Farmacoterapia para el asma

Los agonistas del receptor beta2-adrenérgico y los agonistas beta-adrenérgicos relajan el músculo liso bronquial, disminuyen la desgranulación de los mastocitos y la liberación de histamina, inhiben la filtración microvascular hacia las vías aéreas y aumentan la depuración mucociliar. Las preparaciones de agonistas beta-2 pueden ser de acción corta, prolongada o ultralarga (véase tablas Tratamiento del asma crónica y Farmacoterapia en las exacerbaciones del asma).

Los agonistas-beta 2 adrenérgicos de acción breve (p. ej., salbutamol), 2 disparos cada 4 horas inhalados según sea necesario, son los fármacos de elección para aliviar la broncoconstricción aguda y prevenir el asma inducida por el ejercicio. No deben utilizarse solos para el mantenimiento a largo plazo del asma crónico. Su efecto comienza en minutos y son activos durante 6 a 8 horas, según el fármaco. Los efectos adversos más frecuentes de los agonistas beta-adrenérgicos son taquicardia y temblores y están relacionados con la dosis. Es infrecuente la aparición de hipopotasemia leve. En teoría, el uso de levalbuterol (una solución que contiene el isómero R del salbutamol) reduce al mínimo los efectos adversos, si bien no están probadas la eficacia y la seguridad a largo plazo. Los agonistas beta-adrenérgicos orales tienen más efectos sistémicos y en general deben evitarse.

Los agonistas beta- adrenérgicos de acción prolongada (p. ej., salmeterol) son activos hasta 12 horas. Se utilizan para el asma moderada y grave, pero nunca deben usarse como monoterapia. Interactúan en forma sinérgica con los corticoides inhalados y permiten disminuir la dosificación de los corticoides.

Los agonistas beta-adrenérgicos de acción ultraprolongada (p. ej., indacaterol) son activos hasta durante 24 horas y, al igual que los agonistas beta-adrenérgicos de acción prolongada, se usan para el asma moderada a grave y nunca deben usarse en forma de monoterapia. Interactúan en forma sinérgica con los corticoides inhalados y permiten disminuir la dosificación de los corticoides.

La seguridad del uso regular a largo plazo de los agonistas beta adrenérgicos ha sido confirmada en múltiples ensayos clínicos aleatorizados y controlados y en metaanálisis, incluido un gran estudio internacional de seguridad, tras el cual la Food and Drug Administration eliminó un recuadro de advertencia (1). Debido a que la seguridad y la eficacia de los agonistas beta-adrenérgicos de acción prolongada se han demostrado solo cuando se usan en combinación con un corticosteroide inhalatorio, todos los agonistas beta-adrenérgicos de acción prolongada y de acción ultraprolongada deben usarse solo en combinación con un corticosteroide inhalatorio para pacientes cuya condición no se haya podido controlar en forma adecuada con otros fármacos para el asma (p. ej., dosis bajas a intermedias de corticosteroides inhalatorios) o cuya gravedad de la enfermedad claramente justifica terapias de mantenimiento adicionales. El uso diario o la disminución de los efectos de agonistas beta-adrenérgicos de acción breve, o el uso de ≥ 1 cartucho al mes sugiere un control inadecuado y la necesidad de comenzar o intensificar otros tratamientos.

Los anticolinérgicos relajan el músculo liso bronquial a través de la inhibición competitiva de los receptores colinérgicos muscarínicos (M3). El ipratropio puede tener un efecto aditivo cuando se combina con agonistas beta-2-adrenérgicos de acción rápida. Los efectos adversos incluyen la dilatación pupilar, la visión borrosa y la sequedad de la boca. El inhalador SMI de tiotropio (1,25 mcg/aerosol) es un anticolinérgico inhalatorio de 24 horas de duración que puede utilizarse para pacientes con asma. En pacientes con asma, los ensayos clínicos con tiotropio añadido a cualquiera de los corticosteroides inhalados o a una combinación de agonista beta-2-adrenérgico inhalado de acción prolongada más un corticosteroide han demostrado la mejora de la función pulmonar y la disminución de las exacerbaciones del asma.

Los corticoides inhiben la inflamación de la vía aérea, revierten la inhibición de los receptores beta adrenérgicos e inhiben la producción de citocinas y la activación de las proteínas de adhesión. Asimismo, bloquean la respuesta tardía (pero no la respuesta temprana) a los alérgenos inhalados. Las vías de administración son oral, IV y por inhalación. En las exacerbaciones agudas del asma, el uso temprano de corticosteroides sistémicos a menudo suprime las exacerbaciones, disminuye la necesidad de hospitalización, previene la recidiva y acelera la recuperación. Las vías oral e IV son igual de eficaces.

