La fibrosi epatica è un processo di guarigione delle lesioni troppo esuberanti in cui un eccesso di tessuto connettivo si accumula nel fegato. La matrice extracellulare è iperprodotta e insufficientemente degradata. Lo stimolo è rappresentato dalle lesioni croniche, soprattutto se vi è una componente infiammatoria. La fibrosi non causa sintomi, ma può portare a ipertensione portale (il tessuto cicatriziale altera il flusso di sangue attraverso il fegato) o cirrosi (le cicatrici fibrose determinano la rottura dell'architettura epatica normale e la disfunzione epatica). La diagnosi si basa su esami del sangue, tecniche di imaging, e talvolta biopsia epatica. Il trattamento mira a correggere la condizione sottostante, quando possibile.
Nella fibrosi epatica, si verifica un accumulo eccessivo di tessuto connettivo nel fegato; questo tessuto rappresenta il risultato cicatriziale in risposta al cronico e ripetuto danno delle cellule epatiche. Generalmente la fibrosi progredisce, interrompendo l'architettura epatica e infine la funzione, mentre la rigenerazione degli epatociti tenta di sostituire e riparare il tessuto danneggiato. Quando tali alterazioni sono molto diffuse, viene diagnosticata la cirrosi.
Eziologia della fibrosi epatica
Vari tipi di danno epatico cronico possono causare fibrosi (vedi tabella Malattie e farmaci/sostanze che possono causare fibrosi epatica). Il danno epatico acuto autolimitante (p. es., epatite virale acuta A), anche quando fulminante, non necessariamente altera l'architettura e quindi non causa una fibrosi grave, nonostante la perdita di epatociti. Nello stadio iniziale la fibrosi epatica può regredire se la causa è reversibile (p. es., con clearance virale). Dopo mesi o anni di lesioni croniche o ripetute, la fibrosi diventa permanente. La fibrosi si sviluppa ancora più rapidamente in corso di ostruzione biliare meccanica.
Fisiopatologia della fibrosi epatica
L'attivazione delle cellule stellate epatiche perivascolari (cellule di Ito, che accumulano lipidi) porta all'avvio del processo fibrotico. Queste cellule e quelle vicine proliferano diventando cellule contrattili, chiamate miofibroblasti. Queste cellule producono quantità eccessive di matrice extracellulare anomala (costituita da collagene, glicoproteine e glicani) e proteine della matrice extracellulare. Cellule di Kupffer (macrofagi residenti), epatociti danneggiati, piastrine e leucociti aggregati. Come risultato, vengono rilasciati specie reattive dell'ossigeno, mediatori infiammatori (p. es., fattore di crescita derivato dalle piastrine, fattori di crescita trasformanti, fattore di crescita del tessuto connettivo). Pertanto, l'attivazione delle cellule stellate determina anomalie della matrice extracellulare, sia in quantità che in composizione. Una volta che l'equilibrio tra la produzione di matrice extracellulare e la degradazione è distrutto, la fibrosi progredisce.
I miofibroblasti, stimolati dall'endotelina-1, contribuiscono all'aumento delle resistenze del circolo venoso portale, e aumentano la densità della matrice alterata. I tralci fibrosi uniscono i rami portali afferenti alle vene sovraepatiche efferenti, saltando gli epatociti e limitando il loro apporto di sangue. Quindi, la fibrosi contribuisce sia all'ischemia dell'epatocita (determinando la disfunzione epatocellulare) che all'ipertensione portale. L'estensione dell'ischemia e dell'ipertensione portale determina l'entità del danno epatico. Per esempio, la fibrosi epatica congenita coinvolge i rami della vena porta, risparmiando in larga misura il parenchima. Ne consegue l'ipertensione portale con risparmio della funzione epatocellulare.
Sintomatologia della fibrosi epatica
La fibrosi epatica di per sé non provoca sintomi. I sintomi possono derivare dalla patologia determinante la fibrosi e, una volta che la fibrosi progredisce verso la cirrosi, dalle complicazioni dell'ipertensione portale. Questi sintomi comprendono ittero, sanguinamento delle varici, ascite, encefalopatia porto-sistemica. La cirrosi può portare a insufficienza epatica fino a stadi potenzialmente fatali.
