La nefritis lúpica es la glomerulonefritis causada por el lupus eritematoso sistémico. Los hallazgos clínicos incluyen hematuria, proteinuria en el rango nefrótico (≥ 3 g/día) y, en etapas avanzadas, azotemia. El diagnóstico se basa en la biopsia renal. El tratamiento es el del trastorno subyacente, y en general incluye corticosteroides u otros inmunosupresores.
La nefritis lúpica está presente en el 20 al 60% de los pacientes con LES (1). En los Estados Unidos, afecta a las minorías de manera predominante, particularmente a los afroamericanos (2).
Referencias generales
1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerular Diseases Work Group. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1-S276. doi:10.1016/j.kint.2021.05.021
2. Portalatin GM, Gebreselassie SK, Bobart SA. Lupus nephritis - An update on disparities affecting African Americans. J Natl Med Assoc 2022;114(3S2):S34-S42. doi:10.1016/j.jnma.2022.05.005
Fisiopatología de la nefritis lúpica
La fisiopatología involucra el depósito de inmunocomplejos con el desarrollo de glomerulonefritis. Los complejos inmunes se componen de
Antígenos nucleares (especialmente ADN)
Anticuerpos IgG antinucleares de alta afinidad que fijan el complemento
Anticuerpos contra ADN
Son característicos los depósitos subendoteliales, intramembranosos, subepiteliales o mesangiales. En los lugares donde se depositan los inmunocomplejos, la tinción por inmunofluorescencia es positiva para complemento y para IgG, IgA e IgM en proporciones diversas. Las células epiteliales pueden proliferar y formar semilunas.
La clasificación de la nefritis lúpica se basa en los hallazgos histológicos (véase tabla Clasificación de la nefritis lúpica).
Nefropatía por síndrome antifosfolípido
Este síndrome puede aparecer con o sin nefritis lúpica hasta en un tercio de los pacientes con lupus eritematoso sistémico. El síndrome se produce en ausencia de cualquier otro proceso autoinmune en aproximadamente el 30% de los pacientes afectados (1). En el síndrome antifosfolípido, el anticoagulante lúpico circulante causa microtrombos, daño endotelial y atrofia isquémica cortical. La nefropatía por síndrome antifosfolípido aumenta el riesgo de hipertensión y enfermedad renal crónica o insuficiencia renal en los pacientes, en comparación con la nefritis lúpica sola.
Referencia de la fisiopatología
1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerular Diseases Work Group. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1-S276. doi:10.1016/j.kint.2021.05.021
Síntomas y signos de la nefritis lúpica
Los síntomas y signos más prominentes son los del lupus eritematoso sistémico (LES); los pacientes que presentan enfermedad renal pueden tener edema, hipertensión o una combinación de ambos.
Clasificación de la nefritis lúpica
Clase | Descripción | Hallazgos histológicos* | Signos clínicos | Pronóstico renal |
|---|---|---|---|---|
I | Mesangial mínima | Normal (aunque a veces son visibles inmunocomplejos en la microscopia por inmunofluorescencia o electrónica) | Ninguna | Excelente |
II | Mesangial proliferativa | Complejos inmunitarios en el mesangio solamente, e hipercelularidad mesangial | Posiblemente hematuria microscópica, proteinuria o ambas | Excelente |
III | Focal | Hipercelularidad celular endocapilar y extracapilar e inflamación en < 50% de los glomérulos, generalmente en una distribución segmentaria | Por lo general, hematuria y proteinuria Posiblemente hipertensión, síndrome nefrótico y creatinina sérica elevada | Variable |
IV | Difusas † | Hipercelularidad celular endocapilar y extracapilar e inflamación en > 50% de los glomérulos | Por lo general, hematuria y proteinuria Con Frecuencia, hipertensión, síndrome nefrótico y aumento de la creatinina sérica | Variable |
V | Membranosa | Engrosamiento de la membrana basal glomerular con depósito subepitelial e intramembranoso de inmunocomplejos | Por lo general, síndrome nefrótico A veces, hematuria microscópica e hipertensión Creatinina sérica generalmente normal o algo elevada | Poco definido |
VI | Esclerosante avanzado | Esclerosis de > 90% de los capilares glomerulares | Sedimento urinario inactivo e insuficiencia renal o creatinina sérica lentamente en aumento | Escaso |
*En la microscopia óptica. | ||||
†Forma más común. | ||||
Data from Weening JJ, D'Agati VD, Schwartz MM, et al. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited [published correction appears in Kidney Int. 2004 Mar;65(3):1132]. Kidney Int 2004;65(2):521-530. doi:10.1111/j.1523-1755.2004.00443.x and Bajema IM, Wilhelmus S, Alpers CE, et al. Revision of the International Society of Nephrology/Renal Pathology Society classification for lupus nephritis: clarification of definitions, and modified National Institutes of Health activity and chronicity indices. Kidney Int. 2018;93(4):789-796. doi:10.1016/j.kint.2017.11.023 | ||||
Diagnóstico de la nefritis lúpica
Análisis de orina y creatinina sérica (todos los pacientes con lupus eritematoso sistémico)
El diagnóstico debe sospecharse en todos los pacientes con lupus eritematoso sistémico, en especial en los que tienen proteinuria, hematuria microscópica, cilindros hemáticos o hipertensión. También se sospecha en pacientes con hipertensión no explicable, aumento de la creatinina sérica o anomalías en el análisis de orina y características clínicas que sugieran lupus eritematoso sistémico.
