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Hypertension artérielle pulmonaire

Par Mark T. Gladwin, MD, University of Pittsburgh ; Shilpa Jain, MD

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L'hypertension artérielle pulmonaire est une augmentation de la pression de la circulation pulmonaire. Elle a de nombreuses causes secondaires; certains cas sont idiopathiques. Dans l'hypertension artérielle pulmonaire, les vaisseaux pulmonaires sont sténosés. L'hypertension artérielle pulmonaire sévère entraîne une surcharge et une insuffisance du ventricule droit. Les symptômes en sont la fatigue, la dyspnée et, parfois, la gêne thoracique et les syncopes. Le diagnostic est établi en cas de pression artérielle pulmonaire élevée (estimée par l'échocardiographie et confirmée par cathétérisme du cœur droit). Le traitement repose sur des vasodilatateurs pulmonaires et des diurétiques. Dans certains cas évolués, la transplantation pulmonaire est une option. Le pronostic est globalement défavorable si aucune cause secondaire curable n'est identifiée.

L'hypertension pulmonaire est définie comme une pression artérielle pulmonaire moyenne 25 mmHg au repos et une pression d'occlusion de l'artère pulmonaire normale (pression capillaire pulmonaire) (≤ 15 mmHg) mesurée par cathétérisme cardiaque droit.

Étiologie

De nombreuses affections et médicaments peuvent provoquer une hypertension artérielle pulmonaire. Les causes les plus fréquentes d'hypertension artérielle pulmonaire sont

  • L'insuffisance cardiaque gauche, dont le dysfonctionnement diastolique

  • La maladie pulmonaire parenchymateuse avec hypoxie

  • Diverses pathologies: l'apnée du sommeil, les troubles du tissu conjonctif et l'embolie pulmonaire récurrente

L'hypertension artérielle pulmonaire est actuellement classée en 5 groupes ( Classification de l'hypertension artérielle pulmonaire) selon de nombreux facteurs anatomopathologiques, physiologiques et cliniques. Dans le premier groupe (hypertension artérielle pulmonaire), le trouble primitif affecte les petites artérioles pulmonaires.

Un petit nombre de cas d'hypertension artérielle pulmonaire surviennent de façon sporadique, sans lien avec un trouble identifiable quelconque; ces cas sont appelés cas d'hypertension artérielle pulmonaire idiopathique. Des formes héréditaires d'hypertension artérielle pulmonaire (autosomiques dominantes à pénétrance incomplète) ont été identifiées; 75% sont causées par des mutations du BMPR2 (bone morphogenetic protein receptor type 2). D'autres mutations identifiées comprennent l'activin-like kinase type 1 receptor (ALK-1), la cavéoline 1 (CAV1), l'endoglin (ENG), le potassium channel subfamily K member 3 (KCNK3), et le mothers against decapentaplegic homologue 9 (SMAD9) mais sont beaucoup moins fréquentes, survenant dans ~1% des cas. Dans environ 20% des cas d'hypertension artérielle pulmonaire héréditaire, les mutations causales ne sont pas identifiées.

En cas d'anémie hémolytique héréditaire, comme une drépanocytose, les patients sont à haut risque de développer une hypertension artérielle pulmonaire (10% des cas en fonction des critères de cathétérisme cardiaque). Le mécanisme est lié à une hémolyse intravasculaire et à la libération d'hémoglobine acellulaire dans le plasma, qui détruit l'oxyde nitrique, génère des espèces réactives de l'oxygène et active le système hémostatique. D'autres facteurs de risque d'hypertension artérielle pulmonaire dans la drépanocytose sont la surcharge en fer, un dysfonctionnement hépatique, des troubles thrombotiques, et la maladie rénale chronique.