Diagnosi della fibrosi epatica
Valutazione clinica
A volte esami ematochimici e/o esami di imaging non invasivi
A volte biopsia epatica
Si sospetta la fibrosi epatica se i pazienti sono affetti da malattia epatica cronica (p. es., epatite cronica virale C [HCV] o epatite B cronica [HBV], epatopatia alcolica), steatoepatite associata a disfunzione metabolica [MASH], precedentemente nota come steatoepatite non alcolica]) o se i risultati dei test ematici epatici sono alterati; in tali casi, vengono effettuati dei test per verificare la fibrosi e, se la fibrosi è presente, per determinarne la gravità (stadio). La determinazione dello stadio di fibrosi può guidare le decisioni mediche. Per esempio, lo screening per il carcinoma epatocellulare e per le varici gastroesofagee è indicato se la cirrosi è confermata, ma in genere non lo è nei casi di fibrosi lieve o moderata. La valutazione del grado di fibrosi epatica aiuta a valutare la prognosi dei pazienti con epatite virale cronica. Tuttavia, vista la disponibilità diffusa di farmaci antivirali ad azione diretta, conoscere il grado di fibrosi è diventato molto meno importante nel decidere quando iniziare la terapia antivirale.
I test utilizzati per stadiare la fibrosi comprendono test di imaging convenzionali, esami del sangue, biopsia epatica e nuovi test di imaging non invasivi che valutano la rigidità epatica.
Test di imaging convenzionali: i test di imaging convenzionali comprendono ecografia, TC e RM. Questi test possono individuare i segni di cirrosi ed ipertensione portale, come nodularità superficiale del fegato, splenomegalia e varici. Tuttavia, non sono sensibili per la fibrosi moderata o persino avanzata e potrebbero non rilevare alcuni casi di cirrosi se la splenomegalia e le varici sono assenti. Anche se la presenza di fibrosi può determinare un'alterazione dell'ecogenicità in ecografia o un'eterogeneità di segnale in TC, tali riscontri sono aspecifici e possono indicare solo la presenza di grasso al livello del parenchima epatico.
Valutazione non invasiva della fibrosi: le più recenti tecnologie acustiche possono aumentare la precisione dell'ecografia, della TC e della RM per rilevare fibrosi o cirrosi precoce; esse comprendono
Elastografia a risonanza magnetica (MRE)
Per questi test, vengono applicate delle vibrazioni acustiche all'addome con una sonda. La misura di quanto rapidamente tali vibrazioni vengano trasmesse attraversando il fegato indica quanto sia rigido (ossia, fibroso) il tessuto epatico. Tuttavia, alcune altre condizioni oltre alla fibrosi aumentano anche la rigidità epatica, tra cui una grave epatite attiva, l'aumento della pressione del cuore destro e lo stato postprandiale. Inoltre, queste tecniche non sono state ben validate in caso di gravidanza, di risposta virologica sostenuta dopo il trattamento del virus dell'epatite C e di rari disturbi epatici. Pertanto, l'uso di queste tecniche non è in genere raccomandato nei pazienti che presentano una di queste condizioni. Per migliorare la valutazione della fibrosi, altre tecniche (p. es., RM T1 corretta, misurazione basata su ecografia tridimensionale) sono in fase di sviluppo in attesa di convalida in diversi ambiti clinici.
La biopsia epatica rimane lo standard di riferimento per la diagnosi e la stadiazione della fibrosi epatica e per la diagnosi di patologie epatiche sottostanti che determinano la fibrosi. Tuttavia, la biopsia epatica è una metodica invasiva, con conseguente rischio dal 10 al 20% di complicanze minori (p. es., dolore post-procedurale) e un rischio dallo 0,5 all'1% di complicanze gravi (p. es., sanguinamento significativo) (1). Inoltre, la biopsia epatica è limitata da errori di campionamento e da imperfetta concordanza interosservatore nell'interpretazione dei reperti istologici. Così, la biopsia epatica non sempre può essere eseguita. La biopsia epatica di solito non viene eseguita solo per la stadiazione della fibrosi epatica a meno che i test non invasivi non aiutino a stabilire la diagnosi (p. es., perché diversi test non invasivi producono risultati discordanti) o per studi clinici.
Il sistema di stadiazione METAVIR (meta-analysis of histological data in viral hepatitis) valuta i cambiamenti infiammatori (attività istologica) e il livello di fibrosi come segue (2):
Attività istologica
A0 = nessuna attività
A1 = attività lieve
A2 = attività moderata
A3 = attività grave
Fibrosi
F0 = stadiazione della fibrosi
F1 = fibrosi portale senza setti
F2 = fibrosi portale con rari setti
F3 = numerosi setti senza cirrosi
F4 = cirrosi
Gli esami del sangue sono inclusi in modelli clinici (p. es., indice APRI, punteggio BARD, punteggio FIB-4, punteggio della fibrosi della steatosi epatica non alcolica), che combinano i test comunemente disponibili (aspartato aminotransferasi [AST], alanina aminotransferasi [ALT], conta piastrinica, albumina, rapporto normalizzato internazionale [INR]) con dati demografici e informazioni cliniche (p. es., età, indice di massa corporea [IMC], diabete/compromissione della glicemia a digiuno). Alcuni pannelli disponibili in commercio (p. es., FibroTest [noto come il Fibrosure negli Stati Uniti], l'Hepascore, il Pannello Europeo per la fibrosi epatica [ELF]) combinano marcatori indiretti (p. es., bilirubina sierica) e marcatori diretti (p. es., procollagene di tipo I e III, acido ialuronico) della funzione epatica. I marcatori diretti sono sostanze coinvolte nella patogenesi della deposizione di matrice extracellulare o citochine che inducono la deposizione di matrice extracellulare. Questi modelli e pannelli sono maggiormente utilizzati per distinguere tra 2 livelli di fibrosi: assente-minima versus moderata-grave; non sono affidabili nella differenziazione tra gradi di fibrosi moderata e grave. Pertanto, se si sospetta una fibrosi, un approccio è quello di iniziare con uno di questi pannelli e quindi fare le nuove valutazioni non invasive della fibrosi, riservando la biopsia epatica come ultima risorsa.
