Fisiología perinatal

(Véase también Estructura y función del hígado e Hiperbilirrubinemia neonatal).

Los eritrocitos envejecidos o dañados son eliminados de la circulación por las células reticuloendoteliales, que convierten el hemo en bilirrubina (1 g de hemoglobina produce 35 mg de bilirrubina). Esta bilirrubina se une a la albúmina y es transportada al hígado, donde es transferida a los hepatocitos. Después, la glucuronil transferasa conjuga la bilirrubina con el ácido uridindifosfoglucurónico (UDPGA) para formar diglucurónido de bilirrubina (bilurrubina conjugada), que es secretado activamente hacia los conductos biliares.

El diglucurónido de bilirrubina llega al meconio del tubo digestivo pero no puede ser eliminado del cuerpo porque, en condiciones normales, el feto no defeca. La enzima beta-glucuronidasa, presente en el ribete en cepillo luminal del intestino delgado, es liberada a la luz intestinal, donde desconjuga el glucurónido de bilirrubina; luego, la bilirrubina libre (no conjugada) es reabsorbida del tubo digestivo y reingresa en la circulación fetal.

La bilirrubina fetal se elimina de la circulación por transferencia placentaria al plasma de la madre en favor de un gradiente de concentración. Después, el hígado materno conjuga y excreta la bilirrubina fetal.

En el momento del nacimiento, se termina la conexión placentaria y, aunque el hígado del recién nacido continúa captando, conjugando y excretando bilirrubina a la bilis para que pueda ser eliminada por la materia fecal, los recién nacidos carecen de las bacterias intestinales apropiadas para oxidar la bilirrubina a urobilinógeno en el intestino; en consecuencia, la bilirrubina permanece inmodificada en la materia fecal, lo que le confiere un típico color amarillo brillante. Además, el tubo digestivo del recién nacido (al igual que el del feto) contiene beta-glucuronidasa, que desconjuga parte de la bilirrubina.

La alimentación desencadena el reflejo gastrocólico, y la bilirrubina es excretada por materia fecal antes de que la mayor parte de ella pueda ser desconjugada y reabsorbida. En cambio, en muchos recién nacidos, la bilirrubina desconjugada es reabsorbida y reingresa en la circulación desde la luz intestinal (circulación enterohepática de bilirrubina), lo que contribuye a la hiperbilirrubinemia fisiológica y a la ictericia. El aumento del hematocrito y la vida media más corta de los eritrocitos en el recién nacido aumentan la producción de bilirrubina y también contribuyen a la hiperbilirrubinemia fisiológica.

La circulación fetal se caracteriza por el cortocircuito derecha-izquierda de la sangre que saltea los pulmones no ventilados a través del conducto arterioso permeable (que comunica la arteria pulmonar con la aorta) y el foramen oval (que comunica las aurículas derecha e izquierda). La alta resistencia arteriolar pulmonar y la resistencia relativamente baja al flujo sanguíneo en la circulación sistémica (incluida la placentaria) favorecen esta desviación. Alrededor del 90-95% del gasto cardíaco derecho evita los pulmones y se dirige directamente a la circulación sistémica.

El conducto arterioso fetal se mantiene permeable por la baja PaO2 sistémica del feto (alrededor de 25 mmHg), junto con la producción local de prostaglandinas. El foramen oval se mantiene permeable por las diferencias de presión de las aurículas: la presión auricular izquierda es relativamente baja, porque el volumen de sangre que regresa de los pulmones es escaso, pero la presión auricular derecha es relativamente alta debido a los grandes volúmenes de sangre que regresan de la placenta.

Circulación normal de la sangre en un feto

En el feto, la sangre que ingresa al lado derecho del corazón ya se ha oxigenado a través de la placenta. Debido a que los pulmones no están ventilados, solo una pequeña cantidad de sangre debe atravesar la arteria pulmonar. La mayor parte de la sangre de las cavidades cardíacas derechas saltea los pulmones a través del Foramen oval Conducto arterioso Normalmente, estas dos estructuras se cierran poco después del nacimiento.