Classification de l'hypertension artérielle pulmonaire

Groupe

Type

Troubles spécifiques

1

Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)

Hypertension artérielle pulmonaire idiopathique

Hypertension artérielle pulmonaire héréditaire:

  • BMPR2

  • ALK-1, ENG, SMAD9, CAV1, KCN-K3

  • Inconnue

Hypertension artérielle pulmonaire induite des médicaments et des toxine

Associées à l'hypertension artérielle pulmonaire:

  • Troubles du tissu conjonctif

  • Infection par le VIH

  • Hypertension portale

  • Troubles cardiaques congénitaux

  • Schistosomiase (bilharziose)

1'

Maladie veino-occlusive pulmonaire et/ou hémangiomatose capillaire pulmonaire

1"

Hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né

2

Hypertension artérielle pulmonaire avec maladie cardiaque gauche

dysfonction ventriculaire gauche systolique

Dysfonctionnement diastolique du cœur gauche, notamment insuffisance cardiaque gauche avec fraction d'éjection préservée

Valvulopathies cardiaques

Obstruction acquise ou congénitale des canaux de remplissage ou d'éjection du cœur gauche et cardiomyopathies congénitales

3

L'hypertension artérielle pulmonaire associée à des troubles pulmonaires et/ou hypoxémie

Troubles par hypoventilation alvéolaire

BPCO

Exposition chronique aux hautes altitudes

Troubles du développement

Maladie pulmonaire interstitielle

Troubles respiratoires du sommeil

Autres troubles pulmonaires avec un syndrome restrictif et obstructif mixte.

4

Hypertension artérielle pulmonaire chronique due à des troubles thrombotiques ou emboliques

Embolie pulmonaire non thrombotique (p. ex., provoquée par des tumeurs, des parasites, des corps étrangers)

Obstructions thromboemboliques distale ou proximale des artères pulmonaires

5

Divers (mécanismes mal compris ou multifactoriels)

Troubles hématologiques:

  • Anémie hémolytique chronique

  • Troubles myéloprolifératifs

  • Splénectomie

Maladies systémiques:

  • Sarcoïdose

  • Histiocytose pulmonaire à cellules de Langerhans

  • Lymphangioleiomyomatose

Troubles métaboliques:

  • Maladies de surcharge glycogénique (glycogénoses)

  • Maladie de Gaucher

  • Troubles thyroïdiens

Autres troubles:

  • Médiastinite fibrosante

  • Tumeur, provoquant une obstruction

  • Maladie rénale chronique

  • Hypertension pulmonaire segmentaire

Adapté d'après the Fifth World Symposium on PAH, Nice, 2013; Simonneau G, Gatzoulis MA, AdatiaI, et al: Updated clinical classification of pulmonary hypertension. Journal of the American College of Cardiology 62 (supplement D):D34–D41, 2013.

Physiopathologie

Les mécanismes physiopathologiques de l'hypertension artérielle pulmonaire comprennent

  • Augmentation des résistances vasculaires pulmonaires

  • Augmentation de la pression veineuse pulmonaire

L'augmentation de la résistance de la vascularisation pulmonaire est provoquée par une oblitération de la vascularisation pulmonaire et/ou une vasoconstriction pathologique. L'hypertension pulmonaire est caractérisée par une vasoconstriction variable et parfois pathologique et par une prolifération des cellules endothéliales et du muscle lisse, une hypertrophie et une inflammation chronique, conduisant à un remodelage de la paroi vasculaire. On estime que la vasoconstriction est due en partie à l'activité augmentée du thromboxane et de l'endothéline-1 (deux vasoconstricteurs) et à une activité réduite de la prostacycline et de l'oxyde nitrique (deux vasodilatateurs). L'augmentation de la pression dans la vascularisation pulmonaire qui résulte de l'obstruction vasculaire ainsi créée, lèse l'endothélium. La lésion active alors la coagulation au niveau de la surface intimale, ce qui peut aggraver l'HTA. La coagulopathie thrombotique due à un dysfonctionnement des plaquettes, une augmentation de l'activité de l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène de type 1 et du fibrinopeptide A, et la diminution de l'activité de l'activateur tissulaire du plasminogène peuvent également avoir une importance. Les plaquettes, lorsqu'elles sont stimulées, peuvent également jouer un rôle clé en sécrétant des substances qui augmentent la prolifération des fibroblastes et des cellules musculaires lisses telles que le facteur de croissance dérivé des plaquettes (platelet-derived growth factor, PDGF), facteur de croissance vasculaire endothélial (vascular endothelial growth factor, VEGF), et le transforming growth factor-β (TGF-β). La coagulation locale à la surface endothéliale ne doit pas être confondue avec l’hypertension artérielle pulmonaire chronique thrombo-embolique, qui est une hypertension artérielle pulmonaire provoquée par des emboles pulmonaires organisés.

