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Troubles du métabolisme de la méthionine

Par Chin-To Fong, MD, Associate Professor of Pediatrics and Medicine, Biochemistry & Biophysics, Medical Humanities and Dentistry and Chief, Division of Genetics, Department of Pediatrics and Medicine, University of Rochester School of Medicine and Dentistry

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De nombreux troubles du métabolisme de la méthionine induisent une accumulation d'homocystéïne (et de son dimère, l'homocystéïne) avec des effets indésirables tels que la tendance à la thrombose, la luxation du cristallin, des anomalies du squelette et du SNC.

Il existe de nombreux troubles du métabolisme de la méthionine et du soufre (voir le Tableau), ainsi que beaucoup d'autres troubles du métabolisme des acides aminés et des acides organiques. Voir aussi Prise en charge du patient chez qui on suspecte une maladie métabolique et examens pour les troubles héréditaires suspectés du métabolisme.

L’homocystéïne est un intermédiaire du métabolisme de la méthionine; elle est soit reméthylée afin de régénérer la méthionine, soit associée à de la sérine dans une série de réactions de transsulfuration formant de la cystathionine puis de la cystéïne. La cystéïne est ensuite métabolisée en sulfite, taurine et glutathion. Différentes anomalies de la reméthylation ou de la transsulfuration peuvent entraîner une accumulation d'homocystéïne, provoquant une maladie.

La première étape du métabolisme de la méthionine est sa conversion en adénosylméthionine; cette conversion nécessite l’enzyme méthionine adénosyltransférase. Un déficit de cette enzyme entraîne une élévation de la méthionine, qui n'est pas cliniquement importante si ce n'est qu'elle provoque des faux-positifs au dépistage néonatal de l'homocystinurie.

Troubles du métabolisme de la méthionine et du soufre

Maladie (numéro OMIM)

Protéines ou enzymes défectueuses

Gène ou gènes défectueux (localisation chromosomique)

Commentaires

Homocystinurie (236200)

Cystathionine β-synthétase

CBS (21q22.3)*

Profil biochimique: méthioninurie, homocystinurie

Caractéristiques cliniques: ostéoporose, scoliose, teint pâle, ectopie du cristallin, handicap intellectuel progressif, accidents thromboemboliques

Traitement: pyridoxine, folate, bétaïne chez les patients ne répondant pas, régime pauvre en méthionine avec une certaine supplémentation en L-cystéïne

Déficit en méthylène tétrahydrofolate réductase (236250)

Méthylène tétrahydrofolate réductase

MTHFR (1p36.3)*

Profil biochimique: méthionine plasmatique basse à normale, homocystéinémie, homocystinurie

Caractéristiques cliniques: varie d'asymptomatique à microcéphalie, hypotonie, convulsions, troubles de la marche et handicap intellectuel jusqu'à apnée, coma et décès

Traitement: pyridoxine, folate (acide folique), hydroxycobalamine, méthionine, bétaïne

Acidémie-homocystinurie méthylmalonique (cblE; 236270)

Méthionine synthétase réductase

MTRR (5p15)*

Profil biochimique: homocystinurie, homocystinémie, méthionine plasmatique basse, aucune acidurie méthylmalonique, B12 et folate normaux

Caractéristiques cliniques: difficulté à s'alimenter, retard de croissance, handicap intellectuel, ataxie, atrophie cérébrale

Traitement: hydroxycobalamine, folate, L-méthionine

Acidémie-homocystinurie méthylmalonique (cblG; 250940)

Méthylène tétrahydrofolate homocystéïne méthyltransférase

MTR (1q43)*

Même que l'acidémie méthylmalonique-homocystinurie-cblE

Hyperméthioninémie (250850)

Méthionine adénosyl transférase I et III

MAT1A (10q22)*

Profil biochimique: méthionine plasmatique élevée

Caractéristiques cliniques: principalement asymptomatique, haleine fétide

Traitement: aucun traitement nécessaire

Cystathionurie (219500)

γ-Cystathionase

CTH (16)*

Profil biochimique: cystathioninurie

Caractéristiques cliniques: habituellement normal; des handicaps intellectuels ont été rapportés

Traitement: pyridoxine

Sulfite oxydase

SUOX (12q13)*

Profil biochimique: sulfite, thiosulfate et S-sulfocystéïne urinaires élevés; sulfate diminué

Caractéristiques cliniques: retard de développement, ectopie du cristallin, eczéma, dentition retardée, cheveux fins, hémiplégie, hypotonie infantile, hypertonie, convulsions, choréoathétose, ataxie, dystonie, décès

Traitement: aucun traitement n'est efficace

Défaut de cofacteur molybdène (252150)

Protéines MOCS1A et MOCS1B

MOCS1 (14q24)*

Profil biochimique: sulfite, thiosulfate, s-sulfocystéïne, taurine, hypoxanthine et xanthine urinaires élevés; sulfate et urate diminués

Caractéristiques cliniques: semblable au déficit en sulfite oxydase mais s'y associent des calculs urinaires

Traitement: aucun traitement n'est efficace

Un régime pauvre en soufre peut être utile dans la forme modérée

Molybdoptérine synthétase

MCOS2 (6p21.3)*

Géphyrine

GEPH (5q21)*

*Le gène a été identifié et la base moléculaire a été élucidée.

