le valproate est associé à un risque de 1 à 4% de malformations du tube neural (3, 4). Il est également associé à des anomalies craniofaciales, des membres et cardiovasculaires ainsi qu'à des résultats cognitifs défavorables (p. ex., scores de QI bas) et à des troubles du spectre autistique. Son utilisation pendant la grossesse pour traiter le trouble bipolaire est interdite dans certains pays.
La carbamazépine augmente le risque de malformations du tube neural. Les patientes atteintes d'un trouble bipolaire prenant ce médicament font généralement l'objet d'une transition vers un autre traitement avant la grossesse ou dès que celle-ci est diagnostiquée. Toutefois, dans certaines circonstances, la carbamazépine est poursuivie en association avec une supplémentation en folates à raison de 4 mg par jour (3).
La lamotrigine est associée à un risque plus faible de tératogénicité que la carbamazépine et le valproate (p. ex., dans une méta-analyse, le risque n'était pas significativement différent de celui de la population générale) (2).
L'utilisation du lithium pendant la grossesse est associée à un risque accru de malformations cardiovasculaires (en particulier l'anomalie d'Ebstein). Cependant, le risque absolu de cette malformation particulière est assez faible (5, 6), et le lithium est parfois poursuivi à la dose la plus faible possible pendant la grossesse. Les femmes prenant du lithium pendant le premier trimestre de la grossesse doivent bénéficier d'une échographie détaillée pendant le deuxième trimestre.
Certaines données suggèrent que les antipsychotiques atypiques (de seconde génération) sont sûrs pendant la grossesse, bien que la quétiapine, l'aripiprazole, l'olanzapine et la rispéridone puissent être associés à une augmentation modeste du risque (7, 8).
Le risque tératogène semble également faible pour les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) (9, 10). Certaines études suggèrent qu'il peut y avoir une faible augmentation du risque absolu de malformations cardiaques congénitales avec la paroxétine (11), mais les données sont contradictoires. (Voir aussi Antidépresseurs pendant la grossesse.)
Références pour les précautions pendant la grossesse
1. Carvalho AF, Firth J, Vieta E. Bipolar Disorder. N Engl J Med. 2020;383(1):58-66. doi:10.1056/NEJMra1906193
2. Battino D, Tomson T, Bonizzoni E, et al. Risk of Major Congenital Malformations and Exposure to Antiseizure Medication Monotherapy. JAMA Neurol. 2024;81(5):481-489. doi:10.1001/jamaneurol.2024.0258
3. Treatment and Management of Mental Health Conditions During Pregnancy and Postpartum: ACOG Clinical Practice Guideline No. 5. Obstet Gynecol. 2023;141(6):1262-1288. doi:10.1097/AOG.00000000000052023.
4. Anmella G, Pacchiarotti I, Cubała WJ, et al. Expert advice on the management of valproate in women with bipolar disorder at childbearing age. Eur Neuropsychopharmacol. 2019;29(11):1199-1212. doi:10.1016/j.euroneuro.2019.09.007
5. Fornaro M, Maritan E, Ferranti R, et al. Lithium exposure during pregnancy and the postpartum period: A systematic review and meta-analysis of safety and efficacy outcomes. Am J Psychiatry. 177(1):76-92,2020. doi: 10.1176/appi.ajp.2019.19030228
6. Wang E, Liu Y, Wang Y, et al. Comparative Safety of Antipsychotic Medications and Mood Stabilizers During Pregnancy: A Systematic Review and Network Meta-analysis of Congenital Malformations and Prenatal Outcomes. CNS Drugs. 2025;39(1):1-22. doi:10.1007/s40263-024-01131-x
7. Cohen LS, Viguera AC, McInerney KA, et al. Reproductive Safety of Second-Generation Antipsychotics: Current Data From the Massachusetts General Hospital National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics. Am J Psychiatry. 2016;173(3):263-270. doi:10.1176/appi.ajp.2015.15040506
8. Huybrechts KF, Straub L, Karlsson P, et al. Association of In Utero Antipsychotic Medication Exposure With Risk of Congenital Malformations in Nordic Countries and the US. JAMA Psychiatry. 2023;80(2):156-166. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.4109
9. Lebin LG, Novick AM. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) in Pregnancy: An Updated Review on Risks to Mother, Fetus, and Child. Curr Psychiatry Rep. 2022;24(11):687-695. doi:10.1007/s11920-022-01372-x
10. Gao SY, Wu QJ, Sun C, et al. Selective serotonin reuptake inhibitor use during early pregnancy and congenital malformations: a systematic review and meta-analysis of cohort studies of more than 9 million births. BMC Med. 2018;16(1):205. Published 2018 Nov 12. doi:10.1186/s12916-018-1193-5
11. Bérard A, Iessa N, Chaabane S, et al. The risk of major cardiac malformations associated with paroxetine use during the first trimester of pregnancy: A systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 81(4):589-604, 2016. doi: 10.1111/bcp.12849