Une augmentation de la pression veineuse pulmonaire est généralement causée par des troubles qui affectent le côté gauche du cœur et élèvent les pressions des cavités gauches, ce qui induit finalement une pression élevée dans les veines pulmonaires. Les pressions veineuses pulmonaires élevées peuvent causer des lésions aiguës de la paroi alvéolaire-capillaire et un œdème qui en résulte. La persistance de pressions élevées peut finalement conduire à un épaississement irréversible des parois de la membrane alvéolo-capillaire, et à la diminution de la capacité de diffusion des poumons. Le cas le plus fréquent cause d'hypertension veineuse pulmonaire est l'insuffisance cardiaque gauche avec une fraction d'éjection préservée, généralement chez les femmes âgées souffrant d'hypertension et de syndrome métabolique. Lorsque le gradient transpulmonaire (gradient de pression artérielle pulmonaire moyenne versus la pression d'occlusion de l'artère pulmonaire) est > 12 mmHg ou si le gradient de pression diastolique de l'artère pulmonaire versus la pression d'occlusion de l'artère pulmonaire est > 6 mmHg, le pronostic est défavorable.

Chez la plupart des patients, l'hypertension artérielle pulmonaire a finalement pour conséquence une hypertrophie ventriculaire droite suivie d'une dilatation et d'une insuffisance ventriculaire droite. Une défaillance du ventricule droit limite le débit cardiaque pendant un effort.

Symptomatologie

Une dyspnée d'effort évolutive et une fatigabilité apparaissent dans presque tous les cas. Une gêne thoracique atypique surtout à l'effort, avec lipothymies ou présyncopes, peut accompagner une dyspnée et être le signe d'une maladie plus sévère. Ces symptômes sont dus principalement à un débit cardiaque insuffisant causé par une insuffisance cardiaque droite. Un syndrome de Raynaud est présent chez environ 10% des patients qui présentent une hypertension artérielle pulmonaire idiopathique; la majorité est des femmes. L'hémoptysie est rare mais peut être fatale. Une raucité due à une compression récurrente du nerf laryngé par une artère pulmonaire dilatée (c.-à-d., un syndrome d'Ortner) se produit également mais rarement.

Dans les formes évoluées, les signes d'insuffisance cardiaque droite peuvent comprendre un gonflement du ventricule droit, un dédoublement large du 2e bruit du cœur (B2), un éclat du 2e bruit pulmonaire (P2) de B2, un clic d'éjection pulmonaire, un 3e bruit surajouté en regard du ventricule droit (B3), un souffle tricuspidien et une turgescence de la veine jugulaire. Une congestion du foie et des œdèmes périphériques sont des manifestations tardives fréquentes. L'auscultation pulmonaire est généralement normale. Les patients peuvent également présenter des troubles causaux ou associés.

Diagnostic

  • Dyspnée d'effort

  • Confirmation initiale: rx thorax, spirométrie, ECG, échocardiographie et NFS

  • Identification du trouble sous-jacent: scintigraphie de ventilation/perfusion ou angio-TDM, TDM à haute résolution du thorax, épreuves fonctionnelles respiratoires, polysomnographie, test du VIH, bilan hépatique et auto-Ac

  • Détermination de la gravité: distance de marche en 6 min, taux plasmatiques debrain natriuretic peptide (BNP) N-terminal ou pro-BNP et cathétérisme cardiaque droit

L'hypertension artérielle pulmonaire est suspectée en cas de dyspnée d'effort significative chez des patients par ailleurs relativement en bonne santé et sans antécédents ou signes d'autres maladies connues pour causer des symptômes pulmonaires.

Le bilan initial comporte généralement une rx thorax, une spirométrie et un ECG pour identifier les causes plus fréquentes de dyspnée, suivis d'une échocardiographie doppler cardiaque transthoracique pour évaluer la fonction du ventricule droit et les pressions systoliques de l'artère pulmonaire et pour détecter une cardiopathie structurelle gauche qui être cause d'hypertension artérielle pulmonaire secondaire. La NFS permet de documenter la présence ou absence d'une polyglobulie, d'une anémie et de thrombopénie.

