Los trastornos bipolares suelen tratarse con estabilizadores del estado de ánimo, antipsicóticos atípicos o una combinación. A menudo, se administran medicamentos para los síntomas agudos en la presentación inicial y luego se cambian o ajustan, si es necesario, para la terapia de mantenimiento. Los trastornos bipolares pueden ser difíciles de tratar porque todos los medicamentos tienen efectos adversos potencialmente importantes, las interacciones farmacológicas son frecuentes y ningún medicamento es universalmente eficaz. La selección debe basarse en directrices autorizadas (1), así como en medicamentos que fueron previamente efectivos y bien tolerados en un paciente determinado. Si el paciente no fue tratado previamente con medicamentos para el trastorno bipolar (o si se desconoce el historial farmacológico), la elección se basa en el historial médico del paciente (es decir, qué perfil de efectos adversos del estabilizador del estado de ánimo es más compatible con el historial médico del paciente) y la gravedad de los síntomas.
(Véase también Trastornos bipolares: tratamiento.)
Referencia general
1. Keramatian K, Chithra NK, Yatham LN. The CANMAT and ISBD Guidelines for the Treatment of Bipolar Disorder: Summary and a 2023 Update of Evidence. Focus (Am Psychiatr Publ). 2023;21(4):344-353. doi:10.1176/appi.focus.20230009
Estabilizadores del estado de ánimo
Los medicamentos utilizados como estabilizadores del estado de ánimo en los trastornos bipolares incluyen el litio y ciertos medicamentos anticonvulsivos.
Ya sea que se utilice litio u otro estabilizador del estado de ánimo, los síntomas recurrentes son más probables en los pacientes que tienen episodios mixtos, formas de ciclado rápido del trastorno bipolar (que en general se define como ≥ 4 episodios/año), ansiedad comórbida, trastorno por consumo de sustancias, o un trastorno neurológico (1, 2).
Litio
El litio atenúa las oscilaciones bipolares del estado de ánimo pero no tiene ningún efecto sobre el estado de ánimo normal. Los pacientes con antecedentes familiares de trastornos bipolares típicos tienen más probabilidades de responder al litio que aquellos sin dichos antecedentes familiares (2).
Debido a que el litio tarda de 4 a 10 días en lograr un efecto terapéutico, a menudo se administra un medicamento que actúa más rápidamente, como un anticonvulsivo o un antipsicótico atípico, para controlar los síntomas agudos del pensamiento y actividad exaltados.
El carbonato de litio se titula típicamente en función de los niveles en sangre, la tolerancia y la respuesta. Las dosis de mantenimiento más altas son más protectoras contra los episodios maníacos (no contra los depresivos), pero tienen más efectos adversos. Los adolescentes, cuya función glomerular es excelente, necesitan dosis más altas; mientras que los ancianos necesitan dosis más bajas.
El litio puede provocar sedación y deterioro cognitivo directa o indirectamente (al provocar hipotiroidismo) y a menudo exacerba el acné y la psoriasis. Los efectos adversos agudos leves más frecuentes son temblor fino, fasciculaciones, náuseas, diarrea, poliuria, polidipsia y aumento de peso (atribuido en parte a un mayor impulso de consumir bebidas ricas en calorías). Estos efectos suelen ser transitorios y a menudo responden a una pequeña reducción de la dosis, a su fragmentación (p. ej., 3 veces al día) o al uso de formulaciones de liberación lenta. La administración de un beta-bloqueante puede controlar el temblor grave; sin embargo, algunos beta-bloqueantes (p. ej., el propranolol) pueden empeorar la depresión.
Debe utilizarse la dosis mínima eficaz para la profilaxis eficaz, ya que la dosis acumulada es un factor de riesgo de toxicidad renal.
Una vez establecida la posología, la dosis entera debe administrarse después de la cena. Esta dosificación de 1 vez al día puede mejorar el cumplimiento y posiblemente reducir la toxicidad renal. La administración de un beta-bloqueante (p. ej., atenolol en una dosis de 25-50 mg por vía oral 1 vez al día) puede controlar el temblor grave; sin embargo, algunos beta-bloqueantes (p. ej., el propranolol) pueden empeorar la depresión.
La toxicidad aguda por litio se manifiesta inicialmente con temblor grueso, hiperreflexia osteotendinosa, cefalea persistente, vómitos y confusión y puede progresar con estupor, convulsiones y arritmias. La toxicidad tiene más probabilidades de desarrollarse en los siguientes:
Pacientes adultos mayores
Pacientes con disminución de la depuración de la creatinina
Las personas con pérdida de sodio (p. ej., debido a fiebre, vómitos, diarrea, o uso de diuréticos)
Los diuréticos tiazídicos, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) distintos de la aspirina pueden contribuir con la hiperlitemia.