Al principio se realiza un análisis de orina y se miden la creatinina sérica, así como la relación proteína/creatinina en una muestra aislada, el nivel de anticuerpos anti-ADN de doble cadena (anti-dsADN), y los niveles de complemento (C3 y C4) (1). Los títulos elevados de anticuerpos anti-ADN bicatenario (anti-dsADN) y los bajos niveles de complemento (C3 y C4) indican a menudo nefritis lúpica activa y apoyan el diagnóstico.
Si los estudios mencionados anteriormente son anormales, particularmente en casos de disminución del filtrado glomerular o proteinuria confirmada, se suele realizar una biopsia renal para confirmar el diagnóstico y clasificar el trastorno histológicamente (1). La clasificación histológica permite determinar el pronóstico y ayuda a dirigir el tratamiento (véase tabla Clasificación de la nefritis lúpica).
Algunos de los subtipos histológicos son similares a los de otras glomerulopatías; por ejemplo la nefritis lúpica membranosa es similar en términos histológicos a la nefropatía membranosa idiopática y la nefritis lúpica proliferativa difusa es similar en términos histológicos a la glomerulonefritis membranoproliferativa tipo I. Hay una gran superposición entre estas categorías, y los pacientes pueden evolucionar de una clase a otra.
La imagen superior muestra el depósito mesangial de IgM (inmunofluorescencia con anti-IgM, aumento original ×400). En la imagen inferior, se observan depósitos de complejos inmunes mesangiales densos y agregados reticulares dentro del citoplasma de las células endoteliales en la microscopia electrónica de transmisión (×8000).
La imagen superior muestra el depósito mesangial de IgM (inmunofluorescencia con anti-IgM, aumento original ×400). En l
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (véase www.ajkd.org).
La nefritis lúpica focal se caracteriza por proliferación endocapilar causada por el depósito de complejos inmunes que comprometen < 50% de los glomérulos en una muestra de biopsia.
La nefritis lúpica focal se caracteriza por proliferación endocapilar causada por el depósito de complejos inmunes que
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (véase www.ajkd.org).
La nefritis lúpica difusa se caracteriza por proliferación endocapilar causada por el depósito de complejos inmunes que comprometen > 50% de los glomérulos en una muestra de biopsia.
La nefritis lúpica difusa se caracteriza por proliferación endocapilar causada por el depósito de complejos inmunes que
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (véase www.ajkd.org).
La presencia generalizada de soluciones de continuidad, las espigas pequeñas y la expansión mesangial leve con pequeñas áreas de coloración rosada indican depósitos mesangiales de complejos inmunes (tinción de plata de Jones, ×400).
La presencia generalizada de soluciones de continuidad, las espigas pequeñas y la expansión mesangial leve con pequeñas
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (véase www.ajkd.org).
La imagen superior muestra el depósito mesangial de IgM (inmunofluorescencia con anti-IgM, aumento original ×400). En la imagen inferior, se observan depósitos de complejos inmunes mesangiales densos y agregados reticulares dentro del citoplasma de las células endoteliales en la microscopia electrónica de transmisión (×8000).
La imagen superior muestra el depósito mesangial de IgM (inmunofluorescencia con anti-IgM, aumento original ×400). En l
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (véase www.ajkd.org).
La nefritis lúpica focal se caracteriza por proliferación endocapilar causada por el depósito de complejos inmunes que comprometen < 50% de los glomérulos en una muestra de biopsia.
La nefritis lúpica focal se caracteriza por proliferación endocapilar causada por el depósito de complejos inmunes que
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (véase www.ajkd.org).
La nefritis lúpica difusa se caracteriza por proliferación endocapilar causada por el depósito de complejos inmunes que comprometen > 50% de los glomérulos en una muestra de biopsia.
La nefritis lúpica difusa se caracteriza por proliferación endocapilar causada por el depósito de complejos inmunes que
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (véase www.ajkd.org).