Le signe rx le plus fréquent en cas d'hypertension artérielle pulmonaire est une augmentation du volume des vaisseaux hilaires qui se réduisent rapidement vers la périphérie et un ventricule droit qui remplit l'espace aérien antérieur de profil. La spirométrie et les volumes pulmonaires peuvent être normaux ou détecter une légère restriction, et la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLco) est généralement réduite. Les résultats fréquents de l'ECG comprennent une déviation de l'axe électrique à droite, aspect R > S en V1, B1Q3T3, (suggérant une hypertrophie ventriculaire droite) et des ondes P pointues (suggérant une dilatation de l'oreillette droite).

D'autres examens peuvent être réalisés pour diagnostiquer des causes secondaires non cliniquement apparentes. Ces tests peuvent comprendre

  • La scintigraphie de ventilation/perfusion ou l’angio-TDM pour détecter une maladie thrombo-embolique

  • La TDM à haute résolution pour des informations détaillées sur les troubles du parenchyme pulmonaire

  • Les épreuves fonctionnelles respiratoires pour identifier une maladie pulmonaire obstructive ou restrictive

  • Des recherches des auto-anticorps sériques (p. ex., anticorps antinucléaires [ANA], facteur rhumatoïde [RF], Scl-70 [topoisomérase I], anti-Ro (anti-SSA), antiribonucléoprotéine [anti-RNP], et anticorps anticentromères) pour recueillir des preuves pour ou contre les troubles auto-immuns associés

L’hypertension artérielle pulmonaire chronique thrombo-embolique est suggérée par la TDM ou la scintigraphie pulmonaire et est affirmée par artériographie. L'angio-TDM permet d'évaluer le caillot proximal et l'empiétement fibrotique dans la lumière vasculaire. D'autres tests, tels que le test du VIH, le bilan hépatique et la polysomnographie, sont pratiqués selon le contexte clinique.

Lorsque le bilan initial suggère un diagnostic d'hypertension artérielle pulmonaire, la cathétérisation de l’artère pulmonaire ( Surveillance et examens complémentaires en soins intensifs : Surveillance par cathétérisme artériel pulmonaire) est nécessaire pour mesurer les pressions dans l’oreillette droite, l’artère pulmonaire et les pressions d’occlusion de l’artère pulmonaire; le débit cardiaque; et la pression diastolique ventriculaire gauche. La saturation en O2 des cavités droites doit être mesurée pour éliminer un shunt par malformation du septum interauriculaire. Bien qu'une pression artérielle pulmonaire moyenne > 25 mmHg et une pression d'occlusion de l'artère pulmonaire ≤ 15 mmHg en l'absence de troubles sous-jacents identifie l'hypertension artérielle pulmonaire, dans la plupart des cas les patients ont au moment de la présentation une pression artérielle pulmonaire sensiblement plus élevée (p. ex., moyenne de 60 mmHg). Les médicaments vasodilatateurs tels que l'oxyde nitrique inhalé, l'époprosténol IV, l'adénosine sont souvent administrés pendant la procédure. La diminution des pressions du côté droit en réponse à ces médicaments permet de sélectionner les médicaments pour le traitement. La biopsie pulmonaire, auparavant largement pratiquée, n'est ni nécessaire ni recommandée du fait de la morbidité et de la mortalité qu'elle présente. Les signes échocardiographiques de dysfonction cardiaque systolique droite (p. ex., excursion systolique du plan de l'anneau tricuspidien) et certains résultats du cathétérisme cardiaque droit (p. ex., un bas débit cardiaque, des pressions moyennes élevées de l'artère pulmonaire et des pressions auriculaires droites élevées) indiquent que l'hypertension artérielle pulmonaire est sévère. D'autres indicateurs de sévérité de l'hypertension pulmonaire sont mesurer pour évaluer le pronostic et permettre de surveiller les réponses à la thérapie. Ils comprennent une distance courte de marche de 6 min et des taux plasmatiques élevés de N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-pro-BNP) ou de brain natriuretic peptide (BNP).