Los posibles efectos adversos a largo plazo del litio incluyen:
Hipotiroidismo, sobre todo cuando hay antecedentes familiares de hipotiroidismo
Daño renal que compromete el túbulo distal y que aparece después de ≥ 15 años de tratamiento con litio
Las concentraciones de hormona estimulante de la tiroides (TSH) deben medirse siempre que los síntomas sugieran disfunción tiroidea (que incluye una recidiva de la manía), porque el hipotiroidismo puede requerir tratamiento y puede disminuir el efecto de los estabilizadores del estado de ánimo.
El seguimiento rutinario de los pacientes que toman litio incluye medir los siguientes niveles séricos (3–5):
Litio: cada 6 meses y siempre que se modifique la dosis
TSH: antes de iniciar el litio y luego cada dos años o anualmente a partir de entonces (en pacientes con antecedentes familiares de disfunción tiroidea).
Nitrógeno ureico en sangre (BUN) y creatinina: Antes de iniciar el litio y luego 2 o 3 veces durante los primeros 6 meses de la terapia. Estas pruebas deben repetirse entonces una o dos veces al año.
Calcio y hormona paratiroidea: anualmente
Medicamentos anticonvulsivos
Los anticonvulsivos que son eficaces como estabilizadores del estado de ánimo, sobre todo el valproato y la carbamazepina, se utilizan a menudo para la manía aguda y para los estados mixtos (manía y depresión) en pacientes con trastornos bipolares. Se desconoce el mecanismo preciso de acción de los anticonvulsivos en el trastorno bipolar, pero puede involucrar mecanismos relacionados con el ácido gamma-aminobutírico y finalmente sistemas de transmisión de señales de la proteína G. Sus principales ventajas respecto del litio incluyen una ventana terapéutica más amplia y la ausencia de toxicidad renal.
Para valproato, la dosis inicial y la vía de administración pueden variar, pero requiere un ajuste basado en los niveles séricos objetivo. Un protocolo de dosis de carga basado en el peso (20 a 30 mg/kg) puede lograr una mejoría más temprana de los síntomas. Los efectos adversos incluyen náuseas, cefalea, sedación, mareos y aumento de peso; los efectos adversos raros incluyen hepatotoxicidad y pancreatitis.
Para la carbamazepina, no debe administrarse una dosis de carga; la dosis debe aumentarse gradualmente hasta alcanzar un nivel sérico deseado. Los efectos adversos incluyen naúseas, mareos, sedación e inestabilidad. Los efectos muy graves incluyen anemia aplásica y agranulocitosis.
La dosis inicial y la titulación de la lamotrigina varían según las posibles interacciones con los medicamentos concomitantes. La dosis es menor en los pacientes que reciben valproto y mayor en los que reciben carbamazepina. La lamotrigina puede producir erupción y, pocas veces, un síndrome de Stevens-Johnson potencialmente letal, sobre todo cuando la dosis se aumenta más rápidamente de lo que se recomienda. Mientras reciben lamotrigina, debe estimularse a los pacientes para que informen cualquier erupción nueva, ronchas, fiebre, hipertrofia ganglionar, úlceras bucales y oculares, tumefacción de los labios o la lengua. La lamotrigina es eficaz para el ciclado del estado de ánimo y para la depresión.
Referencias sobre estabilizadores del estado de ánimo
1. Woo YS, Yoon BH, Song JH, et al. Clinical correlates associated with the long-term response of bipolar disorder patients to lithium, valproate or lamotrigine: A retrospective study. PLoS One. 2020;15(1):e0227217. Published 2020 Jan 10. doi:10.1371/journal.pone.0227217
2. Hui TP, Kandola A, Shen L, et al. A systematic review and meta-analysis of clinical predictors of lithium response in bipolar disorder. Acta Psychiatr Scand. 2019;140(2):94-115. doi:10.1111/acps.13062
3. Pawar AS, Kattah AG. Lithium-induced nephropathy. N Engl J Med. 378 (11):1042, 2018. doi: 10.1056/NEJMicm1709438
4. McKnight RF, Adida M, Stockton S, et al. Lithium toxicity profile: A systematic review and meta-analysis. Lancet. 379 (9817):721-728, 2012. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61516-X
5. Meyer JM, Stahl SM. The Lithium Handbook. In: The Lithium Handbook: Stahl’s Handbooks. Stahl’s Essential Psychopharmacology Handbooks. Cambridge University Press; 2023:i-i.