OMIM = online mendelian inheritance in man (voir l'OMIM database).

Homocystinurie classique

Cette maladie autosomique récessive est provoquée par un déficit en cystathionine β-synthétase, qui catalyse la formation de cystathionine à partir de la sérine et de l'homocystéïne. L'homocystéïne s'accumule et se dimérise, formant ainsi un disulfite, l'homocystéïne, qui est excrété dans les urines. La reméthylation étant intacte, une partie de l'homocystéïne en excès est transformée en méthionine, qui s'accumule dans le sang. L’excès d’homocystéïne prédispose à la thrombose et a des effets indésirables sur le tissu conjonctif (impliquant peut-être la fibrilline), en particulier au niveau des yeux et du squelette; des effets neurologiques néfastes peuvent être dus à une thrombose ou à un effet direct.

Des thromboses artérielles et veineuses peuvent être observées à tout âge. Beaucoup de malades développent une ectopie du cristallin (subluxation du cristallin), un handicap intellectuel et une ostéoporose. Les patients peuvent avoir une morphologie marfanoïde même s'ils ne sont habituellement pas grands.

Le diagnostic de l'homocystinurie classique repose sur le dépistage néonatal en cas de taux sériques de méthionine élevés; il est confirmé par des taux plasmatiques élevés d'homocystéïne totale. Un dosage enzymatique sur fibroblastes cutanés peut également être effectué.

Le traitement de l'homocystinurie classique consiste en un régime alimentaire pauvre en méthionine, associé à une forte dose de pyridoxine (un cofacteur de la cystathionine synthétase) 100 à 500 mg po 1 fois/jour. Du fait qu'environ la moitié des patients répond à la pyridoxine à forte dose, certains ne restreignent pas l'apport de méthionine chez ces patients. La bétaïne (triméthylglycine), qui augmente la reméthylation, permet également de diminuer l’homocystéïne; la dose est de 100 à 125 mg/kg po bid. On administre également des folates 500 à 1000 μg 1 fois/jour. Grâce à un traitement commencé précocement, le devenir intellectuel est normal ou proche de la normale.

Autres formes d'homocystinurie

Différents déficits du processus de reméthylation peuvent entraîner une homocystinurie. Ces défauts comprennent les déficits en méthionine synthétase (MS) et MS réductase (MSR), de la distribution de la méthylcobalamine et de l'adénosylcobalamine et le déficit en méthylène tétrahydrofolate réductase (MTHFR, qui est nécessaire pour production de la 5-méthyltétrahydrofolate nécessaire à la réaction MS). Du fait de l'absence d'augmentation de la méthionine dans ces formes d'homocystinurie, elles ne sont pas détectées par le dépistage néonatal.

Les manifestations cliniques sont semblables aux autres formes d'homocystinurie. En outre, les déficits en MS et en MSR sont accompagnés de déficits neurologiques et d'anémie mégaloblastique. Les manifestations cliniques du déficit en MTHFR sont variables, incluant handicap intellectuel, psychose, faiblesse musculaire, ataxie et spasticité.

Le diagnostic de déficit en MS et MSR est suggéré par l'homocystinurie et l'anémie mégaloblastique et confirmé par les analyses de l'ADN. Les patients atteints de déficits en cobalamine ont une anémie mégaloblastique et une acidémie méthylmalonique. Le déficit en MTHFR est diagnostiqué par analyse de l'ADN.

Le traitement consiste en l'injection d'hydroxocobalamine 1 mg IM 1 fois/jour (chez les patients atteints de déficit en MS, MSR et cobalamine) et en une supplémentation en folates similaire à celle de l'homocystinurie caractéristique.

Cystathioninurie

Cette affection est due à un déficit en cystathionase, qui transforme la cystathionine en cystéïne. L'accumulation de cystathionine induit une augmentation de son excrétion urinaire mais aucun symptôme clinique.

Déficit en sulfite oxydase

La sulfite oxydase transforme le sulfite en sulfate dans la dernière étape de la dégradation de la cystéïne et de la méthionine; il nécessite un cofacteur à molybdène. Le déficit de l’enzyme ou de son cofacteur cause la même maladie; dans les deux cas la transmission est autosomale récessive.

Dans sa forme la plus grave, les manifestations cliniques apparaissent chez le nouveau-né et comprennent des convulsions, une hypotonie et des myoclonies, évoluant vers une mort précoce. Les patients atteints de formes moins sévères peuvent présenter un tableau d'infirmité motrice cérébrale et avoir des mouvements choréïformes.

Le diagnostic du déficit en sulfite oxidase est suggéré par un taux élevé de sulfite dans les urines et confirmé par l'étude de l'activité enzymatique dans les fibroblastes et des taux de cofacteurs dans les biopsies hépatiques. Le traitement est un traitement de support.

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