Le combinazioni di esami del sangue e di imaging possono migliorare la valutazione della fibrosi. Esempi sono il punteggio FAST (FibroScan-AST), che associa il FibroScan e i livelli sierici di AST; il punteggio MAST (MRI-AST), che associa la MRI-based proton density fat fraction (MRI-PDFF), l'elastografia a risonanza magnetica (MRE), e i livelli sierici di AST; e il MEFIB, che associa l'MRE e l'indice fibrosi-4 (FIB-4) (3). Questi strumenti sono stati sviluppati per la valutazione della fibrosi epatica della steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH, precedentemente nota come steatosi epatica non alcolica).
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Thomaides-Brears HB, Alkhouri N, Allende D, et al: Incidence of complications from percutaneous biopsy in chronic liver disease: A systematic review and meta-analysis. Dig Dis Sci 67(7):3366-3394, 2022. doi: 10.1007/s10620-021-07089-w
2. Bedossa P, Poynard T: An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group. Hepatology 24(2):289-293, 1996. doi: 10.1002/hep.510240201
3. Kim BK, Tamaki N, Imajo K, et al: Head-to-head comparison between MEFIB, MAST, and FAST for detecting stage 2 fibrosis or higher among patients with NAFLD. J Hepatol 77(6):1482-1490, 2022. doi: 10.1016/j.jhep.2022.07.020
Trattamento della fibrosi epatica
Trattamento della causa
Poiché la fibrosi rappresenta una risposta al danno epatico, il trattamento primario deve concentrarsi sulla causa (rimuovendo il fondamento del danno epatico). Tale trattamento può comprendere farmaci antivirali per l'eradicazione dei virus dell'epatite B e C nell'epatite cronica virale, l'astensione da alcol nella malattia epatica alcolica, perdita di peso nei pazienti con steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH, precedentemente chiamata steatoepatite non alcolica/NASH), la rimozione di metalli pesanti, come il ferro nell'emocromatosi o il rame nella malattia di Wilson, e la decompressione dei dotti biliari nell'ostruzione biliare. Tali trattamenti possono arrestare la progressione della fibrosi e, in alcuni pazienti, anche far regredire alcune delle alterazioni fibrotiche.
I trattamenti indirizzati a invertire la fibrosi sono di solito troppo tossici per un uso a lungo termine (p. es., corticosteroidi, penicillamina) o non hanno dimostrato la loro efficacia (p. es., colchicina, silimarina dal cardo mariano). Altri trattamenti antifibrotici sono in fase di studio, in particolare per la steatoepatite non alcolica (MASH) (p. es., glitazone, vitamina E, un agonista del peptide 1 simile al glucagone [GLP-1], un agonista dei recettori attivati da proliferatori perossisomiali [PPAR], un agonista del recettore farnesoide X [FXR], un inibitore della caspasi, inibitori della sfingosina chinasi 1 [SK1]). Il caffè è stato associato a un ridotto rischio di cirrosi nelle meta-analisi, ma sono necessari ulteriori studi.
Punti chiave
Il danno epatico acuto, autolimitante (p. es., da epatite virale acuta A), anche quando fulminante, tende a non causare fibrosi.
Le cause più frequenti di fibrosi epatica sono l'epatite B e C, la steatoepatite associata a disfunzione metabolica e l'epatopatia correlata all'alcol.
La fibrosi non causa sintomi a meno che non progredisca verso la cirrosi.
La biopsia epatica, anche se imperfetta, è lo standard di riferimento per l'esame diagnostico, pur essendo sempre più soppiantata da alternative non invasive.
I test non invasivi, comprese l'elastografia impulsionale e l'elastografia a risonanza magnetica, stanno diventando sempre più importanti.
Trattare la causa della fibrosi.