Antipsicóticos
La manía, incluida la psicosis maníaca aguda, puede controlarse con antipsicóticos de segunda generación:
Aripiprazol
Asenapina
Cariprazina
Lumateperona
Lurasidona
Olanzapina
Paliperidona
Quetiapina
Risperidona
Ziprasidona
Algunos de estos medicamentos se utilizan como monoterapia y otros como terapia adyuvante o combinada, tanto durante como después de la fase aguda del tratamiento (1). Además, ciertos antipsicóticos atípicos (p. ej., quetiapina) se utilizan para la depresión bipolar.
Aunque cualquiera de estos fármacos puede tener efectos adversos extrapiramidales y producir acatisia, el riesgo es menor con los agentes más sedantes como la quetiapina y la olanzapina. Los efectos adversos menos inmediatos incluyen un aumento importante de peso y el desarrollo del síndrome metabólico (que incluye aumento de peso, exceso de grasa abdominal, resistencia a la insulina y dislipidemia); el riesgo puede ser menor con los antipsicóticos de segunda generación menos sedantes, lurasidona, ziprasidona y aripiprazol.
Para los pacientes psicóticos extremadamente hiperactivos con escasa ingesta de alimentos y líquidos, puede ser apropiado administrar un antipsicótico, incluido el haloperidol, por vía IM más medidas de apoyo, además del litio o un anticonvulsivo.
Referencia sobre antipsicóticos
1. Keramatian K, Chithra NK, Yatham LN. The CANMAT and ISBD Guidelines for the Treatment of Bipolar Disorder: Summary and a 2023 Update of Evidence. Focus (Am Psychiatr Publ). 2023;21(4):344-353. doi:10.1176/appi.focus.20230009
Antidepresivos
A veces se administran antidepresivos específicos (p. ej., inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS]) en pacientes con trastornos bipolares que tienen depresión grave, pero su eficacia es controvertida; por lo general no se recomiendan como monoterapia para los episodios depresivos, aunque hay evidencia de que un ISRS (específicamente sertralina) puede ser seguro y eficaz como monoterapia para la depresión bipolar tipo II (1, 2). Una serie de pequeños estudios han indicado que la tranilcipromina puede ser más eficaz que otros antidepresivos en el tratamiento de la depresión bipolar (3).
Referencias de antidepresivos
1. Gitlin MJ. Antidepressants in bipolar depression: An enduring controversy. Int J Bipolar Disord. 6:25, 2018. doi: 10.1186/s40345-018-0133-9
2. Keramatian K, Chithra NK, Yatham LN. The CANMAT and ISBD Guidelines for the Treatment of Bipolar Disorder: Summary and a 2023 Update of Evidence. Focus (Am Psychiatr Publ). 2023;21(4):344-353. doi:10.1176/appi.focus.20230009
3. Heijnen WT, De Fruit J, Wiersma AI, et al. Efficacy of tranylcypromine in bipolar depression: A systematic review. J Clin Psychopharmacol. 35: 700-705, 2015. doi: 10.1097/JCP.0000000000000409
Precauciones durante el embarazo
Las pacientes con trastornos bipolares que planean quedar embarazadas o están embarazadas deben ser asesoradas sobre los riesgos de malformaciones congénitas causadas por medicamentos anticonvulsivos. Las decisiones de tratamiento se complican por el hecho de que, en un embarazo no planificado, los efectos teratógenos ya pueden haber ocurrido en el momento en que las pacientes y los médicos consideran la seguridad de los medicamentos. En todos los casos, es importante analizar los riesgos y beneficios del tratamiento con las pacientes, y los medicamentos deben cambiarse o ajustarse según sea necesario para lograr el más alto nivel de seguridad para el feto, a la vez que se maneja eficazmente el trastorno bipolar de la paciente embarazada.
La revisión del tratamiento del trastorno bipolar en el embarazo generalmente requiere una consulta con un especialista en medicina materno-fetal y/o un psiquiatra perinatal.
Entre los estabilizadores del estado de ánimo, el valproato es el que tiene mayor probabilidad de ser teratogénico y debe evitarse en todas las pacientes embarazadas (1, 2). La carbamazepina también se evita típicamente o se combina con suplementación de ácido fólico en dosis altas.
El valproato está asociado con un riesgo del 1 al 4% de defectos del tubo neural (3, 4). También se asocia con anomalías craneofaciales, de los miembros y cardiovasculares, así como con resultados cognitivos adversos (p. ej., puntuaciones bajas de CI) y trastornos del espectro autista. Su uso durante el embarazo para tratar el trastorno bipolar está prohibido en algunos países.