Tras las primeras respiraciones, este sistema presenta profundos cambios, que determinan mayor flujo sanguíneo pulmonar y cierre funcional del foramen oval. La resistencia arteriolar pulmonar cae en forma aguda como resultado de la vasodilatación causada por la expansión pulmonar, el aumento de la PaO2 y el descenso de la PaCO2. Las fuerzas elásticas de las costillas y la pared torácica disminuyen la presión intersticial pulmonar, lo que mejora aún más el flujo sanguíneo a través de los capilares pulmonares. El mayor retorno venoso pulmonar aumenta la presión auricular izquierda, con la consiguiente reducción de la diferencia de presión entre las aurículas izquierda y derecha; este efecto contribuye al cierre funcional del foramen oval.

A medida que se establece el flujo sanguíneo pulmonar, aumenta el retorno venoso de los pulmones, lo que incrementa la presión auricular izquierda. La respiración de aire aumenta la PaO2, lo que contrae las arterias umbilicales. El flujo sanguíneo placentario se reduce o se interrumpe, con la consiguiente disminución del retorno de sangre a la aurícula derecha. Por lo tanto, la presión de la aurícula derecha disminuye mientras aumenta la presión de la aurícula izquierda; como resultado, los dos componentes fetales del tabique interauricular (septum primum y septum secundum) se empujan juntos, lo que detiene el flujo a través del foramen oval. En la mayoría de las personas, los dos tabiques finalmente se fusionan y el foramen oval deja de existir.

Poco después del nacimiento, la resistencia sistémica se hace más alta que la resistencia pulmonar, una inversión respecto del estado fetal. Por lo tanto, se invierte la dirección del flujo sanguíneo a través del conducto arterioso permeable, lo que crea un cortocircuito izquierda-derecha de sangre (denominado circulación transicional). Este estado persiste de unos momentos después del parto (cuando el flujo sanguíneo pulmonar aumenta y se produce el cierre funcional del foramen oval) hasta alrededor de las 24 a 72 h de vida, cuando el conducto arterioso se contrae. La sangre que ingresa en el conducto arterioso y sus vasa vasorum desde la aorta tiene una alta PO2, que, junto con los cambios del metabolismo de las prostaglandinas, induce la contracción y el cierre del conducto arterioso. Una vez que el conducto arterioso se cierra, la circulación es de tipo adulto. Ahora, los 2 ventrículos bombean en serie, y no hay ningún cortocircuito importante entre las circulaciones pulmonar y sistémica.

El estrés prenatal, el estrés posnatal y las diferencias anatómicas que conducen a la persistencia de una resistencia vascular pulmonar elevada después del nacimiento pueden producir hipertensión pulmonar persistente del recién nacido, antes conocida como circulación fetal persistente. La hipoxemia y la acidosis causan constricción de las arteriolas pulmonares y dilatación del conducto arterioso, lo que revierte los procesos descritos antes y determina cortocircuito derecha-izquierda a través del conducto arterioso, el foramen oval o ambos.

El objetivo del tratamiento es revertir las condiciones que causaron la vasoconstricción pulmonar y tratar las condiciones subyacentes.

(Véase también Generalidades sobre el sistema endocrino).

El feto depende totalmente del aporte materno de glucosa a través de la placenta y no contribuye con la producción de glucosa. Comienza a generar sus depósitos hepáticos de glucógeno en etapas gestacionales tempranas, y la acumulación de glucógeno tiene lugar, en su mayor parte, en la segunda mitad del tercer trimestre. El aporte de glucosa al recién nacido finaliza cuando se corta el cordón umbilical; al mismo tiempo, aumentan las concentraciones de adrenalina, noradrenalina y glucagón circulantes, mientras que descienden las concentraciones de insulina. Estos cambios estimulan la gluconeogénesis y la movilización de los depósitos hepáticos de glucógeno.