La presencia generalizada de soluciones de continuidad, las espigas pequeñas y la expansión mesangial leve con pequeñas áreas de coloración rosada indican depósitos mesangiales de complejos inmunes (tinción de plata de Jones, ×400).
La presencia generalizada de soluciones de continuidad, las espigas pequeñas y la expansión mesangial leve con pequeñas
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (véase www.ajkd.org).
La función renal y la actividad del lupus eritematoso sistémico deben controlarse con regularidad. Un aumento en la concentración de creatinina sérica refleja un deterioro de la función renal, mientras que un descenso de las concentraciones séricas de C3 y C4 o un incremento en los títulos de anticuerpos anti-dsADN indican un aumento de la actividad de la enfermedad.
Referencia del diagnóstico
1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerular Diseases Work Group. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1-S276. doi:10.1016/j.kint.2021.05.021
Tratamiento de la nefritis lúpica
Inhibición de la angiotensina para la hipertensión y la proteinuria
Corticosteroides más micofenolato o ciclofosfamida para la nefritis activa potencialmente reversible
A veces se agregan otros agentes inmunosupresores (p. ej., belimumab, inhibidores de calcineurina) al régimen inicial
Trasplante renal para pacientes con enfermedad renal terminal
La inhibición de la angiotensina con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o un bloqueante de los receptores de angiotensina II (BRA) está indicada para los pacientes con hipertensión incluso leve (p. ej., tensión arterial > 130/80 mmHg) o proteinuria. Además, la dislipidemia y los factores de riesgo para ateroesclerosis deben tratarse agresivamente.
Inmunosupresión
El tratamiento se basa en la clasificación histológica de la nefritis lúpica, el grado de actividad y cronicidad de la enfermedad y la presencia de trastornos renales concomitantes.
La actividad se estima según el puntaje de actividad, así como de acuerdo con los criterios clínicos (p. ej., sedimento urinario, aumento de las proteínas en la orina, incremento de la creatinina sérica). Muchos expertos creen que un puntaje de cronicidad leve o moderado, dado que sugiere reversibilidad, debe tratarse de manera más agresiva que un puntaje de cronicidad más grave. La nefritis con potencial de deterioro y de reversibilidad suele ser de clase III o IV; no está claro si la nefritis de clase V debe tratarse agresivamente.
El puntaje de actividad describe el grado de inflamación. El puntaje se basa en la proliferación celular, la necrosis fibrinoide, las semilunas celulares, los trombos hialinos, las lesiones del asa, la infiltración glomerular leucocitaria y la infiltración celular mononuclear intersticial. El puntaje de actividad se correlaciona menos con la progresión de la enfermedad, y en cambio se usa para ayudar a identificar la nefritis aguda.
El índice de cronicidad describe el grado de cicatrización. Se basa en la presencia de esclerosis glomerular, semilunas fibrosas, atrofia tubular y fibrosis intersticial. El índice de cronicidad predice la progresión de la nefritis lúpica a insuficiencia renal. Un puntaje de cronicidad bajo a moderado indica una enfermedad al menos parcialmente reversible, mientras que los puntajes de más gravedad pueden indicar que se trata de un cuadro irreversible.
El tratamiento de la nefritis lúpica proliferativa combina corticosteroides con otros inmunosupresores (1, 2).
La terapia de inducción para la nefritis lúpica focal o difusa por lo general consiste en corticosteroides combinados con micofenolato o ciclofosfamida intravenosa (véase tabla Protocolos IV de ciclofosfamida para el lupus eritematoso sistémico). Por lo general, la prednisona se comienza con dosis de 60 a 80 mg por vía oral una vez al día y se reduce según la respuesta durante 6 a 12 meses. No hay consenso sobre el régimen óptimo de dosificación de los corticosteroides. También se pueden utilizar dosis iniciales más bajas de prednisona, seguidas de reducciones más rápidas. En general, las recaídas se tratan con dosis crecientes de prednisona y a veces con un cambio en el agente inmunosupresor adyuvante. La ciclofosfamida y el micofenolato tienen la misma eficacia, aunque la toxicidad sistémica puede ser menor con el micofenolato que con la ciclofosfamida (3). Las alternativas razonables para la terapia de inducción incluyen micofenolato en combinación con un inhibidor de la calcineurina (tacrolimús o voclosporina) o belimumab (4, 5).