La carbamazepina aumenta el riesgo de defectos congénitos del tubo neural. Las pacientes con trastorno bipolar que toman este medicamento suelen ser cambiadas a otro medicamento antes del embarazo o tan pronto como se diagnostica el embarazo. Sin embargo, en ciertas circunstancias, la carbamazepina se continúa combinada con suplementación de ácido fólico en dosis de 4 mg al día (3).
La lamotrigina está asociada con un menor riesgo de teratogenicidad en comparación con la carbamazepina y el valproato (p. ej., en un metanálisis, el riesgo no fue significativamente diferente del de la población general) (2).
El uso de litio durante el embarazo puede asociarse con un riesgo elevado de malformaciones cardiovasculares (sobre todo anomalía de Ebstein). Sin embargo, el riesgo absoluto de esta malformación particular es bastante bajo (5, 6), y el litio a veces se continúa en la dosis más baja posible durante el embarazo. Las pacientes que toman litio durante el primer trimestre del embarazo deben someterse a un examen ecográfico detallado durante el segundo trimestre.
Cierta evidencia sugiere que los antipsicóticos atípicos (de segunda generación) son seguros en el embarazo, aunque la quetiapina, el aripiprazol, la olanzapina y la risperidona pueden aumentar el riesgo en forma leve (7, 8).
El riesgo de teratogenicidad también parece ser bajo para los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) (9, 10). Algunos estudios sugieren que podría haber un pequeño aumento del riesgo absoluto de cardiopatías congénitas con paroxetina (11), pero los datos son inconsistentes. (Véase también Antidepresivos durante el embarazo.)
Referencias sobre precauciones durante el embarazo
1. Carvalho AF, Firth J, Vieta E. Bipolar Disorder. N Engl J Med. 2020;383(1):58-66. doi:10.1056/NEJMra1906193
2. Battino D, Tomson T, Bonizzoni E, et al. Risk of Major Congenital Malformations and Exposure to Antiseizure Medication Monotherapy. JAMA Neurol. 2024;81(5):481-489. doi:10.1001/jamaneurol.2024.0258
3. Treatment and Management of Mental Health Conditions During Pregnancy and Postpartum: ACOG Clinical Practice Guideline No. 5. Obstet Gynecol. 2023;141(6):1262-1288. doi:10.1097/AOG.00000000000052023.
4. Anmella G, Pacchiarotti I, Cubała WJ, et al. Expert advice on the management of valproate in women with bipolar disorder at childbearing age. Eur Neuropsychopharmacol. 2019;29(11):1199-1212. doi:10.1016/j.euroneuro.2019.09.007
5. Fornaro M, Maritan E, Ferranti R, et al. Lithium exposure during pregnancy and the postpartum period: A systematic review and meta-analysis of safety and efficacy outcomes. Am J Psychiatry. 177(1):76-92,2020. doi: 10.1176/appi.ajp.2019.19030228
6. Wang E, Liu Y, Wang Y, et al. Comparative Safety of Antipsychotic Medications and Mood Stabilizers During Pregnancy: A Systematic Review and Network Meta-analysis of Congenital Malformations and Prenatal Outcomes. CNS Drugs. 2025;39(1):1-22. doi:10.1007/s40263-024-01131-x
7. Cohen LS, Viguera AC, McInerney KA, et al. Reproductive Safety of Second-Generation Antipsychotics: Current Data From the Massachusetts General Hospital National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics. Am J Psychiatry. 2016;173(3):263-270. doi:10.1176/appi.ajp.2015.15040506
8. Huybrechts KF, Straub L, Karlsson P, et al. Association of In Utero Antipsychotic Medication Exposure With Risk of Congenital Malformations in Nordic Countries and the US. JAMA Psychiatry. 2023;80(2):156-166. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.4109
9. Lebin LG, Novick AM. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) in Pregnancy: An Updated Review on Risks to Mother, Fetus, and Child. Curr Psychiatry Rep. 2022;24(11):687-695. doi:10.1007/s11920-022-01372-x
10. Gao SY, Wu QJ, Sun C, et al. Selective serotonin reuptake inhibitor use during early pregnancy and congenital malformations: a systematic review and meta-analysis of cohort studies of more than 9 million births. BMC Med. 2018;16(1):205. Published 2018 Nov 12. doi:10.1186/s12916-018-1193-5
11. Bérard A, Iessa N, Chaabane S, et al. The risk of major cardiac malformations associated with paroxetine use during the first trimester of pregnancy: A systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 81(4):589-604, 2016. doi: 10.1111/bcp.12849