En los recién nacidos de término y sanos, las concentraciones de glucosa alcanzan un nadir de 30 a 90 min después del nacimiento, tras lo cual los recién nacidos suelen ser capaces de mantener una homeostasis normal de la glucosa. Los recién nacidos con máximo riesgo de hipoglucemia neonatal son aquellos con escasos depósitos de glucógeno (recién nacidos pequeños para la edad gestacional y prematuros), recién nacidos en estado crítico con aumento del catabolismo de la glucosa e hijos de madres diabéticas (por hiperinsulinemia fetal transitoria).

En el feto, la placenta es la principal fuente de minerales necesarios para la mineralización ósea mediante el transporte activo de calcio, magnesio y fósforo bajo el estímulo de la hormona paratiroidea materna y placentaria (PTH) y de las proteínas relacionadas con la PTH (PTHrP). En el recién nacido, los riñones y los intestinos controlan la liberación y la excreción de estos minerales. La producción fetal de PTH es suprimida por los altos niveles circulantes de calcio aportados por la placenta. Cuando se corta el cordón umbilical al nacer, cesa la infusión placentaria de calcio, lo que causa una disminución del 20 al 30% en los niveles séricos de calcio y un nivel mínimo a las 24 a 48 horas. Simultáneamente, aumenta el fósforo sérico. Trascurre cierto tiempo hasta que las glándulas paratiroides neonatales adquieren su capacidad de respuesta completa (hipoparatiroidismo fisiológico) y la PTH sérica aumenta en respuesta a la disminución del calcio sérico. Los niveles de calcio y fósforo luego se estabilizan en los niveles neonatales y la homeostasis mineral esquelética pasa a ser controlada por los intestinos y los riñones.

(Véase también Anemia Perinatal).

La eritropoyesis fetal aparece en el saco vitelino entre las 2 y las 10 semanas de edad gestacional; en el hígado, que es el sitio principal de la eritropoyesis, hasta alrededor de las 18 semanas de edad gestacional; y en la médula ósea a partir de las 18 semanas de edad gestacional para convertirse en el sitio primario a las 30 semanas de edad gestacional. La hematopoyesis cutánea extramedular puede observarse en recién nacidos con enfermedades que causan anemia grave (p. ej., infección congénita, anemia hemolítica) (1).

En la vida intrauterina, la producción de eritrocitos es controlada exclusivamente por la eritropoyetina fetal sintetizada en el hígado; la eritropoyetina materna no atraviesa la placenta. Las células fetales contienen alrededor de 55 a 90% de hemoglobina fetal (hemoglobina F o HbF), que tiene alta afinidad por el oxígeno. En consecuencia, se mantiene un alto gradiente de concentración de oxígeno a través de la placenta, que determina una abundante transferencia de oxígeno de la circulación materna a la fetal. Esta mayor afinidad por el oxígeno resulta menos útil después del nacimiento, porque la hemoglobina fetal cede oxígeno a los tejidos con menor facilidad y puede ser deletérea en caso de enfermedad cardíaca o pulmonar grave con hipoxemia.

La transición de la hemoglobina fetal a adulta comienza antes del nacimiento; en el momento del parto, el lugar de producción de eritropoyetina cambia del hígado a las células peritubulares más sensibles del riñón por un mecanismo desconocido. El aumento brusco de PaO2 de alrededor de 25-30 mmHg en el feto a 90-95 mmHg en el recién nacido inmediatamente después del parto causa un descenso de la eritropoyetina sérica, y la producción de eritrocitos disminuye entre el nacimiento y alrededor de las 6-8 semanas, lo que causa la anemia fisiológica y contribuye a la anemia de la prematurez. Esta disminución fisiológica de los eritrocitos circulantes estimula la producción de eritrocitos en la médula ósea y no suele requerir tratamiento.

(Véase también Componentes celulares del sistema inmune y Componentes moleculares del sistema inmune).