Los corticoides inhalados no tienen acción en las exacerbaciones agudas, pero están indicados en la supresión a largo plazo, el control y la reversión de la inflamación y los síntomas. Reducen de manera sustancial la necesidad de la corticoterapia oral de mantenimiento. Los efectos adversos locales de los corticoides inhalados consisten en disfonía y candidiasis oral, que pueden prevenirse o reducirse al mínimo indicando al paciente el uso de un espaciador, la realización de gárgaras con agua después de la inhalación del corticoide o ambos. Los efectos sistémicos están todos relacionados con la dosis, pueden ocurrir con formulaciones orales o inhalatorias, y cuando se deben a formas inhalatorias, ocurren principalmente con dosis > 800 mcg/día. Éstos incluyen la supresión del eje suprarrenal-hipofisario, la osteoporosis, las cataratas, la atrofia cutánea, la hiperfagia y la facilidad de formar hematomas. No está claro si los corticoides inhalados suprimen el crecimiento en los niños. La mayoría de los niños tratados con corticosteroides inhalados finalmente alcanzan su estatura adulta prevista. La tuberculosis latente puede reactivarse por el uso de corticoide sistémico.

Los estabilizadores de los mastocitos inhiben la liberación de histamina de los mastocitos, reducen la hiperreactividad de la vía aérea y bloquean las respuestas temprana y tardía a los alérgenos. Se administran en forma profiláctica y por inhalación a pacientes con asma inducida por el ejercicio o por alérgeno. Son ineficaces una vez que aparecieron los síntomas. Son los más seguros de todos los fármacos antiasmáticos, pero los menos eficaces.

Los modificadores de los leucotrienos se administran por vía oral y pueden utilizarse para el control a largo plazo y la prevención de los síntomas en pacientes con asma persistente leve a grave. El principal efecto adverso es la elevación de las enzimas hepáticas (que aparece con el zileutón). Aunque raro, los pacientes han desarrollado un síndrome clínico que remeda la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis.

Las metilxantinas relajan el músculo liso bronquial (tal vez al inhibir la fosfodiesterasa) y pueden mejorar la contractilidad miocárdica y diafragmática a través de mecanismos desconocidos. Las metilxantinas parecen inhibir la liberación de calcio intracelular, disminuir la fuga microvascular en la mucosa de las vías aéreas e inhibir la respuesta tardía a los alérgenos. Asimismo, disminuyen la infiltración de eosinófilos en la mucosa bronquial y de células T en el epitelio.

La metilxantina teofilina se utiliza para el control a largo plazo como un auxiliar de los agonistas beta-2-adrenérgicos. La teofilina de liberación extendida ayuda a tratar el asma nocturno. La teofilina ha caído en desuso por sus muchos efectos adversos e interacciones en comparación con otros fármacos. Los efectos adversos incluyen dolor de cabeza, vómitos, arritmias cardíacas, convulsiones y agravamiento del reflujo gastroesofágico (al reducir la presión del esfínter esofágico inferior).

Las metilxantinas tienen un índice terapéutico estrecho; varios fármacos (cualquiera metabolizado por la vía del citocromo P-450, como los antibióticos macrólidos) y enfermedades (p. ej., fiebre, hepatopatía, insuficiencia cardíaca) alteran el metabolismo y la eliminación del fármaco. La concentración de teofilina sérica debe ser monitorizada en forma periódica y mantenida entre 5 y 15 mcg/mL (28 y 83 micromol/L).

Los inmunomoduladores incluyen omalizumab, un anticuerpo anti-IgE, 3 anticuerpos contra IL-5 (benralizumab, mepolizumab, reslizumab) y un anticuerpo monoclonal que bloquea al receptor alfa-IL-4 e IL-13 (dupilumab). Los inmunomoduladores se usan para el tratamiento del asma grave refractario en una combinación de terapias escalonadas para el asma, por lo general con altas dosis de corticosteroides inhalatorios con un agonista del receptor beta2 adrenérgico de acción prolongada, y se caracterizan principalmente por biomarcadores de inflamación alérgica elevados (IgE sérica, recuento de eosinófilos en sangre). La selección del fármaco debe individualizarse según la situación clínica de cada paciente en función de la vía, la frecuencia, el costo y la enfermedad atópica colateral. Por ejemplo, un paciente con dermatitis atópica y asma podría considerar dupilumab porque también se utiliza en pacientes con dermatitis atópica.

Omalizumab está indicado para pacientes con asma alérgica grave que tienen niveles elevados de IgE. El omalizumab puede disminuir las exacerbaciones del asma, los requerimientos de cortosteroides y los síntomas. La dosis está determinada por un gráfico de dosificación basado en el peso del paciente y las concentraciones de IgE. El fármaco se administra cada 2 a 4 semanas por vía subcutánea.

E l mepolizumab, el reslizumab y el benralizumab se desarrollaron para pacientes con asma eosinofílica y son anticuerpos monoclonales que bloquean la IL-5 o su receptor, IL-5R. IL-5 es una citocina que promueve la inflamación eosinófila en las vías aéreas.