Une fois l'hypertension artérielle pulmonaire diagnostiquée, les antécédents familiaux du patient sont passés en revue pour détecter une possible transmission génétique (p. ex., suggérée par des morts prématurées parmi les membres de la famille par ailleurs en bonne santé). Dans l’hypertension artérielle pulmonaire familiale, le conseil génétique est nécessaire pour prévenir les membres de la famille du risque de la maladie (près de 20%) et pour conseiller un dépistage par échocardiographie. Les tests de recherche de mutations du gène BMPR2 dans l'hypertension artérielle pulmonaire idiopathique peuvent permettre d'identifier les membres de la famille à risques.

Pronostic

La survie à 5 ans des patients traités est d’environ 50%. Cependant, les récentes découvertes dans certains registres de patients suggèrent une mortalité plus faible (p. ex., 20 à 30% à 3 à 5 ans dans le registre français et de 10 à 30% de 1 à 3 ans dans le registre REVEAL), sans doute parce que les traitements actuellement disponibles sont supérieurs. Les indicateurs d'un moins bon pronostic sont une non réponse aux vasodilatateurs, une hypoxémie, une réduction du fonctionnement physique général, une marche de 6 min réduite, des taux plasmatiques élevés de NT-pro-BNP ou de BNP, des indicateurs échocardiographiques de dysfonctionnement systolique du cœur droit (p. ex., excursion systolique annulaire du plan de l'anneau tricuspide) et un cathétérisme cardiaque droit montrant un bas débit cardiaque, des pressions artérielles pulmonaires moyennes élevées, et des pressions auriculaire droites élevées. Les patients atteints de sclérodermie, de drépanocytose ou d'infection par le VIH associée à une hypertension artérielle pulmonaire ont un plus mauvais pronostic que ceux qui n'ont pas d'hypertension artérielle pulmonaire. Par exemple, les patients qui ont une drépanocytose et une hypertension pulmonaire ont une mortalité de 40% à 4 ans.

Traitement

  • Évitement des activités qui peuvent aggraver l'état (p. ex., tabagisme, altitude élevée, grossesse, prise de sympathomimétiques)

  • Hypertension artérielle pulmonaire idiopathique et familiale: époprosténol IV; analogues de la prostacycline inhalés, oraux ou sc; antagonistes oraux des récepteurs de l’endothéline; inhibiteurs oraux de la phosphodiestérase 5, et/ou stimulateurs solubles de la guanylate cyclase

  • Hypertension artérielle pulmonaire secondaire: traitement de la maladie sous-jacente

  • Transplantation pulmonaire

  • Traitement adjuvant: supplémentation en O2, diurétiques et/ou anticoagulants

Hypertension artérielle pulmonaire, groupe 1

Le traitement évolue rapidement.

L'époprosténol IV, un analogue de la prostacycline, améliore les signes fonctionnels et allonge la survie même chez le patient qui est insensible à un vasodilatateur pendant le cathétérisme. L'époprosténol est actuellement le traitement le plus efficace de l'hypertension artérielle pulmonaire. Les inconvénients sont le besoin d'une perfusion continue sur un cathéter central et des effets indésirables importants, dont des bouffées de chaleur, une diarrhée et un risque d'infection par bactériémie due au cathéter central à demeure. Des analogues de la prostacycline inhalés (iloprost et tréprostinil) ou administrés sc ou IV (tréprostinil) sont disponibles.