La función inmunitaria fetal se desarrolla durante todo el embarazo y, por lo tanto, la inmunodeficiencia es más grave en los recién nacidos pretérmino cuanto más temprana es la edad gestacional al nacer. La mayoría de los mecanismos inmunitarios no son completamente funcionales, incluso en recién nacidos de término. Por consiguiente, todos los recién nacidos y lactantes pequeños son inmunodeficientes respecto de los adultos y tienen un mayor riesgo de infección fulminante. Este riesgo aumenta con la enfermedad materna, el estrés neonatal y los medicamentos (p. ej., inmunosupresores, medicamentos anticonvulsivos). La menor respuesta inmunitaria de los recién nacidos puede explicar la ausencia de fiebre o signos clínicos localizados (p. ej., meningismo) en caso de infección.

En el feto, las células fagocíticas, presentes en el estadio de saco vitelino del desarrollo, son cruciales para la respuesta inflamatoria que combate las infecciones bacterianas y micóticas. Pueden identificarse granulocitos en el segundo mes de gestación y monocitos en el cuarto mes de dicho período. Su nivel funcional aumenta con la edad gestacional, pero todavía es bajo al llegar al término.

En el momento del nacimiento, la ultraestructura de los neutrófilos es normal, pero en la mayoría de los recién nacidos se observa disminución de la quimiotaxis de los neutrófilos y los monocitos debido a una alteración intrínseca de la locomoción celular y la adherencia a superficies. Estos déficits funcionales son más pronunciados en recién nacidos prematuros.

Alrededor de la semana 14 de gestación, el timo funciona y los linfocitos producidos por las células madre hematopoyéticas se acumulan en el timo para el desarrollo. También en la semana 14 hay linfocitos T en el hígado y el bazo del feto, lo que indica que linfocitos T maduros han colonizado los órganos linfoides periféricos secundarios a esta edad. La máxima actividad del timo se observa durante el desarrollo fetal y las primeras etapas de la vida posnatal. El timo crece rápidamente en la vida intrauterina, y se lo detecta con facilidad en la radiografía de un recién nacido sano, alcanza su tamaño máximo a los 10 años y después involuciona de manera gradual a lo largo de muchos años.

El número de linfocitos T de la circulación fetal aumenta gradualmente durante el segundo trimestre y alcanza niveles casi normales a las 30-32 semanas de gestación. En el momento del nacimiento, los recién nacidos tienen una linfocitosis T relativa en comparación con los adultos. Sin embargo, los linfocitos T neonatales no son funcionalmente tan eficaces como los linfocitos T de los adultos. Por ejemplo, los linfocitos T neonatales pueden no responder de manera adecuada a los antígenos y pueden no producir citocinas.

Se encuentran linfocitos B en la médula ósea, la sangre, el hígado y el bazo del feto hacia la semana 12 de gestación. Pueden detectarse trazas de IgM e IgG a la semana 20, y trazas de IgA a la semana 30. Como el feto se encuentra normalmente en un ambiente libre de antígenos, sólo produce pequeñas cantidades de inmunoglobulinas (predominantemente, IgM). Los altos niveles de IgM en suero de cordón indican provocación antigénica intraútero, causada en general por infección congénita. Casi toda la IgG proviene de la madre a través de la placenta. Después de 22 semanas de gestación, la transferencia placentaria de IgG aumenta para alcanzar concentraciones maternas o más altas al llegar al término. En los recién nacidos pretérmino, las concentraciones de IgG en el momento del nacimiento están disminuidas en relación con la edad gestacional.

La transferencia pasiva de inmunidad materna mediante IgG transplacentaria e IgA secretora y factores antimicrobianos de la leche materna (p. ej., IgG, IgA secretora, leucocitos, proteínas del complemento, lisozima, lactoferrina) compensan la inmadurez del sistema inmunitario del recién nacido y le confieren inmunidad contra numerosas bacterias y virus. Los factores inmunitarios protectores de la leche materna revisten el tubo digestivo y las vías respiratorias superiores gracias al tejido linfoide asociado a mucosas, lo que disminuye la probabilidad de invasión de las mucosas por patógenos respiratorios y entéricos.