Después de que se ha logrado una respuesta renal apropiada con la terapia de inducción, la terapia inmunosupresora se continúa durante al menos 2 años y a menudo más tiempo. Cuando se utiliza ciclofosfamida como terapia inicial, los pacientes reciben micofenolato como terapia de mantenimiento para limitar la toxicidad de la ciclofosfamida. El micofenolato también se prefiere a la azatioprina para el tratamiento de mantenimiento debido a las mayores tasas de recidivas observadas con el uso de azatioprina. Sin embargo, la azatioprina se prefiere para las pacientes que desean quedar embarazadas. La azatioprina también es una opción razonable para los pacientes que son intolerantes al micofenolato o tienen un acceso limitado debido al costo. La prednisona en bajas dosis, sigue administrándose en la mayoría de los pacientes y se regula según la actividad de la enfermedad.
En los pacientes con nefropatía membranosa lúpica pura, no existe consenso sobre el papel de la terapia inmunosupresora, y algunos expertos limitan su uso en función del grado de proteinuria y los hallazgos en la biopsia renal. Sin embargo, los pacientes que tienen nefropatía membranosa lúpica concurrente y nefritis lúpica focal o difusa se tratan usando el mismo abordaje que para la nefritis lúpica focal o difusa aislada.
Otros tratamientos
En teoría, la anticoagulación es beneficiosa para los pacientes con nefropatía por síndrome antifosfolípido, pero el valor de este tratamiento aún no se ha establecido. Sin embargo, los pacientes con síndrome antifosfolípido y un evento trombótico definido deben ser anticoagulados con los agentes preferidos para el síndrome antifosfolípido.
El trasplante de riñón es una opción para los pacientes con enfermedad renal terminal debida a la nefritis lúpica. La enfermedad recurrente en el injerto es poco frecuente (< 5%), pero el riesgo puede incrementarse en las personas negras, las mujeres y los pacientes más jóvenes (6).
Referencias del tratamiento
1. Fanouriakis A, Kostopoulou M, Cheema K, et al: 2019 Update of the Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of lupus nephritis. Ann Rheum Dis 9(6):713-723, 2020. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-216924
2. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Lupus Nephritis Work Group: KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the management of LUPUS NEPHRITIS. Kidney Int 105(1S):S1–S69, 2024. doi:10.1016/j.kint.2023.09.002
3. Tunnicliffe DJ, Palmer SC, Henderson L, et al: Cochrane Database Syst Rev 6(6):CD002922, 2018. doi: 10.1002/14651858.CD002922.pub4
4. Rovin BH, Onno Teng YK, Ginzler EM, et al: Efficacy and safety of voclosporin versus placebo for lupus nephritis (AURORA 1): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 397(10289):2070-2080, 2021. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00578-X
5. Rovin BH, Furie R, Onno Teng YK, et al: A secondary analysis of the Belimumab International Study in Lupus Nephritis trial examined effects of belimumab on kidney outcomes and preservation of kidney function in patients with lupus nephritis. Kidney Int 101(2):403-413, 2022. doi: 10.1016/j.kint.2021.08.027
6. Contreras G, Mattiazzi A, Guerra G, et al: Recurrence of lupus nephritis after kidney transplantation. J Am Soc Nephrol 21(7):1200–1207, 2010. doi:10.1681/ASN.2009101093
Pronóstico de la nefritis lúpica
La clasificación de la nefritis influye en el pronóstico renal (véase tabla Clasificación de la nefritis lúpica), al igual que las otras características de la histología renal, la función renal basal y la raza (1).
Los pacientes con nefritis lúpica tienen un alto riesgo de padecer cáncer, especialmente linfomas de linfocitos B. El riesgo de complicaciones ateroescleróticas (p. ej., enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular isquémico) también es elevado debido a las frecuentes vasculitis, la hipertensión, la dislipidemia y la administración de corticosteroides.
Referencia del pronóstico
1. Portalatin GM, Gebreselassie SK, Bobart SA. Lupus nephritis - An update on disparities affecting African Americans. J Natl Med Assoc 2022;114(3S2):S34-S42. doi:10.1016/j.jnma.2022.05.005
Conceptos clave
La nefritis se diagnostica hasta en el 60% de los pacientes con lupus eritematoso sistémico y es probable que esté presente en un porcentaje superior.
Se debe obtener un análisis de orina y medir la creatinina sérica en todos los pacientes con LES y biopsia renal si se encuentra una alteración inexplicable en cualquiera de ellos, sobre todo en presencia de C3 y C4 bajos y aumento de dsADN.
Iniciar la inhibición de la angiotensina, incluso con hipertensión leve, y tratar los factores de riesgo aterosclerótico en forma agresiva.
Tratar la nefritis activa, potencialmente reversible con corticosteroides más micofenolato y/o ciclofosfamida.
La terapia de mantenimiento se debe continuar durante al menos 2 años, y esta incluye en forma típica micofenolato y prednisona en dosis bajas.