El mepolizumab reduce la frecuencia de las exacerbaciones, disminuye los síntomas del asma y reduce la necesidad de terapia sistémica con corticosteroides en pacientes con asma que dependen de la terapia sistémica crónica con corticosteroides. Sobre la base de los datos de los ensayos clínicos, se logra mayor eficacia con recuentos absolutos de eosinófilos en sangre > 150/microL (0,15 × 10⁹/L). En los pacientes que requieren tratamiento crónico con corticosteroides sistémicos, el umbral de eficacia no está claro debido a los efectos supresores de los corticosteroides sobre los recuentos de eosinófilos en sangre, aunque se ha demostrado que el mepolizumab reduce o elimina la necesidad de tratamiento sistémico con corticosteroides. El mepolizumab se administra por vía subcutánea en dosis de 100 mg cada 4 semanas.

Reslizumab también parece reducir la frecuencia de las exacerbaciones y disminuir los síntomas del asma. En ensayos clínicos, los pacientes tenían recuentos de eosinófilos absolutos en sangre de aproximadamente 400/microL (0,4 × 10⁹/L). En pacientes tratados con corticosteroides sistémicos crónicos, el umbral de recuento de eosinófilos para definir su eficacia no está claro. Reslizumab se administra en dosis de 3 mg/kg IV durante 20 a 50 minutos cada 4 semanas.

El benralizumab es un anticuerpo monoclonal que se une a los receptores de IL-5. Está indicado para el tratamiento de mantenimiento adicional del asma grave en pacientes de 12 años o más con fenotipo eosinofílico. Se ha demostrado que disminuye la frecuencia de exacerbación y reduce y/o elimina la necesidad de uso de corticosteroides orales. La dosis recomendada es de 30 mg por vía subcutánea una vez cada 4 semanas 3 dosis, seguido de 30 mg una vez cada 8 semanas.

El dupilumab es un anticuerpo monoclonal que bloquea la subunidad alfa de la IL-4R, inhibiendo simultáneamente la señalización por IL-4 e IL-13. Está indicado para el tratamiento de mantenimiento adicional de pacientes con asma moderada a grave de 12 años o mayores con un fenotipo eosinofílico o con asma dependiente de corticosteroides por vía oral. La dosis recomendada inicial es de 400 mg por vía subcutánea, seguida de 200 mg cada dos semanas, o una dosis inicial de 600 mg por vía subcutánea, seguida de 300 mg cada dos semanas. La dosis más alta se recomienda en los pacientes que requieren corticosteroides por vía oral en forma concomitante, en los cuales la reducción de la dosis y el cese de los corticosteroides sistémicos es un objetivo.

Los médicos que administran cualquiera de estos inmunomoduladores deben estar preparados para identificar y tratar la anafilaxia o las reacciones de hipersensibilidad alérgica. La anafilaxia puede ocurrir después de cualquier dosis de dupilumab, benralizumab, omalizumab, o reslizumab, incluso si las dosis anteriores han sido bien toleradas. Se han informado reacciones alérgicas de hipersensibilidad al mepolizumab. El uso de mepolizumab se ha asociado con la infección por herpes zóster; por lo tanto, se debe recomendar la vacunación anti-zóster antes del inicio de la terapia, salvo que este contraindicada.

Otros fármacos se usan para el tratamiento del asma con escasa frecuencia y en circunstancias específicas. El magnesio suele utilizarse en el departamento de urgencia, pero no se recomienda en el tratamiento del asma crónica.

La inmunoterapia puede estar indicada cuando los síntomas son desencadenados por alergia, sugerida por los antecedentes y confirmada por las pruebas de alergia. En general, la inmunoterapia es más eficaz en los niños que en los adultos. Si los síntomas no se alivian de manera significativa después de los 24 meses, entonces se detiene el tratamiento. Si los síntomas se alivian, el tratamiento debe continuar durante ≥ 3 años, aunque se desconoce la duración óptima.

En ocasiones, se administran otros fármacos que suprimen el sistema inmunitario para reducir la dependencia de las altas dosis de corticoides orales, pero estos fármacos tienen un riesgo importante de toxicidad. Las dosis bajas de metotrexato (5 a 15 mg por vía oral o IM 1 vez/semana) pueden conducir a mejorías modestas del VEF1 y disminuir también en forma modesta la necesidad diaria del corticosteroide oral. El oro y la ciclosporina son moderadamente eficaces, pero la toxicidad y la necesidad de la monitorización limitan su uso.

Otros tratamientos para el manejo del asma crónica incluyen la lidocaína nebulizada, la heparina nebulizada, la colchicina y las dosis altas de inmunoglobulina IV. Datos limitados respaldan el uso de cualquiera de estos tratamientos y sus beneficios no están comprobados, de modo que ninguno se recomienda en la actualidad para su uso clínico usual.

1. 1. US Food and Drug Administration: FDA Drug Safety Communication: FDA review finds no significant increase in risk of serious asthma outcomes with long-acting beta agonists (LABAs) used in combination with inhaled corticosteroids (ICS).April 15, 2011. Actualización 20 de diciembre de 2017. Accedido el 21 de enero de 2022.