Con el tiempo, la inmunidad pasiva comienza a desaparecer y alcanza un nadir cuando el lactante tiene de 3 a 6 meses de edad. Los prematuros en particular pueden presentar intensa hipogammaglobulinemia durante los primeros 6 meses de vida. Al año, la concentración de IgG aumenta hasta alrededor del 60% de las concentraciones promedio de los adultos. La IgA, la IgM, la IgD y la IgE, que no atraviesan la placenta y por consiguiente sólo se detectan en concentraciones vestigiales al nacer, aumentan con lentitud durante la infancia. La IgG, la IgM y la IgA alcanzan concentraciones adultas aproximadamente a los 10 años de edad.

Aunque la respuesta de anticuerpos a las dosis iniciales de las vacunas puede ser menor en los recién nacidos prematuros que en los recién nacidos de término, los recién nacidos prematuros aún son capaces de montar una respuesta protectora con la mayoría de las vacunas y deben ser inmunizados con el mismo esquema que los lactantes de término. Sin embargo, los lactantes que pesan < 2 kg cuando reciben su primera dosis de la vacuna contra la hepatitis B deben recibir 3 dosis adicionales si la primera dosis se administra cuando tienen < 1 mes de edad porque producen una respuesta de anticuerpos disminuida (1).

El desarrollo pulmonar fetal progresa a través de las fases de la organogénesis y la diferenciación. Los alvéolos bastante bien desarrollados y los neumocitos tipo II productores de surfactante están presentes alrededor de la semana 25 y siguen madurando durante toda la gestación. Los pulmones producen líquido continuamente, un trasudado de los capilares pulmonares con un agente tensioactivo secretado por los neumonocitos tipo II. Para que haya un intercambio gaseoso normal en el momento del nacimiento, deben eliminarse rápidamente el líquido alveolar e intersticial de los pulmones. Este proceso de eliminación se produce principalmente por la absorción del líquido en las células del pulmón a través de la activación del canal de sodio epitelial. La compresión del tórax fetal durante el parto contribuye poco a la eliminación del líquido pulmonar (1). La taquipnea transitoria del recién nacido se debe, probablemente, a un retraso de este proceso de eliminación.

En el momento del parto, cuando la retracción elástica de las costillas y los intensos esfuerzos respiratorios arrastran aire hacia el árbol pulmonar, se forman superficies de contacto aire-líquido en los alvéolos. En la primera respiración, se libera agente tensioactivo en las superficies de contacto aire-líquido. El agente tensioactivo, una mezcla de fosfolípidos (fosfatidilcolina, fosfatidil glicerol, fosfatidilinositol), lípidos neutros y 4 proteínas de superficie activas almacenadas todas en inclusiones laminares de los neumonocitos tipo II, reduce la alta tensión superficial que, de lo contrario, causaría atelectasias y aumentaría el trabajo respiratorio. El agente tensioactivo actúa de manera más eficaz en los alvéolos pequeños que en los grandes, lo que contrarresta la tendencia normal de los primeros a colapsarse en los grandes (por la ley de Laplace, que afirma que en una cavidad elástica la presión disminuye a medida que aumenta el volumen).

En algunos recién nacidos no se producen suficientes cantidades de agente tensioactivo para prevenir la atelectasia difusa y sobreviene síndrome de dificultad respiratoria. La producción y la función de surfactante pueden estar disminuidos por la prematurez, la diabetes materna, la aspiración de meconio neonatal, y la sepsis neonatal. La producción de surfactante neonatal en el recién nacido prematuro puede aumentarse dando corticosteroides a la madre durante 24 a 48 h antes del parto. También se puede administrar surfactante intratraqueal al recién nacido después del parto.

En el momento del nacimiento, la función renal suele estar reducida, en particular en recién nacidos prematuros.

La tasa de filtración glomerular (TFG) aumenta progresivamente durante la gestación, en particular durante el tercer trimestre. Aumenta con rapidez en los primeros meses de vida; sin embargo, la TFG, la eliminación de urea y las depuraciones tubulares máximas no alcanzan niveles adultos hasta la edad de 1 a 2 años.