Trois antagonistes oraux des récepteurs de l'endothéline, le bosentan, l'ambrisentan, et le macitentan, sont à présent disponibles. Le sildénafil et le tadalafil, des inhibiteurs oraux de la phosphodiestérase 5, peuvent également être utilisés. Le riociguat est le premier stimulateur soluble disponible de la guanylate cyclase. Les médicaments améliorent la capacité d'exercice et réduisent les critères composites d'aggravation clinique, souvent définis par l'hospitalisation en cas d'insuffisance cardiaque droite. Aucune étude n'a comparé les médicaments par voie orale l'un par rapport à l'autre. La plupart des patients préfèrent commencer le traitement par un médicament oral, l'ajout d'un 2e médicament par voie orale si nécessaire en fonction de la réponse clinique. La capacité d'exercice s'améliore si le second médicament est d'une classe différente (antagoniste du récepteur de l'endothéline ou un inhibiteur de la phosphodiestérase-5). Cependant, les inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 ne peuvent être associée au riociguat parce que ces deux classes de médicaments augmentent les taux de guanosine monophosphate cyclique (GMPc) et l'association peut ainsi entraîner une hypotension dangereuse. Les patients souffrant de graves insuffisances cardiaques droites qui sont à risque élevé de mort subite peuvent tirer profit d'un traitement précoce par un analogue de la prostacycline, intraveineux ou sous-cutané.

La transplantation pulmonaire constitue le seul espoir de guérison, mais elle a une morbidité élevée du fait des problèmes de rejet (syndrome de bronchiolite oblitérante) et d'infection. La survie globale à 5 ans est de 50%. La transplantation pulmonaire estréservée aux patients qui présentent une maladie de classe IV de la New York Heart Association (définie comme une dyspnée au moindre effort, confinant le patient au lit ou au fauteuil) ou une maladie cardiaque congénitale complexe pour laquelle tous les traitements ont échoué et qui présentent les caractéristiques sanitaires compatibles pour être candidats à la greffe.

Nombre de patients ont besoin de thérapies adjuvantes pour traiter l'insuffisance cardiaque, dont des diurétiques et la plupart doivent être traités par la warfarine à moins qu'elle ne soit contre-indiquée.

Hypertension artérielle pulmonaire, groupes 2 à 5

Le traitement principal implique la prise en charge de la maladie sous-jacente. Le traitement chirurgical d'une maladie valvulaire peut être nécessaire chez les patients qui souffrent d'une maladie cardiaque gauche. Les patients qui présentent des troubles pulmonaires et une hypoxie et tirent un bénéfice d'une supplémentation en O2 ainsi que du traitement du trouble primitif. Les patients qui présentent une hypertension artérielle pulmonaire grave secondaire à une maladie thrombo-embolique chronique peuvent devoir subir une thrombo-endartériectomie pulmonaire chirurgicale ou un traitement par le riociguat Au cours d'une circulation extracorporelle, le thrombus organisé et endothélialisé est disséqué le long de la vascularisation pulmonaire par une technique plus complexe que lors d'une embolectomie chirurgicale aiguë. Cette procédure guérit l'hypertension artérielle pulmonaire chez un pourcentage substantiel de patients et restaure la fonction cardiorespiratoire; mortalité opératoire est < 10% chez les patients traités dans les centres qui ont une vaste expérience.

Les patients drépanocytaires qui ont une hypertension pulmonaire sont traités de manière agressive en utilisant de l'hydroxyurée, la chélation du fer, et une supplémentation en O2 selon les indications. Chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire et lorsqu'une résistance vasculaire pulmonaire élevée est confirmée par le cathétérisme cardiaque droit, l'utilisation d'un vasodilatateur pulmonaire sélectif (l'époprosténol ou un antagoniste des récepteurs de l'endothéline) peut être envisagé. Le sildénafil augmente l'incidence des crises douloureuses en cas de drépanocytose et ne doit donc être utilisé que si les patients ont des crises vaso-occlusives limitées et sont traités par hydroxyurée ou thérapie transfusionnelle.

Points clés

  • L'hypertension pulmonaire est classée en 5 groupes.

  • Suspecter une hypertension pulmonaire en cas de dyspnée inexpliquée par un autre trouble cardiaque ou pulmonaire cliniquement évident.

  • Commencer les examens diagnostiques par une rx thorax, une spirométrie, un ECG et une échocardiographie-Doppler transthoracique.

  • Confirmer le diagnostic par cathétérisme du cœur droit.

  • Traiter le groupe 1 par des vasodilatateurs pulmonaires et, si ceux-ci sont inefficaces, envisager une transplantation pulmonaire.

  • Traiter les groupes 2 à 5 par la prise en charge de la maladie sous-jacente, le traitement des symptômes, et parfois d'autres mesures.

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